Интегративный анализ взаимодействия электростимуляционной системы и сердца

Со времени имплантации первого электрокардиостимулятора (ЭКС) в 1958 г. достигнуты значительные успехи в кардиостимуляционных технологиях [1 – 3]. Остаются малоизученными механизмы функционирования сердца при ЭКС, исследование которых составляет одну из основных задач фундаментальной физиологии и клинической кардиологии. Сложность электрических процессов в миокарде [4, 5], отсутствие единого представления о роли изменений гетерогенности реполяризации [6], особенно при кардиостимуляции, затрудняют анализ этих влияний на структурные и функциональные преобразования в сердце, уровень которых определяется количеством и качеством возможных состояний системы сердца, а их развитие повинуется закону случая или принципу неопределенности [7].

Процессы, происходящие в сердце при кардиостимуляции, являясь по сути физиологическими, приводят к дезорганизации его деятельности, что проявляется в различных его функциональных свойствах [8 – 10], анализ изменений которых не дает достаточной информации для оценки эффективности взаимодействия кардиостимуляционной системы и сердца. До настоящего времени остаются открытыми вопросы, какую же цену заплатит сердце, чтобы сохранить свое физиологическое предназначение? И сохранит ли оно свою функциональную неоднородность [11, 12] при жесткой синхронизации функций с внешним электрическим стимулом?

Интенсивность протекающих процессов зависит от поступающей в систему информации [13, 14], которая является причиной изменения ее состояния путем внесения определенности в реализацию того или иного события, и определяет уровень энтропии, при котором данная система будет существовать [15]. В биологических системах энтропия Шеннона не тождественна понятию физической энтропии [16], в них она связана со значением «ценности» или целесообразности информации для сохранения живой системы [17, 18].

При очевидной целесообразности ЭКС для пациента выявлены и недостатки долговременной кардиостимуляции в виде минимизации ожидаемых клинических и долгосрочных эффектов в улучшении качества жизни [19 – 21].

Таким образом, определение функционального состояния сердца связано с решением классической задачи статистического анализа получаемой медицинской информации. В свою очередь, задача измерения и анализа информации сводится к теории меры, т.е. меры информации, позволяющей делать определенные выводы.

Целью исследования явилось выяснение закономерностей структурно-функциональной организации сердца при предсердно-желудочковой стимуляции и электростимуляции верхушки правого желудочка на основе интегративного анализа взаимодействия ЭКС системы и сердца.

Для объяснения ряда закономерностей функциональной деятельности сердца при ЭКС проведены клинические и экспериментальные исследования. В эксперименте использовали адекватные человеку по типу активации миокарда модельных животных, в частности, собаку [22, 23].

Материал и методы

Экспериментальная часть выполнена в соответствии с международными правилами обращения с экспериментальными животными (Guide for the Care and Use of Laboratory Animals – публикация US National Institutes of Health: NIH Publication № 85-23, ред. 1996) на беспородных взрослых собаках обоих полов (n=13). Животных наркотизировали (тиопентал Na 50мг/кг, золетил 15мг/кг), переводили на искусственную вентиляцию легких. Проводили торакотомию. Температуру тела поддерживали на уровне 37-38° С. Процессы деполяризации и реполяризации в сердце изучали осуществляя предсердно-желудочковую и ЭКС верхушки правого желудочка. Интрамуральные электрограммы регистрировали при последовательном изменении режимов ЭКС с помощью игольчатых электродов, общее количество макроэлектродов составляло 64 в каждом эксперименте. Регистрацию электрических потенциалов производили с помощью 128-канальной системы для синхронной регистрации электрического поля сердца [24]. Пространственно-временные и амплитудные характеристики кардиоэлектрического поля в интрамуральных слоях желудочков исследовали при помощи хронотопографических карт.

Структурную и функциональную организацию сердца изучали у пациентов в возрасте 60.4±6.3 года (n=30) в период с 1998 по 2004 гг., которым были выполнены первичные имплантации ЭКС в предсердно-желудочковом режиме. Показаниями к имплантации ЭКС явились сино-атриаль-ная и полная атриовентрикулярная блокады сердца. Пациенты с тяжелой сопутствующей патологией из эксперимента исключались. Изучали морфологические и функциональные показатели сердца, определяли тип ремоделирования и динамику структурной организации сердца, параметры центральной гемодинамики [25-27]. Качество жизни (КЖ) у 60 пациентов с 1998 по 2007 г. изучали с использованием краткой версии международной ан- кеты – MOS – SF-36 (Medical, Outcomes Study – Short Form) [28]. Возраст пациентов составил 65.6±3.1 года. Конечной точкой исследования являлось изучение влияния ЭКС технологии на связанное со здоровьем качество жизни.

