Использование агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в регуляции репродуктивной функции мелких домашних животных

Гонадотропин-рилизинг-гормон (гонадорелин, гонадолиберин) -один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса - является ключевым гормоном репродуктивной системы у млекопитающих. Это декапептид, синтезируется в гипоталамусе, секретируется в гипоталамо-гипофизарную систему, где он стимулирует высвобождение гонадотропинов: ФСГ (фолликулостимулирующего гормона) и ЛГ (лютеинизирующего гормона) в кровоток. Секреция гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) происходит не постоянно, а в виде коротких пиков, следующих друг за другом со строго определёнными временными интервалами [1]. Высвободившиеся ФСГ и ЛГ стимулируют половые железы к секреции половых стероидов (в основном тестостерон у самцов, эстрадиол и прогестерон у самок). Учитывая то, что секреция гонадолиберина действует в качестве настоящего стимулятора для высвобождения основных половых гормонов, казалось очевидным, что аналоговые соединения (агонисты) могут быть использованы для влияния на репродуктивную функцию в клинических условиях. Были разработаны различные формы агонистов, имеется информация об их использовании у мелких домашних животных за рубежом. Все они являются декапептидами и их биодоступность пероральным путем практически равна нулю, приблизительно 0,1 % [2]. Их использование, следовательно, требует парентеральных путей введения. В первых проведенных исследованиях в основном использовались растворы для внутривенных или подкожных инъекций, но эти формы имели короткий период полураспада и для получения клинического эффекта препараты повторно вводились ежедневно [3], что делало их непригодными вне контекста исследований. Для исследования свойств этих соединений в клиническом контексте в замедленном высвобождении выпущены формы, такие как депо инъекций (леупролид, [4], деслорелин [5], бузерелин), средняя продолжительность действия которых 1 месяц. Также были разработаны имплантаты, обеспечивающие высвобождение постоянных доз агониста ГнРГ в течение периодов с 3-12 месяцев (например, биосовместимые деслорелин имплантаты, доступные сегодня для домашних плотоядных) [6].

Агонисты ГнРГ действуют путем двухстадийного механизма. Во-первых, действие агонистов на гипофиз отмечено увеличением секреции ЛГ и ФСГ в кровь, что сопровождается увеличением концентрации половых стероидных гормонов. У собак их введение приводит к быстрому увеличению синтеза ЛГ в пределах 20 минут, с пиком концентрации примерно через 40 мин. Исследования с бузерелином у кобелей показали, что тестостерон в крови вырос в среднем на 76,7%. Тот же эффект у сук и кошек может выражаться в увеличении эструса. В случае ежедневного введения агониста ГнРГ уровень ФСГ и ЛГ резко снизился через 4 дня [7]. Это возникает из-за десенсибилизации гипофиза, что обусловлено постоянным использованием агониста и выражается в интернализации рецепторов ГнРГ. После 9 дней лечения деслорелином плазменные концентрации ФСГ и ЛГ остаются на низком уровне. Постоянное использование агонистов ГнРГ подавляет секрецию гипофиза и, следовательно, репродуктивную функцию. Этот механизм приводит к настоящей химической стерилизации.

Рецепторы ГнРГ были обнаружены в других местах, кроме гипофиза, в частности, в половой системе (в молочной железе, яичниках, яйцеводах, в эндометрии матки, предстательной железе), а также в мочевом пузыре, кровеносных сосудах, коже и кишечнике. Поэтому можно предположить, что агонисты могут иметь прямое действие на эти органы, однако это ещё не выяснено до конца.

Два различных эффекта агонистов ГнРГ широко описаны сегодня у людей в гинекологии и андрологии при исследовании на фертильность, помощи в продолжении рода, а также в терапии при патологии синтеза половых гормонов (рак простаты, раннее половое созревание, эндометриоз) или для защиты репродуктивной функции, особенно во время химиотерапии. Эти соединения имеют много потенциальных преимуществ в клиническом контексте, такие как стимулирование течки и эффект стерилизации, однако, нет достаточной информации о побочном влиянии данных препаратов на организм животных.

Имеются некоторые данные о различных вариантах применения агонистов ГнРГ в ветеринарной практике. Использование агонистов ГнРГ в качестве химической стерилизации кобелей и котов приводило к снижению объема семенников, резкому уменьшению количества сперматозоидов в эякуляте, возникновению через 4-6 недель после имплантации азооспермии [7]. Некоторые исследования также сосредотачивались на гистологических изменениях, вызываемых в семенниках при постоянном введении агонистов ГнРГ. В результате 5 недельной имплантации у собак происходила атрофия и асперматизм семенных канатиков, блокирование сперматогенеза на уровне образования сперматогониев, а так же отмечались изменения в клетках Сертоли (увеличение числа фагосом и липидных капель) и в клетках Лейдига (атрофия) [8].

Исследования агонистов ГнРГ на самках кошек и собак получили более широкое распространение, чем их использование у самцов. Основной задачей исследований данных препаратов на самках мелких домашних животных являлось изучение так называемой «стимуляции» течки и последующего эффекта химической стерилизации. По данным зарубежных ученых, при введении взрослым сукам агонистов ГнРГ в период анэструса у всех сук наблюдалось возникновение индуцированной течки в среднем через 3-5 дней после имплантации [9]; то, как было сказано выше, связано с увеличением уровня ЛГ и ФСГ в крови. Однако, в дальнейшем, при сохранении имплантата в организме самки наблюдается подавление течки, продолжительность данного эффекта зависит от дозы имплантата. Так, при введении 3 мг имплантата деслорелина суки снова пришли в охоту в среднем через 14 месяцев [10].

