Исследование бромциклизации S-аллильных производных 3-меркапто-1,2,4-триазолов

Химия меркапто-1,2,4-триазолов и их конденсированных гетероциклических производных с мостиковым атомом азота является предметом устойчивого синтетического и биологического интереса. Данные объекты исследования дают широкую возможность для синтеза целого ряда новых гетерофункциональных гетероциклических соединений с различными полезными практическими свойствами. Так, для большого числа производных меркапто-1,2,4-триазолов зарегистрированы различные виды биологической активности (антибактериальная [1, 2], противовоспалительная [3, 4], противогрибковая [5, 6], противоопухолевая [7], другие виды активности). Кроме того, соединения данного ряда используются в качестве ингибиторов коррозии металлов и сплавов [8].

Вместе с тем, в литературе имеются единичные сведения об электрофильной гетероциклизации S-аллильных производных 4,5-дизамещенных меркапто-1,2,4-триазолов под действием брома [9, 10]. Ранее нами была исследована иодциклизация 3-аллилтио-4-метил-1,2,4-триазола ( 1 ) [11], 3-аллилтио-5-метил-1,2,4-триазола ( 2а ) [12] и 3-аллилтио-5-трифторметил-1,2,4-триазола ( 2b ) [13]. В настоящей работе нами с целью синтеза новых бромсодержащих представителей гетероциклических соединений на основе 3-меркапто-1,2,4-триазолов впервые изучено взаимодействие соединений 1 и 2a, b с бромом.

Обсуждение результатов

Нами исследовано бромирование 3-аллилтио-4-метил-1,2,4-триазола 1 в CH₂Cl₂ при комнатной температуре и соотношении триазол 1 :бром, равном 1:2 (метод А), и в системе HBr (40 %) (избыток) – H 2 O 2 (3 %) (метод B) (схема 1).

Схема 1. Бромирование 3-аллилтио-4-метил-1,2,4-триазола (1)

Установлено, что при проведении реакции по методу А образуется смесь двух соединений – продукта бромциклизации, трибромида 6-бромметил-3-метил-5,6-дигидро[1,3]тиазоло[3,2- b ]-[1,2,4]триазолия ( 3а ), и продукта присоединения брома по двойной связи аллильного фрагмента, 3-(2,3-дибромпропил)тио-4-метил-1,2,4-триазола ( 4 ).

При обработке смеси полученных соединений 3а и 4 ацетоном удается отделить продукт бромциклизации с выходом 37 % в виде бромида 3b , который не растворяется в ацетоне и представляет собой порошок белого цвета. В отличие от бромида 3b , продукт присоединения брома 4 хорошо растворяется в ацетоне, CHCl 3 и CH 2 Cl 2 , а при действии NaI и Na 2 S 2 O 3 легко разлагается до исходного аллилсульфида 1 (контроль методом ТСХ).

В спектре ЯМР ¹Н бромида 3b , кроме синглетов протонов –NCH 3 (δ 3,66 м.д.) и Н-2 (δ 9,04 м.д.) триазольного кольца и мультиплета протона –⁺NC H Х – (δ 4,72 м.д.), имеется еще два набора сигналов, которые можно рассматривать как подспектры ab-типа спиновой ABMNX системы без проявления дальнего взаимодействия. Так, протоны каждой из групп –CH_AH_BBr и –SCH_MH_N– расщепляются в спектре на два дублета дублетов с характерным «эффектом крыши» при δ 4,03 м.д., δ 4,09 м.д. и δ 3,71 м.д., δ 3,78 м.д., соответственно.

Синтез бромида 3b осуществлен также окислительной бромциклизацией соединения 1 по методу B, который заключается в получении брома реакцией избытка HBr (40 %) с H₂O₂ (3 %) непосредственно в реакционном сосуде и является более безопасным. Минорным продуктом в данной реакции, по данным ЯМР ¹Н, является образующийся в виде гидробромида продукт присоединения брома, отличный от соединения 4 – бромид 5-[2-бром-1-(бромметил)этил]тио-4-метил-1,2,4-триазолия ( 5 ). Соотношение бромидов 3b и 5 составляет 1.00:0.14.

