Использование спинальной нейростимуляции в лечении пациентов с критической ишемией нижних конечностей
Автор: Ашурков Андрей Владимирович, Левин Е.А., Муртазин В.И., Киселев Р.С., Орлов К.Ю., Кривошапкин А.Л., Шабалов В.А.
Журнал: Патология кровообращения и кардиохирургия @journal-meshalkin
Рубрика: Обзоры
Статья в выпуске: 2 т.21, 2017 года.
Бесплатный доступ
В статье анализируются данные о лечении пациентов с критической ишемией нижних конечностей методом спинальной нейростимуляции. Рассматриваются ближние и отдаленные исходы при лечении критической ишемии нижних конечностей с помощью консервативной терапии, реконструктивной хирургии, непрямой реваскуляризации и нейростимуляции. Особое внимание уделено работам, свидетельствующим не только о паллиативном эффекте (снижение болевого синдрома), но и клинически значимых изменениях показателей кровоснабжения мышц нижних конечностей. Описано возникновение «порочного круга» критической ишемии нижних конечностей: болевой синдром - снижение подвижности и изменение предпочитаемого положения конечности - уменьшение кровотока - рост ишемических явлений - усиление болевого синдрома. На основании международных исследований продемонстрировано, что клинические эффекты спинальной нейростимуляции при критической ишемии нижних конечностей связаны как со снижением болевого синдрома, разрывающим этот порочный круг, так и вазодилатационным воздействием стимуляции. Подробно анализируются возможные биологические механизмы этих воздействий. Рассмотрены разные мнения о целесообразности применения спинальной нейростимуляции у пациентов с критической ишемией нижних конечностей, в том числе относящиеся к экономической эффективности метода, констатирована недостаточная изученность этих вопросов. Показана высокая актуальность проблемы критической ишемии нижних конечностей и необходимость развития методик лечения этого заболевания.
Критическая ишемия нижних конечностей, ишемическая боль, перемежающаяся хромота, спинальная нейростимуляция, выживаемость без ампутаций, снижение боли, качество жизни
Короткий адрес: https://sciup.org/142140794
IDR: 142140794 | DOI: 10.21688/1681-3472-2017-2-29-42
Список литературы Использование спинальной нейростимуляции в лечении пациентов с критической ишемией нижних конечностей
- Национальные рекомендации по ведению пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей. Российский согласительный документ. Ангиология и сосудистая хирургия. 2013;19(при-ложение):1-67.
- Novo S., Coppola G., Milio G. Critical limb ischemia: definition and natural history. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. 2004;4(3):219-25. http://dx.doi.o DOI: rg/10.2174/1568006043335989
- Dabrh A.M.A., Steffen M.W., Undavalli C., Asi N., Wang Z., Elamin M.B., Conte M.S., Murad M.H. The natural history of untreated severe or critical limb ischemia. J Vasc Surg. 2015;62(6):1642-51. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1016/j.jvs.2015.07.065
- Макаров Д.Н. Биохимические параметры крови как предикторы госпитальной летальности при ампутации конечности у пациентов с заболеваниями периферических артерий. Медицина в Кузбассе. 2016;15(2):23-27.
- Long-term mortality and its predictors in patients with critical leg ischaemia. Eur J Vasc Endovasc Surg. 1997;14(2):91-5. http://dx.doi. org/10.1016/s1078-5884(97)80203-1
- Васильченко Е.М., Золоев Г.К. Показатели выживаемости пациентов с заболеваниями периферических артерий недиабетического генеза после ампутации нижней конечности. Популяционное исследование. Анналы хирургии. 2012;3:48
- Bosmans J.C., Geertzen J.H., Hoekstra H.J., Dijkstra P.U. Survival of participating and nonparticipating limb amputees in prospective study: Consequences for research. J Rehabil Res Dev. 2010;47(5):457-64. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1682/jrrd.2009.06.0078
- Петухов А.В. Современное состояние проблемы лечения критической ишемии нижних конечностей. Новости хирургии. 2006;14(4):97-106.