Данные в работе представлены в виде: среднее арифметическое ± стандартное отклонение (M±σ). Для оценки различий временных параметров применяли критерий Стьюдента для попарно связанных вариант. Для определения зависимости времени реполяризации от времени активации и локальных длительностей реполяризации рассчитывали коэффициенты корреляции. Для оценки различий временных параметров применяли критерий Уилкоксона для попарно связанных вариант и критерии Фридмана и Ньюмена-Кейлса для множественных сравнений. Значимым считали результат статистических исследований при вероятности p<0.05. Величину энтропии сердца рассчитывали у пациентов (n=30), которым в период с 1998 по 2004 г. выполнены первичные имплантации предсердно-желудочковых ЭКС и у которых были изучены КЖ, динамика структурной организации сердца и параметры центральной гемодинамики. Использовали методику расчета логарифмической меры информации, позволяющей переделать информационно-энтропийные характеристики сердца, как необходимую сердцу информацию по объему и новизне в условиях замещенной функции [16, 29]. Группы изучаемых показателей объединяли по морфологическим и функциональным показателям. Состояние сердца g оценивали более или менее однородными группами показателей X (морфологические, функциональные и др.), которые отражают морфологические параметры и структурно-функциональные характеристики сердца в процессе долговременной кардиостимуляции. Группы нумеровали с помощью индекса i. Предположим, что каждая из этих групп содержит m(i) конкретных параметров, нумеруемых индексом j. Каждому обследуемому лицу присваивали номер k, каждому периоду снятия показателей (исходный – до имплантации кардиостимулятора, через полгода, через один год, через два-три года и через пять-семь лет после имплантации) – индекс l. Всего обследуемых – r, общее число показателей – t. Вычисляли вначале безразмерные величины Y:

у ( kl ) _ у( kl )

у (kl) _ X 1 X i (min),

Yij = y( kl) _ y( kl)

X i (max) X i (min)

X(kl)

где ^{1 (min)} и i ^(max) , соответственно, минимальная и максимальная величины по всем показателям i -й группы для выбранных k и l.

В целях перевода статистических измерительных безразмерных величин в информацию, нормировали величины (2) так, чтобы результаты p ( kl ) нормировки ⁿ обрели свойства вероятности –

V P< kl ) - 1 p n^kl ) ^ [0,1] _и ^ =1 n и.

P ( kl ) = n

у⁽ kl ^l ij

g m ( i )

XX Y j^{kl 1}

i = 1 j = 1

i - 1

n = X m(j 1 + j здесь    j=1         - общий индекс измеряемо го показателя безотносительно использованного

ранее деления на группы. Рассчитывали общую

энтропию системы сердца по всем нормированным безразмерным показателям (3):

H ^{( kl 1} =

—

t

X p'^{k 1} • in( p ;“ ) )

n=1__________________________ ln( t1

Вычисляли среднюю по всем r обследуемым энтропию для каждого периода измерений l:

H ^{( 1 1} =

r

X H ^{( kl 1}

k = 1

r

Строили графики H(l) от l, отображающие развитие средней энтропии системы сердца у мужчин и женщин в зависимости от сроков имплантации кардиостимулятора.

Результаты и обсуждение

Реполяризация интрамуральных слоев желудочков сердца собаки при ЭКС верхушки правого желудочка. В отличие от синусного ритма, последовательность реполяризации миокарда желудочков повторяет последовательность активации: верхушка правого желудочка реполяризуется через 158.3±27.2 мс, а основание левого – через 223.1±34.8 мс после электрического стимула . Гетерогенность ARI в левом желудочке при ЭКС верхушки правого желудочка становится значимо меньше (35.5±15.1 мс; p<0.05 (рис.1). В обоих желудочках сердца собаки выявлена инверсия апикобазального градиента реполяризации, которая обусловлена изменением распределения интервалов активация – восстановление в субэндокардиальных и интрамуральных слоях. В отличие от синусного ритма меж-

желудочковый градиент реполяризации при ЭКС верхушки правого желудочка выражен в области верхушки и формируется более длительными ARI на верхушке левого желудочка (255.8±45.1 мс) по сравнению с верхушкой правого желудочка (239.0± 44.0 мс; p<0.05).

