Инсулинорезистентность: нерешенные вопросы вреда и пользы

–48

Инсулинорезистентность (ИР) традиционно рассматривается как фактор, увеличивающий вероятность возникновения и дальнейшего прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (CCЗ). Так, по данным ряда авторов, частота ее выявления у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) в госпитальном периоде заболевания колеблется от 68 до 77% [1–3], при этом факт наличия у пациента ИР ассоциирован с риском возникновения осложнений как на раннем госпитальном этапе, так и в отдаленном периоде наблюдения. ИР тесно связана с сердечной недостаточностью (СН), наиболее частой причиной летальности пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, а диабет, в свою очередь, является основным сопутствующим заболеванием у больных с СН [4–8]. При выборе тактики ведения кардиологических пациентов с ИР необходимо учитывать множество факторов, таких как стадия, длительность заболевания, сопутствующие патологии, а также индивидуальные особенности фенотипа. Так, по данным литературы, около 25% лиц с ожирением не являются инсулинорезистентными и считаются метаболически здоровыми [9–12], и, несмотря на высокий индекс массы тела (ИМТ), у них нормальные липидные профили и, в целом, благоприятный прогноз ССЗ [13].

Особо пристального внимания требуют пациенты с ИР, имеющие избыточный вес или страдающие ожирением с рефрактерной гипергликемией из-за невозможности коррекции образа жизни для нормализации энергетического метаболизма. Для данной категории больных все чаще ставится под сомнение устоявшееся суждение о том, что ИР, вследствие оказываемых неблагоприятных эффектов, необходимо нивелировать всеми доступными способами. Напротив, в последнее время появляются предположения о том, что именно у таких пациентов высокого риска ИР является физиологическим защитным механизмом, препятствующим повреждению тканей сердечно-сосудистой системы. Поэтому преодоление ИР для снижения гипергликемии, вероятно, влечет за собой возникновение неблагоприятных исходов.

Таким образом, необходимо изучение потенциальных механизмов, лежащих в основе возможных протек-тивных эффектов ИР, их клинического значения для выбора тактики лечения и стратификации риска, особенно у пациентов с избыточной массой тела, ожирением и рефрактерной гипергликемией.

Механизмы негативного влияния инсулинорезистентности

Регуляция чувствительности к инсулину является эволюционно обусловленным механизмом нормального функционирования организма, поскольку циркадные ритмы, а также возрастные, сезонные и другие особенности энергетического метаболизма требуют возможности варьирования чувствительности к инсулину для обеспечения оптимального распределения питательных веществ между органами и тканями. Например, при кратковременном избыточном питании скелетные и сердечные мышцы демонстрируют проявление временной ИР в качестве физиологической адаптации для перенаправления избыточного количества питательных веществ для хранения в жировой ткани [14].

В то же время ИР считается одним из ключевых факторов риска развития и прогрессирования ССЗ, включая артериальную гипертензию (АГ), дисфункцию левого желудочка и СН, которая считается причиной ИР и ассоциирована с повышенным риском развития СД 2-го типа. Предполагается, что у пациентов с ССЗ и ИР, обусловленной нарушениями сигналинга инсулина, в основе развития СН лежит множество факторов. К ним относят малоподвижный сидячий образ жизни, симпатическую гиперактивность, эндотелиальную дисфункцию, сниженную мышечную массу скелетной мускулатуры, а также потенциальное влияние циркулирующих провоспалительных цитокинов на периферическую чувствительность к инсулину.

При наличии у пациента с СД 2-го типа таких эффектов инсулина, как повышение реабсорбции Na+ и накопление Na+ и Ca2+ и жидкости в почечных канальцах, активация пролиферации гладкомышечных клеток сосудов ускоряет прогрессирование атеросклероза и усложняет клиническую картину СН. Тем не менее, СД 2-го типа был признан основной причиной СН более века назад, когда она считалась «частым и примечательным осложнением сахарного диабета», и уже тогда было высказано предположение, что «по болезни сердца при сахарном диабете можно проследить аномалии в метаболизме» [15]. При сочетании вышеперечисленных факторов замыкается порочный круг, в котором СН, ИР и СД 2-го типа, оказывая одновременное влияние, ухудшают течение и прогноз заболеваний. При этом терапия инсулином или тиазолидионами, самостоятельно либо в комбинации, способна привести к ухудшению функционирования органов сердечно-сосудистой системы. Известно, что тиазолидиндионы могут взаимодействовать с инсулином и увеличивают поступление глюкозы в кардиомиоциты, приводя к метаболической кардиомиопатии. Поэтому комбинация инсулина с тиазолидиндиона-ми у лиц с положительным энергетическим балансом должна применяться с осторожностью, поскольку существует риск прогрессирования застойной СН вследствие эффекта задержки жидкости у обоих препаратов.