- Чечетка Д.Ю., Рудик А.А., Сотниченко Б.А., Макаров В.И., Ди А.Ю. Комплексное лечение больных с критической ишемией нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия (приложение) 2009;15(2):398-9.
- Розенкова Т.В. Перспективы выполнения дистальной артериализации и гемодинамические критерии ее эффективности при критической ишемии нижних конечностей. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2007;6(4):4-13.
- Beard J.D. Which is the best revascularization for critical limb ischemia: endovascular or open surgery?J Vasc Surg. 2008;48(6):11S-16S. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1016/j.jvs.2008.08.036
- Bradbury A.W., Adam D.J., Bell J., Forbes J.F., Fowkes F.G.R., Gillespie I., Ruckley C.V., Raab G.M., trial Participants, B.A.S.I.L. Bypass versus angioplasty in severe ischaemia of the leg (BASIL) trial: an intention-to-treat analysis of amputation-free and overall survival in patients randomized to a bypass surgery-first or a balloon angioplasty-first revascularization strategy. J Vasc Surg. 2010;51(5):5S-17S. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1016/j.jvs.2010.01.073
- Каменская О.В., Клинкова А.С., Карпенко А.А., Мешков И.О., Зейдлиц Г.А., Караськов А.М. Функциональное состояние периферической перфузии у больных ишемией нижних ко нечностей в сочетании с сахарным диабетом 2 типа при реваскуляризации магистральных артерий. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2015;19(1):78-83. http://dx.doi. org/10.21688/1681-3472-2015-1-78-83
- Shealy C.N., Taslitz N., Mortimer J.T., Becker D.P. Electrical inhibition of pain: experimental evaluation. Anesth Analg. 1967;46(3):299-305. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1213/00000539-196705000-00009
- Cook A.W., Oygar A., Baggenstos P., Pacheco S., Kleriga E. Vascular disease of extremities. Electric stimulation of spinal cord and posterior roots. N Y State J Med. 1976;76(3):366-8.
- Червяков Ю.В., Староверов И.Н., Власенко О.Н., Нерсесян Е.Г., Исаев А.А., Деев Р.В. Отдаленные результаты лечения больных с хронической ишемией нижних конечностей методами непрямой реваскуляризации и генотерапии. Ангиология и сосудистая хирургия. 2016;22(1):29-37.
- Davies M.G. Critical limb ischemia: cell and molecular therapies for limb salvage. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2012;8(4):20-7. http://dx.doi.o DOI: rg/10.14797/mdcj-8-4-20
- Sanni A., Hamid A., Dunning J. Is sympathectomy of benefit in critical leg ischaemia not amenable to revascularisation? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2005;4(5):478-83. http://dx.doi.org/10.1510/icvts.2005.115410
- Ruiz-Aragon J., Calderon S.M. Effectiveness of lumbar sympathectomy in the treatment of occlusive peripheral vascular disease in lower limbs: systematic review. Med Clin (Barc). 2010;134(11):477-82. (In Spain.) http://dx.doi.org/10.1016/j. medcli.2009.09.039
- Karanth V.K.L., Karanth T.K., Karanth L. Lumbar sympathectomy techniques for critical lower limb ischaemia due to non-reconstructable peripheral arterial disease. Cochrane Database Syst Rev. 2016;12:CD011519. http://dx.doi.o. CD011519.pub2 DOI: rg/10.1002/14651858
- Шевцов В.И., Попков А.В., Бунов В.С. Нереконструктивные реваскуляризирующие операции при ишемии конечности. Ангиология и сосудистая хирургия. 2009;15(2):108-12.
- Корабельников Ю.А., Щурова Е.Н., Речкин М.Ю. Исследование динамики чрескожного напряжения кислорода и углекислого газа при применении повторных туннелизаций у больных с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей. Гений ортопедии. 2011;3:112-6.