Реполяризация интрамуральных слоев желудочков сердца собак при предсердно-желудочковой ЭКС (рис.2). Направление апикобазального градиента реполяризации идентично синусному ритму и представлено более короткими ARI на верхушке правого желудочка по сравнению с его основанием (241.1±39.7 и 261.4±38.8 мс, соответственно; p<0.05). В левом желудочке, наоборот, короткие ARI обнаружены в основании по сравнению с его верхушкой (236.4±45.3 и 249.2±38.6 мс, соответственно; p<0.05). При предсердно-желудочковой ЭКС увеличивается дисперсия локальных длительностей реполяризации (88.2±31.3 мс) по сравнению с синусным ритмом (75.1±12.1 мс), что сохраняет электрическую неоднородность миокарда левого желудочка в большей степени, чем ЭКС верхушки правого желудочка. Данный режим ЭКС характеризуется образованием межжелудочкового градиента реполяризации также в основании желудочков, но который, в отличие от синусного ритма, имеет противоположное направление (рис.3). При предсердно-желудочковой ЭКС образуется несколько областей активации миокарда: ранние – в области стимуляции на верхушке правого желудочка через 11.4±7.9 мс от начала стимула и через 22.4±0.4 мс за счет прорыва волны деполяризации в нижней трети межжелудочковой перегородки. Поздние области активации возникают, соответственно, в основании задней стенки левого желудочка через 52.9 ±14.8 мс и на задней стороне верхушки левого желудочка через 56.8 ±13.1 мс. При этом общее время охвата возбуждением миокарда желудочков увеличивается по сравнению с синусным ритмом до 57.1±19.4 мс (p<0.003). На верхушке правого желудочка в зоне стимуляции через 173.9±28.1 мс образуется одна область ранней реполяризации. В нижней трети межжелудочковой перегородки и в основании левого желудочка выявляются две области поздней реполяризации, которые возникают, соответственно, через 245.6±16.9 мс и 234.4±45.6 мс, и общее

Рис.1. Дисперсии времен деполяризации (Д), реполяризации (Р) и локальных длительностей реполяризации (ARI) миокарда желудочков собак при ЭКС верхушки правого желудочка.

мс

правый желудочек левый желудочек общая

Рис. 2. Дисперсии времен деполяризации (Д), реполяризации (Р) и локальных длительностей реполяризации (ARI) миокарда желудочков собак при предсердно-желудочковой ЭКС .

А                   Б                  В

Рис.3. Схема изменений направления апикобазального и межжелудочкового градиентов реполяризации сердца собаки при синусном ритме (А), монополярной желудочковой (Б) и предсердно-желудочковой стимуляции (В).

время восстановления возбудимости увеличивается до 64.0±22.9 мс (p<0.01). Детерминированность последовательности реполяризации от активации более значима при предсердно-желудочковой стимуляции, чем при синусном ритме, но меньше, чем при ЭКС верхушки правого желудочка (r= 0.37).

Таким образом, если при синусном ритме миокарду желудочков присущи наличие электрической гетерогенности и независимость пространственно-временных характеристик распределения реполяризации от деполяризации, то ЭКС области верхушки правого желудочка сопровождается возникновением значимой детерминированности последовательности реполяризации от деполяризации, повышением электрической однородности миокарда левого желудочка, повышением трансмурального градиента в основании правого желудочка. Межжелудочковый градиент формируется в области верхушки, а апикобазальный градиент в отличие от синусового ритма инвертируется. При предсердно-желудочковой ЭКС образуются две области ранней активации: в области верхушки правого желудочка и в нижней трети перегородки, вследствие чего электрическая гетерогенность в свободной стенке левого желудочка, в сравнении с ЭКС верхушки правого желудочка, увеличивается, однако не достигает значений синусного ритма. Направление апикобазального градиента реполяризации идентично как при синусном ритме. Межжелудочковый градиент реполяризации формируется в основании сердца, но в отличие от синусного ритма направлен в противоположную сторону (в сторону правого желудочка). Основные изменения в распределении интервалов активация – восстановление при различных режимах ЭКС зарегистрированы в субэндокардиальных и интрамуральных слоях левого желудочка и на верхушке.

