Использование антигипоксантных инфузионных растворов в хирургии

Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс. В наиболее общем виде её можно представить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. Причинами нарушения продукции энергии в клетке, находящейся в состоянии гипоксии, являются: расстройства внешнего дыхания, газообменной функции легких, кислородтранспортной функции крови, системного, регионарного кровообращения и микроциркуляции, эндо- и экзотоксическое воздействия на энергетические структуры.

В основе всех форм гипоксии лежит механизм нарушения митохондриального окислительного фосфорилирования, вследствие снижения поступления кислорода к митохондриям. В результате подавляется активность НАД-зависимых оксидаз цикла Кребса при начальном сохранении активности ФАД-зависимой сукцинат-оксида-зы, ингибирующейся при еще более глубокой гипоксии.

Нарушение митохондриального окисления приводит к угнетению сопряженного с ним фосфорилирования и, следовательно, вызывает прогрессирующий дефицит АТФ – универсального источника энергии в клетке. Дефицит энергии обусловливает качественно однотипные метаболические и структурные сдвиги в различных органах и тканях организма. Усиливающийся при гипоксии гликолиз частично компенсирует недостаток АТФ, однако быстро вызывает накопление лактата и развитие ацидоза с результирующим аутоингибированием гликолиза. В результате идет истощение внутренних энергетических резервов, деструкция клеточных мембран, разрушение клеточных структур и гибель клетки.

Следовательно, медикаментозная коррекция гипоксии подразумевает воздействие непосредственно на процессы митохондриального окисления и наработку дополнительных энергетических субстанций в условиях недостаточной подачи кислорода. Соответственно, для улучшения энергетического статуса клетки в условиях гипоксии предлагают следующие пути реализации анти-гипоксантной терапии [2, 4, 7]:

– повышение эффективности использования митохондриями дефицитного кислорода, вследствие предотвращения разобщения окисления и фосфорилирования;

– ослабление ингибирования реакций цикла Кребса путем поддержания активности сукцинатоксидазного звена;

– возмещение утраченных компонентов дыхательной цепи, формирование искусственных редокс-систем, шунтирующих перегруженную электронами дыхательную цепь;

– снижение кислородного запроса тканями и экономизация его использования, ослабление дыхательного контроля в митохондриях, ингибирование путей его потребления, не являющихся необходимыми для экстренного поддержания жизнедеятельности в критических состояниях (нефосфорилирующее ферментативное окисление – терморегуляторное, микросомальное, неферментативное окисление липидов);

– увеличение образования АТФ в ходе гликолиза без увеличения продукции лактата;

– снижение расходования АТФ на процессы, не отвечающие за поддержание жизнедеятельности в крити-

ческих ситуациях (синтетические восстановительные реакции, функционирование энергозависимых транспортных систем и т.д.);

– введение извне высокоэнергетических соединений.

В настоящее время достигнуты значительные успехи в раскрытии основных патогенетических звеньев гипоксии, в том числе при хирургической патологии [10, 11, 14]. К основным факторам, способствующим развитию гипоксии у хирургических больных, можно отнести следующие:

• 1.    Основное заболевание (опухоль, травма, кровотечение из язвы желудка, разрыв пищевода и т.д.), требующее хирургического вмешательства. При этом во всех случаях, степень выраженности гипоксии зависит от локализации и вовлечения в патологический процесс жизненно важных органов и систем организма, а также продолжительности патологического состояния.

• 2.    Возраст больного, наличие сопутствующей патологии, ранее перенесенные заболевания, влияющие на состояние метаболических процессов в органах и тканях.

• 3.    Операционная травма, объем и продолжительность хирургического вмешательства, длительность нахождения под наркозом, изменения функций дыхательной и сердечнососудистой систем вследствие операции.

• 4.    Дооперационная и интраоперационная кровопотеря, снижение объема циркулирующей крови, операционная и медикаментозная гипотония и гемодилюция.

• 5.    Послеоперационный эндотоксикоз и токсемия вследствие утилизации токсических продуктов из раневой поверхности, просвета кишечника, очага до- или послеоперационной инфекции (пневмония, перитонит, кишечная непроходимость, эмпиема плевры и др.).

• 6.    Послеоперационные осложнения с вовлечением в патологический процесс органов и систем организма, обеспечивающих кислородтранспортную функцию крови (верхние дыхательные пути, легкие, нарушение реологических свойств крови и микроциркуляции и др.).

В клинической практике хирурги наиболее часто сталкиваются с проблемами коррекции гипоксических состояний при операциях на органах центральной нервной системы, грудной полости, полости живота, а также при наличии сочетанной травмы и множественных переломов костей скелета. Еще с конца 60-х годов прошлого века совместно с фармакологами был предложен ряд направлений по обоснованию мероприятий, направленных как на ликвидацию и коррекцию гипоксии, так и на ее профилактику [1, 5]. Были разработаны основные пути профилактики и лечения гипоксических состояний в хирургии. В первую очередь к ним относятся:

• 1.    Своевременная доставка пациента в специализированный хирургический стационар и выполнение лечебных мероприятий, включая хирургическое вмешательство в оптимально ранние сроки (правило «золотого часа»).

