Использование новых производных 3-гидроксипиридина с целью коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете

окислительный стресс способствует нарушению эндотелиальной функции сосудов, приводя к ухудшению их релаксации и тканевой перфузии, развитию гипоксии. Таким образом, метаболические нарушения и активация перекисного окисления липидов и обуславливают в конечном итоге развитие диабетических осложнений (нефропатий, ретинопатий, нейропатий и др.) [4].

Учитывая важную роль активации перекисного окисления липидов в патогенезе сахарного диабета и его осложнений, важным компонентом комбинированной терапии данной патологии являются препараты с антиоксидантной активностью. Рядом клинических исследований был установлен положительный эффект препаратов антиоксидантного типа действия, в частности производных 3-ГП-мексидола и эмоксипина. Предполагается, что и другие соединения из данной группы могут проявлять в разной степени те же эффекты, что и мексидол и эмоксипин, причем вероятен синтез соединений из данной группы с более выраженной биологической активностью при коррекции нарушений метаболизма у больных с СД. Это направление исследований является весьма перспективным и значимым в сфере клинической фармакологии [5, 6].

Цель работы : изучение возможности коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете с помощью новых производных -фумарата 3-ГП и никотината 3-ГП.

Материал и методы исследования: исследование проведено на 80 белых крысах обоего пола, достигших половозрелости, массой 180200 г, содержащихся в стандартных условиях вивария. СД моделировали однократным внутрибрюшинным введением аллоксана в дозе 135 мг/кг. Гиперхолестеринемию моделировали ежедневным введением холестерина в дозе 40 мг/кг и эргокальциферола в дозе 7500 ЕД/кг per os в течение 14 дней. Летальность при моделировании составила 40%. Через 14 суток после введения аллоксана животные были разделены на группы, по 5-6 крыс в каждой. 1-я — интактные крысы; 2-я — контрольная, крысы с диабетом и гиперхолестеринемией, которым перорально в течение 14 дней вводили 0,9% раствор NaCl в дозе 0,1 мл; крысы 3-й группы получали никотиновую кислоту в дозе 50 мг/кг per os; крысам 4-й группы вводили никотинат 3-ГП в дозе 50 мг/кг per os; 5й — никотинат 3-ГП в дозе 50 мг/кг per os в комбинации с симвастатином в дозе 1 мг/кг per os; 6-й — симвастатин в дозе 1 мг/кг per os; крысы 7 -й группы мексидол в дозе 50 мг/кг per os; 8-й - фумарат 3-ГП дозе 50 мг/кг per os.

По окончанию эксперимента животных де-капитировали гильотинным способом под фторотановым наркозом. В крови животных определяли уровень глюкозы (глюкозоокси-дазным методом), общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), ЛПНП (используя наборы реактивов «Olvex»). Уровень ЛПОНП и ЛПВП рассчитывали по формулам: холестерин ЛПОНП=ТГ/2,18; холестерин ЛПВП=ОХ - холестерин ЛПОНП - холестерин ЛПНП.

Введение аллоксана приводило к развитию достоверной гипергликемии: 4,33+0,41 ммоль/л у интактных крыс и 17,9+2,39 ммоль/л в группе контроля. Достоверное снижение уровня глюкозы в сыворотки крови наблюдалось у животных получавших фумарат 3-ГП - 8,4+1,2 ммоль/л; в группе, получавших комбинацию симвастатин+никотинат 3-ГП -9,4,+2,1 ммоль/л и в группе, получавших никотинат 3-ГП - 10,36+1,31 ммоль/л, а группах, получавших никотиновую кислоту, симвастатин и мексидол наблюдалось снижение гликемии, однако недостоверное

Летальность в группах существенно варьировала: в контроле она составила 40%, в группе, получавшей никотиновую кислоту - 50%; в группе, получавшей симвастатин - 20%; в группах, получавших никотинат 3-ГП, никотинат 3-ГП + симвастатин, фумарат 3-ГП, мексидол и среди интактных животных - 0% .