ИР способна оказывать негативное влияние на сердечно-сосудистую систему посредством нескольких механизмов, среди которых обсуждаются модуляция активности симпатической нервной системы (СНС), нарушение эндотелиального гомеостаза, прямое влияние на проксимальные канальцы нефронов и функционирование гепатоцитов.

Предполагается, что инсулин проникает через гематоэнцефалический барьер в перивентрикулярную область гипоталамуса. В дальнейшем происходит его взаимодействие с инсулиновыми рецепторами (IR), расположенными на поверхности нейронов, что вызывает угнетение парасимпатической нервной системы (ПНС) и стимуляцию СНС [16]. При этом прямое воздействия инсулина на фоне гипергликемии может способствовать гиперактивации СНС, что приводит к возрастанию сердечного выброса и общего периферического сопротивления сосудов и формированию либо дальнейшему прогрессированию АГ. Кроме того, известно о способности инсулина повышать плазменные уровни норадреналина, вызывая дезактивацию ПНС, увеличение значений АД и частоты сердечных сокращений.

Поскольку эндотелиальные клетки считаются ответственными за возникновение как микро-, так и ма-крососудистых осложнений диабета, особый интерес вызывает изучение их потенциальной роли в развитии повреждений органов. Эндотелиоциты отделяют циркулирующую кровь от прилегающих тканей и координируют поступление растворенных веществ и лекарственных препаратов из крови в ткани [17]. При ИР вазодилатация, обусловленная эндотелиальным синтезом NO, снижена на 4050%.

Немаловажную роль ИР играет в развитии ССЗ у пациентов с заболеваниями почек [18], поскольку инсулин вызывает увеличение внутриклеточной концентрации Na+ и Са2+. Данное свойство объясняется ингибированием мембранных Ca2+-Mg2+-АТФ-азы и Na+-K+-АТФ-азы с последующей аккумуляцией этих ионов в сосудистой стенке, что приводит к усилению чувствительности рецепторов сосудов к местному влиянию вазоконстрикторов. Кроме увеличенной реабсорбции ионов Na+ и воды в почечных канальцах, инсулин вызывает угнетение калий-уреза и глюкозурии, что повышает объем циркулирующей крови (ОЦК) и сердечный выброс.

ИР также вызывает нарушение функционирования печени: повышается синтез и секреция глюкозы в кровь, распад гликогена, а его образование и накопление, напротив, угнетаются [19]. При этом ожирение, часто сопутствующее ИР, приводит к усилению поступления СЖК в кровь, в результате чего в системе портальной вены образуются токсичные радикалы, что ведет к воспалительным процессам в печени. Для ингибирования липолиза / активации липогенеза, глюконеогенеза в печени и поглощения глюкозы в чувствительных к инсулину клетках через активацию транспортера глюкозы GLUT4 требуются различные уровни инсулина для эффективной передачи сигналов через их рецепторы. В настоящее время наиболее вероятным объяснением является активация различных сигнальных путей инсулина в разных тканях, таких как путь PI3K-Akt, по сравнению с путем MAP-киназы [20]. Инсулин стимулирует транспорт глюкозы по каноническому пути PI3K-Akt, тогда как липолиз подавляется посредством Akt-независимого подавления протеинкиназы A [21]. Еще одна концепция заключается в селективной резистентности к инсулину. Действительно, ИР влияет на поглощение глюкозы, но не влияет на ChREBP-β-зависимый липогенез de novo [22].

Теория инсулин-индуцированного метаболического стресса

Преодоление ИР и СД 2-го типа с применением высоких доз инсулина у лиц с гипергликемией и ожирением в ряде случаев не оказывает ожидаемых положительных эффектов. Напротив, данная тактика способна привести к повышению риска перегрузки питательными веществами миокарда и развитию глюколипотоксичности, которая, в свою очередь, может вызывать повреждение клеток и их гибель. Наблюдаемая ситуация вызывает особый клинический интерес, в связи с чем было предположено существование так называемого инсулин-опосредованного метаболического стресса.