- Patwa J.J., Krishnan A. Buerger's disease (thromboangiitis obliterans) -Management by Ilizarov's technique of horizontal distraction. A retrospective study of 60 cases. Indian J Surg. 2011;73(1):40-7. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1007/s12262-010-0186-1
- Suzuki J.I., Shimamura M., Suda H., Wakayama K., Kumagai H., Ikeda Y., Akazawa H., Isobe M., Komuro I., Morishita R. Current therapies and investigational drugs for peripheral arterial disease. Hypertens Res. 2016;39(4):183-91. http://dx.doi.org/10.1038/hr.2015.134
- Лебедев С.В., Карасев А.В., Кунгурцев В.В., Лохонина А.В., Клейменова Е.Б. Клеточная терапия критической ишемии нижних конечностей (проблемы и перспективы). Вестник Российской академии медицинских наук. 2013;68(3):33-44.
- Teraa M., Sprengers R.W., van der Graaf Y., Peters C.E., Moll F.L., verhaar M.C. Autologous bone marrow-derived cell therapy in patients with critical limb ischemia: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Ann Surg. 2013;258(6):922-9. http://dx.doi. org/10.1097/sla.0b013e3182854cf1
- Lamer T.J., Deer T.R., Hayek S.M. Advanced innovations for pain. Mayo Clin Proc. 2016;91(2):246-58. http://dx.doi.org/10.1016/j. mayocp.2015.12.001
- Linderoth B., Herregodts P., Meyerson B.A. Sympathetic mediation of peripheral vasodilation induced by spinal cord stimulation: animal studies of the role of cholinergic and adrenergic receptor subtypes. Neurosurgery. 1994;35(4):711-9. http://dx.doi. org/10.1097/00006123-199410000-00018
- Jacobs M.J., Jorning P.J., Joshi S.R., Kitslaar P.J., Slaaf D.W., Reneman R.S. Epidural spinal cord electrical stimulation improves microvascular blood flow in severe limb ischemia. Ann Surg. 1988;207(2):179-83. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1097/00000658-198802000-00011
- Bayliss W. On the origin from the spinal cord of vasodilator fibres of the hind limb. J Physiol. 1901;26(3-4):173-209. http://dx.doi. org/10.1113/jphysiol.1901.sp000831
- Foerster O. The dermatomes in man. Brain. 1933;56(1):1-38. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1093/brain/56.1.1
- Tanaka S., Barron K.W., Chandler M.J., Linderoth B., Foreman R.D. Role of primary afferents in spinal cord stimulation-induced vasodilation: characterization of fiber types. Brain Res. 2003;959(2):191-8. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1016/s0006-8993(02)03740-x
- Wu M., Linderoth B., Foreman R.D. Putative mechanisms behind effects of spinal cord stimulation on vascular diseases: a review of experimental studies. Auton Neurosci. 2008;138(1-2):9-23. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1016/j.autneu.2007.11.001
- Wu M., Komori N., Qin C., Farber J.P., Linderoth B., Foreman R.D. Sensory fibers containing vanilloid receptor-1 (VR-1) mediate spinal cord stimulation-induced vasodilation. Brain Res. 2006;1107(1):177 84. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1016Zj.brainres.2006.05.087
- Brain S.D., Grant A.D. vascular actions of calcitonin gene-related peptide and adrenomedullin. Physiol Rev. 2004;84(3):903-34. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1152/physrev.00037.2003
- Tshomba Y., Psacharopulo D., Frezza S., Marone E.M., Astore D., Chiesa R. Predictors of improved quality of life and claudication in patients undergoing spinal cord stimulation for critical lower limb ischemia. Ann Vasc Surg. 2014;28(3):628-32. http://dx.doi. org/10.1016/j.avsg.2013.06.020
- Melzack R., Wall P.D. Pain mechanisms: a new theory. Science. 1965;150(3699):971-9. http://dx.doi.org/10.1126/ href='contents.asp?titleid=3586' title='Science'>Science.150.3699.971