Уровень ОХ в группе контроля составил 2,13+0,48ммоль/л, что в 1,5 раза выше, чем у интактных крыс (1,44+0,47ммоль/л). Также было выявлено достоверное повышение уровня ТГ до 0,81+0,3ммоль/л (0,32+0,11ммоль/л у интактных крыс) и холестерина ЛПНП до 1,36+0,54ммоль/л (0,67+0,03 ммоль/л у интактных животных). На фоне терапии никотиновой кислотой уровень ОХ составил 1,6+0,48 ммоль/л, ТГ - 0,37+0,04 ммоль/л, холестерина ЛПНП - 0,91+0,02 ммоль/л. На фоне монотерапии никотинатом 3-ГП уровень ОХ составил 1,32+0,39 ммоль/л, ТГ - 0,63+0,08 ммоль/л, холестерина ЛПНП - 0,5+0,21 ммоль/л. На фоне введения комбинации симвастатина и никотината 3-ГП уровень ОХ составил 1,5+0,05 ммоль/л, ТГ - 0,69+0,12 ммоль/л, холестерина ЛПНП - 0,59+0,14 ммоль/л. На фоне монотерапии симвастатином уровень ОХ составил 1,65+0,03 ммоль/л, ТГ - 0,54+0,05 ммоль/л, холестерина ЛПНП - 0,78+0,15 ммоль/л. На фоне терапии фумаратом 3-ГП уровень ОХ составил 1,45+0,22 ммоль/, ТГ -0,6+0,02 ммоль/л, холестерина ЛПНП -0,6+0,1 ммоль/л. На фоне введения мексидола уровень ОХ составил 1,37+0,15 ммоль/л, ТГ -0,74+0,16 ммоль/л, холестерина ЛПНП -0,78+0,15 ммоль/л. Достоверных изменений уровней ЛПВП и ЛПОНП в группах обнаружено не было.

Таким образом, максимальное снижение уровня ОХ наблюдалось на фоне монотерапии никотинатом 3-ГП и на фоне введения комбинации симвастатина и никотината 3-ГП на 38 и 30% соответственно. Тогда как на фоне монотерапии симвастатином уровень ОХ снижался лишь на 23%. На фоне терапии фумаратом уровень ОХ также достоверно снижался на 32%. Максимальное снижение ТГ наблюдалось на фоне терапии никотиновой кислотой. Новые производные 3-ГП (никотинат 3-ГП, никотинат в комбинации с симвастатином и фумарат 3-ГП оказывают сопоставимое с симвастатином снижение уровня ТГ на 22, 15 и 26% соответственно; также никотинат 3-ГП, никотинат 3-ГП в комбинации с симвастатином и фумарат 3-ГП вызывают достоверное снижение холестерина ЛПНП на 63%, 57% и 58% соответственно.

Для максимальной полноты исследования были введены новые критерии оценки эффективности исследуемых препаратов - по их влиянию на внешние признаки, отражающие состояние внутренних метаболических процессов. Производилась оценка следующих внешних признаков: состояние шерстки животных, упитанность и уровень двигательной активности. Была разработана условная оценочная шкала, где каждому признаку были присвоены определенные баллы, в зависимости от характеристики признака (табл. 1).

По результатам оценки внешних объективных данных было установлено, что наиболее благотворное влияние на общее состояние белых крыс с экспериментальным аллоксановым диабетом, а, значит и на метаболические процессы в организме подопытных животных оказали никотинат 3-ГП в дозе 50 мг/кг (оценочный балл 8,2+0,26 из 9,00 возможных), фумарат 3-ГП в дозе 50мг/кг (8,0+0,36),никотинат 3-ГП в дозе 50 мг/кг в/м в комбинации с симвастатином в дозе 1 мг/кг per os (7,7+0,74), мексидол в дозе 50 мг/кг (7,7+0,74) и симвастатин в дозе 1 мг/кг per os (7,5+0,25); а оценочный балл в группе никотиновой кислоты (4,50 + 0,74) сравним с таковым в контрольной группе (3,33+0,21), кроме того, летальность в этой группе составила 50%.

Таблица 1. Критерии оценки внешних признаков подопытных животных

Вывод: новые производные 3-ГП (никотинат и фумарат в дозах 50 мг/кг) оказывают выраженное корригирующее действие при метаболических нарушениях на фоне аллоксанового диабета с экзогенной гиперхолестеринемией, достоверно снижая уровень общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности, а также уровень глюкозы в сыворотке крови подопытных животных, что обуславливает более высокую выживаемость и более высокие баллы оценки внешнего состояния подопытных животных в группах, получавших исследуемые соединения.