Известно, что в физиологических условиях взаимосвязь между свободными жирными кислотами (СЖК) и уровнем глюкозы в крови четко отрегулирована: натощак уровень глюкозы низкий, а СЖК повышены из-за их высвобождения из жировой ткани.

После приема пищи уровни глюкозы и инсулина в крови повышаются, а уровни СЖК снижаются вследствие подавления инсулином липолиза. Миокард способен адаптироваться к преобладающему источнику питательных веществ, регулируя метаболизм глюкозы и СЖК: высокие уровни СЖК во время голодания подавляют поглощение и окисление глюкозы миокардом, сохраняя ее для мозга [23]. При СД 2-го типа эта взаимосвязь нарушается, уровни глюкозы и СЖК одновременно повышаются, приводя к глюколипотоксичности, способствующей повреждению клеток [24].

Повышение уровней СЖК в крови – наиболее ранний маркер ИР, появляющийся задолго до развития СД 2-го типа, поскольку снижение чувствительности к инсулину ведет к накоплению циркулирующих СЖК. Избыточные уровни СЖК, в свою очередь, стимулируют перекисное окисление липидов в мембранах клеток, повышают экспрессию медиаторов воспаления, способствуют угнетению β-окисления ЖК, что приводит к аккумуляции ацил-КоА и ацилкарнитина; блокированию Na+-, K+-АТФазы и увеличению содержания Na+ и Са2+ внутри клеток; а также уменьшению опосредованного инсулином транспорта глюкозы внутри клетки.

Проведенные ранее исследования продемонстрировали снижение активности GLUT-4 в кардиомиоцитах и, напротив, повышение активности разобщающих протеинов UCP-2 и UCP-3. Повышенный уровень СЖК угнетает окисление и утилизацию глюкозы мышцами [25], особенно на уровне пируватдегидрогеназы, усиливая глюконеогенез и способствуя развитию гипергликемии [26, 27].

В клетках печени из СЖК образуются атерогенные липопротеины, что нарушает инсулин-рецепторное взаимодействие, конкурируя на уровне субстратов и ингибируя пострецепторную передачу инсулинового сигнала, потенцируя развитие ИР. В β-клетках поджелудочной железы при повышенном содержании СЖК происходит разобщение окислительного фосфорилирования, а также запуск апоптоза [28]. Известно, что β-клетки наиболее чувствительны к глюколипотоксичности, так как экспрессируют инсулин-независимый GLUT2, который быстро восстанавливает гомеостаз глюкозы [29]. В ситуациях, когда ИР, защищающая от поступления избытка питательных веществ в клетки, перекрывается высокими дозами инсулина, говорят об инсулин-опосредованном метаболическом стрессе. Сердце и скелетная мускулатура, экспрессирующие инсулин-зависимый GLUT4, способны защищать себя от глюколипотоксичности посредством ИР, ограничивающей поступление глюкозы в клетки [30], таким образом, индукция ИР в условиях постоянного избытка питательных веществ может защищать жизненно важные органы и ткани от повреждений [31–33].

В последнее время возрос интерес к роли воспаления при кардиомиопатии и ишемии/реперфузии [34]. Показано, что в связи с инсулин-индуцированным метаболическим стрессом за счет увеличения метаболизма глюкозы, СЖК, церамидов и повышения выработки АФК, цитозольный ацетил-КоА и малонил-КоА активируются воспалительные процессы, приводя к стрессу эндоплазматического ретикулума и стеатозу, клетки переходят в энергосберегающее состояние, аккумулируя липиды и гликоген [35]. В итоге, перегрузка питательными веществами приводит к метаболическому стрессу, вызывающему повреждение клеток либо их гибель, а также активацию воспалительных процессов.

Большинство пациентов с СД 2-го типа с рефрактерной гипергликемией страдают избыточным весом или ожирением, не обладают достаточной мотивацией для изменения образа жизни. Преодоление ИР посредством снижения содержания глюкозы в совокупности с избыточным поступлением нутриентов в уже и так перегруженные ткани у данной категории больных может способствовать усугублению повреждающего воздействия инсулин-опосредованного метаболического стресса. Так, применение умеренных доз инсулина у таких лиц привело к резкому увеличению содержания триглицеридов миокарда [36].