Таким образом, ЭКС верхушки правого желудочка и предсердно-желудочковая ЭКС изменяют электрофизиологические характеристики миокарда по сравнению с синусным ритмом. В результате детерминированности процесса реполяризации от деполяризации формируется необходимый уровень электрического ремоделирования в миокарде, вследствие чего происходит локальное и региональное перераспределение механической нагрузки, что является основой последующей быстрой структурной и функциональной перестройки сердца.

Структура и функция сердца пациентов при предсердно-желудочковой ЭКС. Конечный диастолический размер левого желудочка увеличивается с 5.14±0.39 см до 5.38±0.26 (p < 0,05). Продольный систолический размер левого желудочка уменьшается с 6.69±0.45 см до 6.34±0.47 (p < 0,05). Индекс сферичности миокарда левого желудочка в систолу увеличился с 0.52±0.06 до – 0.56±0.05 через два-три года, до – 0.58±0.05 через семь лет (p<0.05). Одновременно с объемными показателями, возрастает индекс массы миокарда с 149.47±31.46 г/м² до 163.86±29.97. В течение первых трех лет ЭКС толщина задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки увеличивается соответственно с 1.18±0.18 см до 1.25±0.10, и с 1.32±0.34 см до 1.33±0.31, что отражает, по-видимому, возникновение в миокарде областей, испытывающих большую нагрузку во время ЭКС, которая нивелируется гипертрофией стенок левого желудочка. Выявлена динамическая трансформация геометрических моделей левого желудочка. Исходно в равной степени присутствовали концентрическая и эксцентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка. В течение первого года ЭКС увеличивается число концентрической гипертрофии ЛЖ в 1.5 раза, а количество пациентов с эксцентрической гипертрофией миокарда, наоборот, уменьшается. К третьему году ЭКС начинается трансформация типов ремоделирования, увеличивается доля пациентов с эксцентрической гипертрофией миокарда, число которых продолжает нарастать к седьмому году стимуляции (рис.4). Таким образом, в ранний период ЭКС гиперфункция кардиомиоцитов и концентрическая гипертрофия миокарда изменяют эффективную преднагрузку и оптимально переводят напряжение

Рис.4. Динамика геометрических моделей левого желудочка (ЛЖ) сердца у пациентов с предсердно-желудочковой ЭКС. Нормальная геометрия миокарда; КР – концентрическое ремоделирование; КГ – концентрическая гипертрофия ЛЖ; ЭГ – эксцентрическая гипертрофия ЛЖ.

казателей качества жизни: показатель социальной активности равен 72.5±4.3%, показатель сравнительной оценки состояния здоровья – 66.7±4.5%, а болевые ощущения сохранялись на уровне 62.3±5.1%. Снижение пациентами оценки физической активности до 27.5±6.2%, а ролевого эмоционального функционирования до 34.4±6.5%. (р<0.05) при сохраненных гемодинамических показателях, указывает на отсут- ствие у пациентов навыков коррекции новых, связанных с ЭКС ощущений, которые воспринимаются, как проявления болезни в стенки левого желудочка во внутрижелудочковое давление на фоне усиливающегося электромеханического асинхронизма. Несмотря на то, что локальные изменения в миокарде могут быть критичными, целое сердце все равно сохраняет функциональную однородность системы, которая реализуется через структурную организацию миокарда и способствует тому, что ранний период ЭКС сопровождается улучшением качества жизни пациентов. В связи с постоянным нарастанием величины миокардиального стресса на третьем году ЭКС формируется тенденция к укорочению продольного систолического размера левого желудочка и увеличивается индекс сферичности миокарда. Подобные изменения в сердце способствуют уменьшению механической нагрузки на миокард левого желудочка вследствие увеличения сферичности миокарда. Именно этот период ЭКС сопровождается ухудшением показателей качества жизни [20], особенно физического статуса, с сохранением исходных параметров центральной гемодинамики и знаменует собой процесс начала долговременной динамической структурно-функциональной организации сердца.