Наряду со способностью агонистов ГнРГ производить эффективную и полностью обратимую химическую стерилизацию у самцов и самок, они также имеют терапевтические преимущества при лечении заболеваний, связанных с половыми стероидными гормонами (болезни простаты, опухоли молочной железы). И хотя механизм действия этих препаратов на гипоталамо-гипофизарную систему является сегодня хорошо известным и не было сообщений о возникновении возможных побочных эффектов у имплантированных животных, в гуманитарной медицине было зарегистрировано много побочных эффектов, в первую очередь связанных с дефицитом стероидных гормонов, возникающем при применении агонистов ГнРГ. Были описаны случаи развития заболеваний сердца (в частности ишемическая болезнь и инфаркт миокарда) [11], увеличение веса, увеличение массы жировой ткани, метаболические нарушения, атрофия мышц, остеопороз, снижение общего состояния здоровья и даже депрессии [12]. Эти данные говорят о необходимости более углубленного исследования процессов, происходящих в организме животных при имплантации их агонистами ГнРГ.

ЛИТЕРАТУРА: 1. Северин Е.С. Биохимия: Учебник для высших учебных заведений. – M.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - С. 609-615. 2. Padula A. GRH analogues- agonists and antagonists // Anim Reprod Sci. – 2005. – V. 88. – P. 115–126. 3. Vickery B., McRae G., Bonasch H. Effect of chronic administration of a highly potent LHRH agonist on prostate size and secretory function in geriatric dogs // Prostate. – 1982. – V. 3. – P. 123–130. 4. Inaba T., Tani H., Gonda M., Nakagawa A., Ohmura M., Mori J., Torii R., Tamada H., Sawada T. Induction of fertile estrus in bitches using a sustained-release formulation of a GnRH agonist (leuprolide acetate) // Theriogenology. – 1998. – V. 49. – P. 975–982. 5. Kutzler M. Induction and synchronization of oestrus in dogs // Theriogenology. – 2005. – V. 64. – P. 766–775. 6. Lacoste D., Labrie F., Dubeґ D., Beґlanger A., Tice T., Gilley R., Pledger K. Reversible inhibition of testicular androgen secretion by 3-, 5- and 6-month controlled-release microsphere formulations of the LH-RH agonist [D-Trp6, des-Gly-NH10(2)]LH-RH ethylamide in the dog // J Steroid Biochem. – 1989. – V. 33. – P. 1007–1011. 7. Junaidi A., Williamson P., Martin G., Stanton P., Blackberry M., Cummins J., Trigg T. Pituitary and testicular endocrine responses to exogenous gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) and luteinising hormone in male dogs treated with GnRH agonist implants // Reprod Fertil Dev. – 2007. – V. 19. – P. 891–898. 8. Goericke-Pesch S., Spang A., Schulz M., Ozalp G., Bergmann M., Ludwig C., Hoffmann B. Recrudescence of spermatogenesis in the dog following downregulation using a slow release GnRH agonist implant // Reprod Dom Anim. – 2009. – V. 44. – P. 302–308. 9. Fontaine E., Fontbonne A.

Use of deslorelin to control fertility in the bitch. in Symposium deslorelin: deslorelin in practice // 7th EVSSAR Congress. Louvain la Neuve, Belgium. – 2010. – P. 15–17. 10. Trigg T., Wright P., Armour A., Williamson P., Junaidi A., Martin G., Doyle A., Walsh J. Use of a GnRH analogue implant to produce reversible long-term suppression of reproductive function in male and female domestic dogs // J Reprod Fertil. – 2001. – V. 57. – P. 255–261. 11. Efstathiou J., Bae K., Shipley W., Hanks G., Pilepich M., Sandler H., Smith M. Cardiovascular mortality after androgen deprivation therapy for locally advanced prostate cancer // J Clin Oncol. – 2008. – V. 27. – P. 92–99. 12. Brufsky A. Management of cancer-treatment-induced bone loss in postmenopausal women undergoing adjuvant breast cancer therapy: a Z-FAST update // Semin Oncol. – 2006. – V. 33. – P. 13–S17. Baylis C., Bloch J. Nitric oxide in renal physiology and pathophysiology // Nephrol Dial Transplant. – 1996. – V. 11. – P. 1955-1957

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АГОНИСТОВ ГОНАДОТРОПИН-РИЛИЗИНГ-ГОРМОНА В РЕГУЛЯЦИИ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ МЕЛКИХ ДОМАШНИХ ЖИВОТНЫХ.

Агеева А.В., Багманов М.А. Резюме

ГнРГ является ключевым гормоном репродуктивной системы у млекопитающих. Использование его агонистов в клинической практике для регуляции половой функции мелких домашних животных позволяет осуществить как стимуляцию половой функции, так и обеспечить обратимую химическую стерилизацию.

USE AGONISTS GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE IN THE REGULATION OF REPRODUCTION SMALL DOMESTIC ANIMALS

Ageeva A.V., Bagmanov M.A. Summary

GnRH is a key hormone of reproductive system of a mammal. Using its agonists in clinical practice for the regulation of sexual function of small animals allows the stimulation of sexual function as well as provide a reversible chemical sterilization.