- Guan Y. Spinal cord stimulation: neurophysiological and neurochemical mechanisms of action. Curr Pain Headache Rep. 2012;16(3):217-25. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1007/s11916-012-0260-4
- Shimoji K., Shimizu H., Maruyama Y., Matsuki M., Kuribayashi H., Fujioka H. Dorsal column stimulation in man: facilitation of primary afferent depolarization. Anesth Analg. 1982;61(5):410-3. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1213/00000539-198205000-00003
- Paradiso C., De vito L., Rossi S., Setacci C., Battistini N., Cioni R., Passero S., Giannini F., Rossini P.M. Cervical and scalp recorded short latency somatosensory evoked potentials in response to epidural spinal cord stimulation in patients with peripheral vascular disease. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1995;96(2):105-13. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1016/0168-5597(94)00208-v
- de Andrade D.C., Bendib B., Hattou M., Keravel Y., Nguyen J.P., Lefaucheur J.P. Neurophysiological assessment of spinal cord stimulation in failed back surgery syndrome. Pain. 2010;150(3):485 91. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1016/j.pain.2010.06.001
- Bentley L., Duarte R., Furlong P., Ashford R.L., Raphael J.H. Brain activity modifications following spinal cord stimulation for chronic neuropathic pain: a systematic review: SCS functional imaging review. Eur J Pain. 2016;20(4):499-511. http://dx.doi.org/10.1002/ejp.782
- Moens M., Sunaert S., Marien P., Brouns R., De Smedt A., Droogmans S., Van Schuerbeek P., Peeters R., Poelaert J. Nuttin B. Spinal cord stimulation modulates cerebral function: an fMRI study. Neuroradiology. 2012;54(12):1399-407. http://dx.doi.org/10.1007/s00234-012-1087-8
- Yen C.T., Lu P.L. Thalamus and pain. Acta Anaesthesiol Taiwan. 2013;51(2):73-80. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1016/j.aat.2013.06.011
- El-Khoury C., Hawwa N., Baliki M., Atweh S.F., Jabbur S.J., Saade N.E. Attenuation of neuropathic pain by segmental and supraspinal activation of the dorsal column system in awake rats. Neuroscience. 2002;112(3):541-53. http://dx.doi.org/10.1016/s0306-4522(02)00111-2
- Song Z., Ansah O.B., Meyerson B.A., Pertovaara A., Linderoth B. Exploration of supraspinal mechanisms in effects of spinal cord stimulation: role of the locus coeruleus. Neuroscience. 2013;253:426 34. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1016/j.neuroscience.2013.09.006
- Song Z., Meyerson B.A., Linderoth B. Spinal 5-HT receptors that contribute to the Pain-relieving effects of spinal cord stimulation in a rat model of neuropathy. Pain. 2011;152(7):1666-73. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1016/j.pain.2011.03.012
- Maeda Y., Wacnik P.W., Sluka K.A. Low frequencies, but not high frequencies of bipolar spinal cord stimulation reduce cutaneous and muscle hyperalgesia induced by nerve injury. Pain. 2008;138(1):143-52. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1016/j.pain.2007.11.016
- Kumar K., Taylor R.S., Jacques L., Eldabe S., Meglio M., Molet J., Thomson S., O'Callaghan J., Eisenberg E., Milbouw G., Buchser E. The effects of spinal cord stimulation in neuropathic pain are sustained: a 24-month follow-up of the prospective randomized controlled multicenter trial of the effectiveness of spinal cord stimulation. Neurosurgery. 2008;63(4):762-70. http://dx.doi. org/10.1227/01.neu.0000325731.46702.d9
- Campbell C.M., Buenaver L.F., Raja S.N., Kiley K.B., Swedberg L.J., Wacnik P.W., Cohen S.P., Erdek M.A., Williams K.A., Christo P.J. Dynamic pain phenotypes are associated with spinal cord stimulation-induced reduction in pain: a repeated measures observational pilot study. Pain Med. 2015;16(7):1349-60. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1111/pme.12732