Качество жизни пациентов (таблица). Показатели качества жизни пациентов претерпевают разнонаправленные изменения. Суммарный показатель качества жизни составляет 49.2±4.5%. При этом выявлено снижение всех по-

Показатели качества жизни в зависимости от длительности ЭКС (n=60)

Показатели качества жизни, %	0,5 лет	1 год	2 года	3 года	4 года	5 лет	7лет
Ролевое физическое функционирование	54±4,1	60±2,5	54±3,6	33±4,5	35±6,2	75±1,8	28±5,6
Физическое функционирование	38±12,3	39±8,6	17±2,4	11±5,6*	25±7,9	21±1,5	31±0,9
Боль	64±5,3	73±4,2	54±1,3	41±3,5	31±4,3	51±1,9	68±5,4
Оценка здоровья	47±5,4	43±6,8	46±5,9	59±5,7	52±8,6	55±4,6	52±2,8
Жизнеспособность	48±4,3	34±2,6	52±5,8	45±4,9	45±2,8	50±1,9	46±1,4
Социальная активность	79±2,1	66±4,5	60±6,5	100±8,1	88±0,6	75±4,6	75±5,6
Ролевое эмоциональное функционирование	44±2,4	48±2,9	17±5,4	17±6,8	33±3,5	33±7,5	42±6,8
Социальное функционирование	66±5,6	40±2,8	59±2,9	60±5,6	80±8,9	68±4,6	58±5,8
Сравнительная оценка состояния	79±2,6	75±5,8	63±4,6	75±8,3	50±2,5	50±1,9	44±5,6

*- р<0,05 внутри подгруппы в соответствии с критерием Ньюмена - Кейлса.

условиях отсутствия ожидаемого комфорта. Анализ в подгруппах выявил значимое снижение пациентами оценки физической активности в возрасте от 50 до 59 лет (р<0.05), особенно низким до 11±5.6% (р<0.05) этот показатель оценивался на третьем году ЭКС, в эти сроки отмечается падение и без того низкого уровня ролевого социального функционирования. В то время как в течение первых двух лет после имплантации ЭКС качество жизни пациентов характеризовалось повышением роли физической и социальной составляющей. На третьем году ЭКС выявлена тенденция к ухудшению качества жизни во всех возрастных группах, независимо от режима стимуляции с последующей стабилизацией показателей к шестому году ЭКС, которые, однако, не достигают прежнего уровня.

Информационно-энтропийная характеристика сердца пациентов с предсердно-желудочковой ЭКС. Исходно величина энтропии у мужчин была ниже, чем у женщин, и составила 0.7896 и 0.7905, соответственно. Прирост энтропии у мужчин в течение первых шести месяцев кардиостимуляции был незначительным, и ее величина равна 0.7897. Величина энтропии в последующие шесть месяцев первого года ЭКС у мужчин отмечалась выраженным ростом значения до уровня 0.7914, при этом график кривой роста приобретал вертикальный подъем. В последующие годы ЭКС в сроки до двух с половиной лет у мужчин выявлено продолжающееся значительное увеличение развития энтропии, которая достигала величины 0.7935. В следующий период ЭКС до шести лет также наблюдалось продолжающееся увеличение энтропии Шеннона до величины 0.7950, однако скорость развития энтропии замедлялась (рис.5). Величина энтропии Шеннона у женщин исходно была выше, чем дивидуальной структурной организации сердца и центральной гемодинамики позволяет констатировать, что величина энтропии, отражающая различные и, возможно, разнонаправленные состояния сердца в измеряемых временных интервалах, не выходит за границы определенного физиологического оптимума функционирования сердца и характеризует стремление сердца находиться в пределах физиологического комфорта в течение всего периода кардиостимуляции.

Заключение

Лимитирование электрофизиологических процессов в миокарде, повышение электрической однородности, изменения структурно-функциональной организации сердца и тренд развития величины энтропии сердца позволяют констатировать, что одним

Рис. 5. Динамика развития энтропии сердца у мужчин с предсердно-желудочковой ЭКС в различные сроки кардиостимуляции (объяснение в тексте).

0 1 2 3 4 5 6 7

Рис.6. Динамика развития энтропии сердца у женщин с предсердно-желудочковой ЭКС в различные сроки кардиостимуляции (объяснение в тексте).