Показано, что преодоление ИР негативно влияет на инсулин-чувствительные печень [37] и жировую ткань. Так, гипергликемия может усиливать экспрессию про-воспалительных цитокинов и адипокинов висцеральной жировой ткани у лиц с ожирением [38], а значит, инсу-лин-индуцированный метаболический стресс наблюдается и в этой ткани. Повреждение жировой ткани, в свою очередь, способно повреждать сердце и сосуды за счет усиленной секреции медиаторов воспаления [39]. Получается, что ИР защищает от метаболического стресса, вызванного чрезмерной нагрузкой питательными веществами. Необходим поиск альтернативных методов снижения гликемии посредством разгрузки миокарда и эндотелия от питательных веществ для улучшения сердечно-сосудистых исходов, поскольку будет уменьшена потребность в защите от ИР, однако преодоление ИР без снижения питательной нагрузки лишь усугубит метаболический стресс.

Инсулинорезистентность как защитный механизм

По мнению ряда авторов, ИР является физиологически значимым эволюционным механизмом, способствующим выживанию в определенных условиях, таких как голодание, травма, воспалительные и онкологические процессы, посредством сохранения глюкозы для различных биосинтетических процессов, в частности, продуцирования NADPH, нуклеотидов в пентозофосфатном пути и оксалоацетата для анаплероза. При данных процессах общее окисление глюкозы с помощью цикла трикарбоновых кислот снижено, а энергетические потребности обеспечиваются за счет окисления жирных кислот и кетоновых тел. Однако при ожирении употребление пищи, содержащей большое количество липидов, может приводить к развитию воспалительного и окислительного ответа и пролиферации/росту адипоцитов. Данные процессы частично обратимы лишь до определенной степени, в дальнейшем хроническая воспалительная реактивность в сочетании с ИР ведет к постоянным изменениям и повреждениям, что вызывает развитие и прогрессирование СД 2-го типа.

Существуют данные относительно благоприятной роли ИР при воспалительных процессах, запускающих реакции «респираторного взрыва», резко повышающих поглощение глюкозы и кислорода активированными фагоцитами для реализации ими своей антибактериальной активности в течение 50–120 с от начала процесса фагоцитоза. Считается, что наблюдаемое усиленное поступление глюкозы к нейтрофилам и макрофагам обусловлено физиологическим механизмом ИР, который кратковременно ограничивает поступление глюкозы к миоцитам и адипоцитам [40].

Кроме того, имеются данные относительно неоднородного поступления питательных веществ в различные ткани в зависимости от их чувствительности к инсулину. Так, например, показано, что развитие ИР легче предупредить в миокарде, чем в скелетных мышцах [41, 42]. Эти различия могут быть обусловлены различиями путей передачи сигналов, посредством которых происходит развитие ИР в данных тканях [43, 44]. Понимание различий этих механизмов имеет принципиальное значение при назначении инсулина с целью коррекции ИР у пациентов с СД 2-го типа, поскольку необходимо учитывать, что ткани с наименьшей ИР будут в большей степени подвержены инсулин-индуцированному метаболическому стрессу. Больные СД 2-го типа в проведенных D. Jagasia et al. и T. Utriainen et al. исследованиях, вероятно, демонстрировали хорошую инсулин-чувствитель-ность миокарда при применении высоких доз экзоген- ного инсулина [41, 42], однако в одном из исследований экзогенный инсулин приводил к усилению поглощения глюкозы миокардом в три раза на фоне отсутствия компенсаторного снижения поглощения СЖК. Это может свидетельствовать о возможности преодоления ИР посредством высокой дозы экзогенного инсулина для усиленного поступления избыточного количества питательных веществ в сердце, что повышает риск повреждения кардиомиоцитов питательными веществами [41].

Считается, что миокард пациентов с СД 2-го типа резистентен к кардиопротекции ишемического прекондиционирования, поскольку нарушена передача сигнала инсулина фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K) и проте-инкиназы В (PKB или Akt). Однако исследования на людях и животных показали, что миокард способен демонстрировать повышенную передачу сигналов посредством PI3K-Akt, но все же устойчив к кардиопротекции с помощью ишемического прекондиционирования или посткондиционирования. Т.М. Fullmer et al. с использованием препарата Langendorff перфузировали ex vivo сердца мышей дикого типа и мышей, у которых отсутствуют рецепторы инсулина (IR) в кардиомиоцитах (CIRKO) или во всех клетках сердца (TIRKO). Их подвергали кардиозащите с помощью ишемического прекондиционирования (3 цикла с 5-минутной ишемией с последующим 5-минутным перерывом перед 30-минутным периодом без ишемии, а затем реперфузия через 45 мин) в присутствии или в отсутствии 1 нмоль/л инсулина. Авторами было получено, что инсулин полностью отменял кардиозащиту с помощью ишемического прекондиционирования в сердцах мышей дикого типа, но не мышей с отсутствием рецепторов инсулина. Полученные данные позволили предположить, что применение инсулина во время предварительного кондиционирования у мышей приводило к потере кардиозащиты от ишемии/реперфузии, вызванной предварительным кондиционированием. Кроме того, наблюдаемые эффекты могут быть связаны с повышением содержания гликогена в сердце до ишемического события, что говорит о влиянии избытка инсулина на усугубление миокардиального повреждения посредством механизма токсичности питательных веществ [45].