- Lang P.M., Schober G.M., Rolke R., Wagner S., Hilge R., Offenbacher M., Treede R.D., Hoffmann U., Irnich D. Sensory neuropathy and signs of central sensitization in patients with peripheral arterial disease. Pain. 2006;124(1):190-200. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1016/j.pain.2006.04.011
- Latremoliere A., Woolf C.J. Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J Pain. 2009;10(9):895-926. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1016/j.jpain.2009.06.012
- Deogaonkar M., Zibly Z., Slavin K.V. Spinal cord stimulation for the treatment of vascular pathology. Neurosurg Clin N Am. 2014;25(1):25-31. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1016/j.nec.2013.08.013
- Colini Baldeschi G., Carlizza A. Spinal cord stimulation: parameters predictive of outcome in patients suffering from lower limb ischemia critical. A preliminary study. Neuromodulation. 2011;14:530-3. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1111/j.1525-1403.2011.00378.x
- Amann W., Berg P., Gersbach P., Gamain J., Raphael J.H., Ubbink D.T. Spinal cord stimulation in the treatment of non-reconstructable stable critical leg ischaemia: results of the European Peripheral Vascular Disease Outcome Study (SCS-EPOS). Eur J Vasc Endovasc Surg. 2003;26(3):280-6. http://dx.doi. org/10.1053/ejvs.2002.1876
- Ubbink D.T., Vermeulen H. Spinal cord stimulation for critical leg ischemia: a review of effectiveness and optimal patient selection. J Pain Symptom Manage. 2006;31(4):S30-5. http://dx.doi. org/10.1016/j.jpainsymman.2005.12.013
- Suy R., Gybels J., Van Damme H., Martin D., Van Maele R., Delaporte C. Spinal cord stimulation for ischemic rest pain. The Belgian randomized study. In: Horsch S., Clayes L. (Eds.) Spinal cord stimulation. Darmstadt: Steinkopff. 1994. pp. 197-202. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1007/978-3-642-48441-4_21
- Jivegard L.E.H., Augustinsson L.E., Holm J., Risberg B., Ortenwall P. Effects of spinal cord stimulation (SCS) in patients with inoperable severe lower limb ischaemia: a prospective randomised controlled study. Eur J Vasc Endovasc Surg. 1995;9(4):421-5. http://dx.doi. org/10.1016/s1078-5884(05)80010-3
- Claeys L.G.Y., Horsch S. Spinal cord stimulation (SCS) following intravenous prostaglandin E1 (PGE1) therapy in non-reconstructible peripheral vascular disease (PVD): Fontaine stage IV. Pain Clin. 1999;11(3):235-43.
- Ubbink D.T., Spincemaille G.H., Prins M.H., Reneman R.S., Jacobs M.J., Dutch Spinal Cord Stimulation Study Group. Microcirculatory investigations to determine the effect of spinal cord stimulation for critical leg ischemia: the Dutch multicenter randomized controlled trial. J Vasc Surg. 1999;30(2):236-44. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1016/s0741-5214(99)70152-7
- Spincemaille G.H., Klomp H.M., Steyerberg E.W., Habbema J.D.F., ESES study group. Spinal cord stimulation in patients with critical limb ischemia: a preliminary evaluation of a multicentre trial. Acta Chir Austriaca. 2000;32(2):49-51. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1046/j.1563-2563.2000.00049.x
- Klomp H.M., Steyerberg E.W., Habbema J.D., van Urk H. What is the evidence on efficacy of spinal cord stimulation in (subgroups of) patients with critical limb ischemia? Ann Vasc Surg. 2009;23(3):355-63. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1016/j.avsg.2008.08.016