у мужчин и составляла 0.7905. В течение первых шести месяцев ЭКС величина энтропии увеличилась до 0.7907. При этом скорость нарастания величины энтропии соответствовала скорости роста энтропии мужчин. Второе полугодие ЭКС у женщин в отличие от мужчин не сопровождалось резким ростом значений энтропии. К окончанию первого года ЭКС величина энтропии у женщин была меньше и составляла 0.7909 (у мужчин – 0.7914). В течение первого года ЭКС у женщин установлен равномерный рост энтропии. В сроки стимуляции от одного года до двух с половиной лет выявлено резкое развитие энтропии Шеннона, которая хотя и имела быстрое увеличение до значения 0.7919, но уступала в полтора раза величине энтропии в эти сроки у мужчин (0.7935). Темп развития энтропии у женщин после двух с половиной лет ЭКС замедлялся, и становился меньше (0.7917), чем у мужчин (0.7950) (рис.6). Развитие энтропии сердца у мужчин и женщин свидетельствует о том, что воздействие ЭКС на подсистемы сердца вызывает одинаковые реакции со стороны сердца, но у мужчин влияние ЭКС на сердце более выражено. Динамика ин- из механизмов поддержания функционирования сердца в условиях его системной автономности и изоляции при длительной ЭКС является «упрощение» параметров структурно-функциональной организации миокарда. Для сохранения основной целеполагающей функции сердце платит большую «цену» через динамично образующиеся структуры, которые, в свою очередь, претерпевают развитие « от сложного к простому».

Таким образом, перераспределение локальной и региональной работы сердца на новый энергетический уровень, включение механизмов осуществления оптимальных функциональных связей физиологических систем организма, управляющих переходом от одного способа гомеостаза к другому и определяющих так называемое «функциональное» ремоделирование миокарда, является по сути доминирующей составляющей в структурно-функциональной организации сердца в течение первых трех лет ЭКС и характеризуется улучшением качества жизни пациентов и сопровождается ростом энтропии сердца, поэтому в ранний период ЭКС возможны обратимость структурной организации сердца и уменьшение энтропии.

Переключение процессов управления с энергетического уровня на филогенетический является доминирующим после трех лет ЭКС и узловым моментом в функциональной деятельности сердца, расширяя или сужая для пациентов сферу жизнедеятельности, имеет свою биологическую или структурную «цену», зависит от интенсивности триггерных механизмов, реализующих эволюционную программу инвариативности сердца. В этот период ЭКС происходит уменьшение и даже распад функциональных связей между органами и системами организма ввиду их физиологической нецелесообразности в сохраняющихся условиях протезированной системной функции сердца, поэтому обратимость в структурной организации сердца становится в принципе невозможна. Рост энтропии в этом случае является уже мерой необратимости структурной организации сердца и характеризует протекание процессов в направлении, совпадающем с эволюционным старением системы, а направление вектора времени внутри системы сердца, наоборот, в обратную сторону.

• 1.    Продолжительная электрокардиостимуляция при имплантируемых ЭКС кардинально изменяет структурно-функциональную организацию сердца: лимитирует электрофизиологические процессы, создавая тем самым условия для динамической перестройки структур сердца в формы целесообразных моделей функционирования. Электрокардиостимуляция изменяет качество жизни пациентов, ограничивая мотивационный механизм взаимодействия пациента и социума.

• 2.    В течение первых двух лет электрокардиостимуляция повышает физическую и социальную составляющие качества жизни. На третьем году происходит их значительное снижение с последующей инверсией физической составляющей зоны комфортности на социальную за счет возрастающих социальных ожиданий.

• 3.    Анализ информационной энтропии позволяет количественно осуществлять интегративную оценку функционального состояния сердца. При электрокардиостимуляции развитие информационной энтропии сердца сопровождается постоянным ростом ее величины и претерпевает изменения, отражающие физиологические особенности функционирования сердца во временных интервалах, соотносится с динамикой структурных преобразований в сердце, носит нелинейный фазовый характер и происходит по скачкообразной траектории, предопределяя периоды трехлетних устойчивых циклов функционирования системы сердца.

Исследование поддержано Уральским отделением РАН (Программа Президиума РАН и Программа поддержки совместных проектов, выполняемых с ДВО РАН).