Также существует мнение, что ИР способна ускорять снижение массы тела благодаря активации β-окисления СЖК на фоне сниженного поступления глюкозы в клетку для поддержания необходимого уровня энергии инсулинозависимых клеток, что приводит к снижению жировой массы [46].

Кроме того, показано, что введение глюкозы в окислительные пути с помощью либерального применения инсулина лишает организм глюкозы для синтетических и антиоксидантных путей, что подтверждается полученными M.P. Casaer et al. результатами исследования, согласно которым поздняя инициация парентерального питания у тяжелобольных пациентов была взаимосвязана с более низкими показателями инфузии инсулина, более быстрым восстановлением и меньшим количеством осложнений по сравнению с ранним началом парентерального питания [47].

Таким образом, несмотря на перечисленные неблагоприятные эффекты, следует принимать во внимание и защитные механизмы ИР. В то же время необходимо учитывать возможность реализации негативного влияния ИР, приводящего к развитию АГ, дислипидемии и СД 2-го типа, что обусловливает необходимость дальнейшего изучения тонких механизмов воздействия на ИР для снижения вероятности отмены протективного влияния ИР.

Инсулинорезистентность и безопасность инсулинотерапии

Однозначного мнения относительно вреда или пользы заместительной инсулиновой терапии в настоящее время нет, поскольку у пациентов с поздним естественным течением заболевания, с тяжелым дефицитом эндогенной секреции инсулина применение инсулина необходимо в качестве единственного эффективного подхода для снижения уровня гликемии. Также для пациентов с нормальным весом, скрытым аутоиммунным диабетом и лиц, способных достичь нормального энергетического баланса, инсулиновая терапия считается безопасным вариантом. Кроме того, короткий курс инсулина может быть полезен для достижения быстрого гликемического контроля и улучшения функции β-кле-ток у пациентов с впервые возникшим СД 2-го типа [48]. Однако у лиц с избыточной массой тела или ожирением и СД 2-го типа с рефрактерной гипергликемией преодоление ИР не следует сочетать с очень агрессивными гликемическими мишенями. Инсулин следует применять в сочетании с другими агентами, которые имеют механизмы действия, снижающие нагрузку питательных веществ.

Недавно проведенные популяционные исследования демонстрируют, что даже после коррекции нескольких факторов риска у пациентов с СД 2-го типа, получавших инсулин, по-прежнему наблюдался повышенный риск смертности [49–51]. Исследование DIGAMI 2 с использованием общей когорты в качестве эпидемиологической базы данных также показало, что инсулиновая терапия с момента выписки из больницы была связана со значительно повышенным риском сочетания смертности, повторного ИМ или инсульта (ОР 1,78 [95% ДИ 1,14–2,40]) [52].

Таким образом, преодоление ИР у пациентов с СД 2-го типа с помощью гипогликемических препаратов, таких как инсулин, может приводить к нивелированию действия защитного механизма, поскольку ткани больше не будут защищены от избыточного поступления питательных веществ. Относительно сердца это может вызывать так называемую диабетическую кардиомиопатию с повышенным риском СН, аритмий и сердечной смерти, в том числе снижение выживаемости после перенесенного ИМ. Соответственно, предполагается, что миокард «защищен» от глюколипотоксичности с помощью ИР, а лечение пациентов с плохо контролируемым СД 2-го типа большим количеством экзогенного инсулина может нивелировать этот защитный механизм против проникновения глюкозы, обеспечивая все условия для глюколипотоксичности.

Это подтвердилось результатами лечения пациентов с СД 2-го типа с помощью экзогенного инсулина в течение 10 дней, что увеличило содержание липидов миокарда на 80%, уровень которых был положительно связан с начальной концентрацией глюкозы [53]. Кроме того, кратковременная гиперинсулинемия и гипергликемия у здоровых лиц вызывали увеличение содержания липидов в миокарде, таким образом, гиперинсулине-мия вместе с гипергликемией могут способствовать накоплению липидов в сердце [54].