• 2.    Адекватное обезболивание на всех этапах оказания хирургической помощи, при необходимости с ранним

• 3.    Восполнение объема циркулирующей крови, до- и интраоперационной кровопотери с использованием плазмозамещающих растворов, свежих эритроцитсодер-жащих сред, искусственных переносчиков кислорода.

• 4.    Полноценный объем хирургического вмешательства с минимальной травматизацией тканей и кровопотерей.

• 5.    Проведение сбалансированной до-, интра- и послеоперационной инфузионно-трансфузионной терапии с обязательным включением препаратов, улучшающих реологические свойства крови и микроциркуляцию, а также перевод на раннее энтеральное питание по-липептидными смесями.

• 6.    Медикаментозная коррекция гипоксии с включением в её состав современных антигипоксантных препаратов.

переводом на искусственную вентиляцию легких, широкое использование проводниковых, футлярных и других новокаиновых блокад, перидуральной и спинномозговой анестезии.

Несмотря на предлагаемый широкий спектр анти-гипоксантных средств, удельный вес их в хирургической практике, по сравнению со спортивной медициной, невелик. Это связано с высокими требованиями, которые предъявляются к антигипоксантам хирургической направленности. Основные требования состоят в необходимости обеспечения быстрого действия препарата при парентеральном способе его введения, возможности поддержания длительной стабильной концентрации в кровеносном русле, а также в низкой токсичности при введении в больших дозах, в совместимости с другими лекарственными средствами и в отсутствии аллергических реакций при хорошей переносимости пациентами. Этим требованиям, в большей или меньшей степени, соответствуют пять групп антигипоксантных средств:

• 1.    ПРЕПАРАТЫ С ПОЛИВАЛЕНТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ

  • 1.1.    Производные амидинотиомочевины – гутимин, амтизол;

  • 1.2.    Ингибиторы окисления жирных кислот – пред-уктал, ранолазин, милдронат, пергексилин, это-моксир, карнитин.

• 2.    СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩИЕ И СУКЦИНАТОБРА-ЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА – мафусол, полиоксифумарин, оксибутират натрия, мексидол, реамберин.

• 3.    ЕСТЕСТВЕННЫЕ КОМПОНЕНТЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ ЦЕПИ – цитохром С (цитомак), убихинон, идебе-нон.

• 4.    ИСКУССТВЕННЫЕ РЕДОКС-СИСТЕМЫ – олифен.

• 5.    МАКРОЭРГИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ – креатинфосфат (неотон), кислота аденозинтрифосфорная (АТФ), актовегин.

В хирургической и реаниматологической практике наиболее широкое распространение получили препараты второй группы (на основе фумарата натрия) – мафусол и полиоксифумарин, в меньшей степени – реамберин и мексидол.

Путем экспериментальных и клинических исследований была доказана способность фумаратсодержащих растворов включаться в систему механизмов, работающих на конечных этапах цикла трикарбоновых кислот и за счет инверсивных превращений в системе сукцинат-фумарат-малат генерировать дополнительные субстанции аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) [6].

Основным фармакологическим компонентом инфузионных фумаратсодержащих растворов является фумарат натрия.

Мафусол – гиперосмолярный раствор (осмолярность – 400-410 мМ/кг). Состав: натрия хлорид – 6,0; калия хлорид – 0,3; магния хлорид – 0,1; натрия фумарат – 14,0; вода для инъекций – до 1000.

Полиоксифумарин – коллоидный раствор. Состав: полиэтиленгликоль с молекулярной массой 20 кДа – 15,0; натрия фумарат – 14,0; натрия хлорид – 6,0; калия хлорид – 0,5; вода для инъекций – до 1л.

Конфумин – 15% раствор фумарата натрия.

Клинические исследования фумаратсодержащих растворов, проводимые с 1995 года, показали высокую лечебную эффективность данных инфузионных средств при таких тяжелых заболеваниях и травмах, как перитонит, желудочно-кишечные кровотечения, кишечная непроходимость, черепно-мозговая травма, патологии со стороны печени и почек, сочетанной травмы и огнестрельных ранениях, обширных операциях на органах груди и живота, открытом сердце, центральной нервной системе и др.

К настоящему времени фумаратсодержащие растворы прочно вошли в программу инфузионно-трансфузионной терапии анестезиологических и реанимационных отделений России и стран СНГ, при оказании помощи раненым и пострадавшим в Вооруженных Силах, МВД и МЧС. Если конфумин ещё проходит клинические исследования, то об антигипоксантном действии мафусола и полиоксифумарина опубликовано достаточное количество работ в отечественной и зарубежной литературе [3, 8, 9, 10, 11, 12, 13]. При этом выявлен как однонаправленный, так и разнонаправленный лечебные эффекты этих препаратов (табл. 1).

Установлено, что наибольший эффект от применения полиоксифумарина следует ожидать у пациентов, находящихся в шоке, при нестабильных показателях гемодинамики, отрицательном водно-электролитном балансе.