- Deer T.R., Mekhail N., Provenzano D., Pope J., Krames E., Leong M., Levy R.M., Abejon D., Buchser E., Burton A., Buvanendran A., Candido K., Caraway D., Cousins M., DeJongste M., Diwan S., Eldabe S., Gatzinsky K., Foreman R.D., Hayek S., Kim P., Kinfe T., Kloth D., Kumar K., Rizvi S., Lad S.P., Liem L., Linderoth B., Mackey S., McDowell G., McRoberts P., Poree L., Prager J., Raso L., Rauck R., Russo M., Simpson B., Slavin K., Staats P., Stanton-Hicks M., Verrills P., Wellington J., Williams K., North R. The appropriate use of neurostimulation of the spinal cord and peripheral nervous system for the treatment of chronic pain and ischemic diseases: the Neuromodulation Appropriateness Consensus Committee. Neuromodulation. 2014;17(6):515-50. http://dx.doi.org/10.1111/ ner.12208
- Brummer U., Condini V., Cappelli P., Di Liberato L., Scesi M., Bonomini M., Costantini A. Spinal cord stimulation in hemodialysis patients with critical lower-limb ischemia. Am J Kidney Dis. 2006;47(5):842-7. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1053/j.ajkd.2006.02.172
- Horsch S., Schulte S., Hess S. Spinal cord stimulation in the treatment of peripheral vascular disease: results of a single-center study of 258 patients. Angiology. 2004;55(2):111-8. http://dx.doi. org/10.1177/000331970405500201
- Huber S.J., Vaglienti R.M., Huber J.S. Spinal cord stimulation in severe, inoperable peripheral vascular disease. Neuromodulation. 2000;3(3):131-43. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1046/j.1525-1403.2000.00131.x
- Kumar K., Toth C., Nath R.K., Verma A.K., Burgess J.J. Improvement of limb circulation in peripheral vascular disease using epidural spinal cord stimulation: a prospective study. J Neurosurg. 1997;86(4):662-9. http://dx.doi.o DOI: rg/10.3171/jns.1997.86.4.0662
- Petrakis I.E., Sciacca V., Broggi G. Spinal cord stimulation in critical limb ischemia of the lower extremities: our experience. J Neurosurg Sci. 1999;43(4):285.
- Reig E., Abejon D. Spinal cord stimulation: A 20-year retrospective analysis in 260 patients. Neuromodulation. 2009;12(3):232-9. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1111/j.1525-1403.2009.00220.x
- Cameron T. Safety and efficacy of spinal cord stimulation for the treatment of chronic pain: a 20-year literature review. J Neurosurg Spine. 2004;100(3):254-67. http://dx.doi.org/10.3171/spi.2004.100.3.0254
- Bendersky D., Yampolsky C. Is spinal cord stimulation safe? A review of its complications. World Neurosurg. 2014;82(6):1359-68. http://dx.doi.o DOI: rg/10.1016/j.wneu.2013.06.012
- Klomp H.M., Steyerberg E.W., van Urk H., Habbema J.D.F., ESES Study Group. Spinal cord stimulation is not cost-effective for non-surgical management of critical limb ischaemia. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2006;31(5):500-8. http://dx.doi.org/10.1016/j. ejvs.2005.11.013
- Simpson E.L., Duenas A., Holmes M.W., Papaioannou D., Chilcott J. Spinal cord stimulation for chronic pain of neuropathic or ischaemic origin: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2009;13(17). http://dx.doi.org/10.3310/hta13170
- Kumar K., Rizvi S. Cost-effectiveness of spinal cord stimulation therapy in management of chronic pain. Pain Med. 2013;14(11):1631 49. http://dx.doi.o DOI: rg/10.3310/hta1317010.1111/pme.12146
- Atkinson L., Sundaraj S.R., Brooker C., O'Callaghan J., Teddy P., Salmon J., Semple T., Majedi P.M. Recommendations for patient selection in spinal cord stimulation. J Clin Neurosci. 2011;18(10):1295-302. http://dx.doi.org/10.3310/hta1317010.1016/j.jocn.2011.02.025
- Kumar K., Rizvi S., Nguyen R., Abbas M., Bishop S., Murthy V. Impact of wait times on spinal cord stimulation therapy outcomes. Pain Pract. 2014;14(8):709-20. http://dx.doi.org/10.3310/hta1317010.1111/papr.12126