Альтернативные методы снижения гипергликемии при СД 2-го типа с ожирением и трудно контролируемой гипергликемией

Помимо рекомендаций по изменению образа жизни и пищевых привычек, широко обсуждается безопасность применения сенсибилизаторов инсулина у пациентов высокого риска с СД 2-го типа, поскольку их эффекты могут оказывать благоприятное либо негативное влияние в зависимости от механизма их действия и взаимодействий с другими агентами, такими как инсулин. Наиболее эффективными сенсибилизаторами инсулина с известным механизмом действия являются тиа-золидиндионы (TZD), которые должны защищать сердце и скелетные мышцы от глюколипотоксичности. Они увеличивают распределение избытка питательных для «инертных» запасов триглицеридов в жировой ткани и должны также способствовать внутриклеточной детоксикации питательных веществ путем активации AMP-киназы (AMPK) и, следовательно, окислению питательных веществ [36, 55, 56]. Помимо контроля гликемии, эти эффекты способствуют уменьшению метаболического повреждения тканей сердечно-сосудистой системы [57]. Однако в исследовании ACCORD большинство пациентов принимали TZD, а пациенты, продемонстрировавшие плохие результаты и трудно контролируемую гликемию, с высокой долей вероятности, принимали инсулин [58]. Предполагается, что TZD у этих пациентов высокого риска могут взаимодействовать с инсулином, увеличивая поступление глюкозы в кардиомиоциты, что приводит к усилению инсулин-индуцированного метаболического стресса в сердце (метаболическая кардиомиопатия). Очевидно, что комбинация TZD и инсулина должна использоваться с осторожностью у пациентов высокого риска из-за возможности прогрессирования застойной СН.

Метформин оказывает гипогликемический эффект посредством снижения выработки глюкозы в печени [59], что должно помочь снижать гликемическую питательную нагрузку на периферические ткани и оказывать по- ложительное влияние. Однако вызывает ряд вопросов неожиданное увеличение смертности от всех причин в исследовании UKPDS, когда метформин комбинировали с сульфонилмочевиной у лиц с гипергликемией, плохо контролируемой терапией только сульфонилмочевиной [60].

Вероятно, разработка новых препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, механизм действия которых не включает разгрузку от питательных веществ, представляется нецелесообразной. Важна тканевая специфичность препаратов, улучшающих действие инсулина посредством стимулирования выведения питательных веществ с помощью их окислительного метаболизма. Так, например, агент, который переводит дифференцировку жировой ткани в сторону бурой, увеличивая его окислительную способность, вероятно, будет более безопасен, чем агент, который работает в критических тканях, таких как сердце и скелетные мышцы посредством утилизации избыточной энергии [61].

Кроме того, ожидается проведение клинических испытаний новых гипогликемических препаратов, снижающих проявления метаболического стресса, например, агонистов рецептора GLP-1, уменьшающих потребление пищи, а также ингибиторов котранспортера 2 натрия-глюкозы (SGLT2), способствующих гликозурии и отрицательному энергетическому балансу [62].

Заключение

Таким образом, однозначного ответа на вопрос, какое влияние оказывает ИР на протекание и исходы ССЗ у пациентов с ожирением и СД 2-го типа, не найдено. Теория инсулин-индуцированного метаболического стресса нуждается в дальнейшем изучении с помощью исследований инсулинотерапии у пациентов с СД 2-го типа с ожирением с различными уровнями метаболического контроля. Особый интерес будет представлять влияние инсулина на метаболизм питательных веществ, а также на функцию тканей в миокарде, скелетных мышцах, эндотелии, жировой ткани и печени у пациентов с рефрактерной гипергликемией. Необходимо обратить внимание на возможные механизмы взаимодействия инсулина и других гипогликемических препаратов, а также на то, как влияет инсулин-индуцированный метаболический стресс на скелетную мускулатуру пациентов и способность выполнения физических упражнений из-за вероятности развития кардиометаболической миопатии. Кроме того, требуется проведение дальнейших клинических исследований в патофизиологически хорошо определенных подгруппах пациентов с СД 2-го типа с частотой сердечно-сосудистых осложнений при входе в исследование для получения результатов об отдаленных результатах для оценки безопасности интенсивной терапии инсулином.