Мы располагаем опытом использования мафусола и полиоксифумарина при лечении около 7,5 тыс. больных: – перитонитом – 1800 больных;

• –    желудочно-кишечными кровотечениями – 840 больных;

• –    кишечной непроходимостью – 750 больных;

• –    при онкологических операциях на органах груди и живота – около 3200 больных;

• –    при ранениях и травмах – 680 больных;

• –    при реконструктивно-восстановительных операциях – 190 больных.

Табл. 1. Лечебный эффект системного парентерального введения фумаратсодержащих растворов

Лечебный эффект	Мафусол	Полиоксифумарин
Восстановление клеточной энергетики	++	++
Увеличение ударного объема сердца	+	+
Восстановление кислотно-основного состояния крови и нормализация водно-солевого обмена	++	+
Стимуляция диуреза, улучшение функции почек	+	+
Дезинтоксикационное действие	+	+
Восполнение объема циркулирующей крови	+	++
Стабилизация показателей центральной и периферической гемодинамики	+	++
Эффективность при регионарных инфузиях	+	+
Восстановление функции центральной нервной системы	+	+

Примечание : «+» – оказывает воздействие; «++» – оказывает выраженное воздействие.

Во всех случаях применение мафусола и полиоксифумарина в условиях тяжелой и крайне тяжелой степени до- и интраоперационной кровопотери приводило к 1,52-кратному уменьшению объема трансфузий эритроцитарных сред без негативных последствий для пациентов. В настоящее временя с связи с широкими возможностями рентген-эндоваскулярных вмешательств на патологически измененных органах и системах организма появились новые перспективы использования инфузионных антигипоксантных сред. К ним относится регионарное внутриартериальное введение препаратов, способных к быстрому локальному воздействию непосредственно через капиллярную сеть. Основными направлениями регионарных инфузий следует считать:

• 1.    Профилактика таких осложнений, как послеоперационный и посттравматический панкреатит, печеночная и почечная недостаточность и др.

• 2.    Поддержание жизнедеятельности органов и тканей, подвергшихся травме, хирургическому и другим видам неблагоприятных воздействий (химио- и лучевая терапия, замораживание и др.).

• 3.    Восстановление или улучшение функций органов и тканей, находящихся в суб- или декомпенсированном состоянии в результате хронического заболевания или других неблагоприятных факторов.

• 4.    Сохранение жизнедеятельности органов и тканей при ишемии, вследствие нарушения кровообращения или заболевания, приводящего к стойкой регионарной гипоксии.

К настоящему времени мы располагаем опытом регионарных инфузий антигипоксантных растворов и, в первую очередь, мафусола у 123 больных с различной патологией (табл. 2). Значительный лечебный эффект от регионарных инфузий препаратов был получен при лечении больных тяжелыми формами панкреонекроза, когда препараты вводились в чревный ствол (рис. 1), либо в селезеночную артерию (рис. 2), а также при хронических или острых за-

Табл. 2. Лечебный эффект внутриартериальных регионарных инфузий фумаратсодержащих растворов

Заболевания	Кол-во больных	Лечебный эффект
Распространенный или отграниченный перитонит	45	+
Панкреатит в исходом в панкреонекроз	26	++
Острые или хронические заболевания почек с явлениями почечной недостаточности	18	++
Токсическое поражение печени химиопрепаратами с исходом в печеночную недостаточность	15	++
Регионарные нарушения кровоснабжения нижних конечностей	11	+
Механическая желтуха, осложненная гнойным холангитом и печеночной недостаточностью	8	+

Примечание: «+» – оказывает воздействие; «++» – оказывает выраженное воздействие.

Рис. 1. Регионарная инфузионная терапия. Введение мафусола в чревный ствол при деструктивной форме панкреатита

Рис. 2. Регионарная инфузионная терапия. Введение мафусола в селезеночную артерию при деструктивной форме панкреатита болеваниях почек (рис. 3) и токсическом поражении паренхимы печени при проведении регионарной химиотерапии у больных колоректальным раком и с метастазами в печень (рис. 4). В остальных наблюдениях, при распространенном или отграниченном перитоните и введении фумаратсодержащих растворов в верхнюю брыжеечную артерию (рис. 5), а также в случаях механической желтухи вследствие опухолевого поражения желчевыводящих протоков и введении растворов в собственную печеночную артерию (рис. 6) был отмечен умеренный лечебный эффект, требующий существенной коррекции инфузионной терапии.

Рис. 3. Регионарная инфузионная терапия. Введение мафусола в правую почечную артерию при апостоматозном пиелонефрите

Рис. 4. Регионарная инфузионная терапия. Введение мафусола в правую печеночную артерию после проведения регионарной химиотерапии по поводу метастатического поражения печени. Стрелками указан метастатический очаг в правой доле печени

Рис. 5. Регионарная инфузионная терапия. Введение мафусола в верхнюю брыжеечную артерию при распространенном перитоните

Рис. 6. Регионарная инфузионная терапия. Введение мафусола в собственную печеночную артерию