4.200           4.150           4.100           4.050           4.000           3.950 Химсдвиг м.д ppm (t1)                                                                                                                                                        ,

Сигналы протонов –SC H < и –CH 2 Br соединения 5 в спектре ЯМР ¹Н

В спектре ЯМР ¹Н (см. рисунок) мультиплет при δ 4,21 м.д. относится к протону –SC H < соединения 5 , а при δ 3,94 м.д. и δ 3,99 м.д. расположены дублеты дублетов с удвоенной интегральной интенсивностью (всего четыре протона), соответствующие четырем протонам двух групп –CH₂Br. О существовании соединения 5 в солевой форме свидетельствует положение сигнала протона Н-3 в области слабого экранирования (δ 9,26 м.д.).

Образование соединений 3–5 можно объяснить протеканием реакции через промежуточное образование бромониевого иона ( I ). Атака нуклеофильного атома азота на β-атом углерода иона I (путь а ) сопровождается аннелированием пятичленного цикла и образованием бромида 3b . Однако бромониевый ион I , по-видимому, способен претерпевать рециклизацию при атаке трибро-мид-аниона на γ- атом углерода ( анти -присоединение) с образованием несимметричного продукта присоединения 4 (путь b ) либо внутримолекулярную перегруппировку в тиираниевый ион ( II ), который далее легко превращается в продукт присоединения симметричного строения 5 (путь с ). Внутримолекулярная перегруппировка бромониевого иона в тиираниевый ион впервые была исследована при бромировании метилаллилсульфида [14].

Бромирование соединения 1 исследовано нами также методом ЯМР ¹Н-эксперимента: к его раствору в CDCl 3 был добавлен раствор полуторакратного избытка брома в CDCl 3 , и через 5 мин был зарегистрирован ЯМР ¹Н спектр реакционной смеси. По-видимому, соединение 1 сразу

Органическая химия вступает в реакцию с бромом, о чем свидетельствует отсутствие в спектре характерных сигналов алкенильных протонов.

Неожиданные результаты получены нами при исследовании бромирования аллилсульфидов 2а (соотношение триазол 2а :бром, равное 1:1, АсОН, 0–5 °С) и 2b (соотношение триазол 2b :бром, равное 1:1.5, CHCl 3 , 0–5 °С) (схема 2). По данным ЯМР ¹Н установлено, что соединения 2а и 2b реагируют с бромом в данных условиях с образованием смеси бромидов 6-бромметил-3-R-5,6-дигидро-1 H -[1,3]тиазоло[2,3- с ][1,2,4]триазолия ( 6a, b ) и 6-бром-3-R-1,5,6,7-тетрагидро[1,2,4]-триазоло[3,4- b ][1,3]тиазиния ( 7a, b ).

Соотношение бромидов 6а и 7а составляет 1,00:0,60. В смеси продуктов бромциклизации со-динения 2b преобладает триазолотиазин 7b (доля минорного бромида 6b составляет менее 10 %). Использование метода окислительной бромциклизации в системе HBr (40 %) – H₂O₂ (3 %) в реакции соединения 2b с бромом позволяет выделить в качестве главного продукта бромид 6b .

2,6-9 a R = Me, b R = CF3

Схема 2. Бромирование 3-аллилтио-5-R-1,2,4-триазолов (2a, b)

Промежуточной структурой в реакциях бромциклизации соединений 2а и 2b , на наш взгляд, является бромониевый ион ( III ), в зависимости от конформации которого возможны два направления для атаки нуклеофильного центра (атома азота): если атака осуществляется на β-атом углерода иона III (путь а , конформация III(1) ), то образуются пятичленные продукты бромциклиза-ции 8a,b , если же на γ-атом углерода (путь b , конформация III(2) ), то происходит аннелирование тиазинового цикла и образование соединений 7a,b .

Однако образование солей 8a, b в исследуемых реакциях не наблюдается, что связано с тем, что бромониевый ион III , вероятно, может претерпевать определенные структурные изменения, в результате чего образуется тиираниевый ион ( IV ) (путь с ), дальнейшая циклизация которого объясняет образование неожиданных продуктов 6a, b . О внутримолекулярной перегруппировке бро-мониевого иона в тиираниевый ион впервые упоминается в работе [15], в которой проводилось исследование бромирования метилаллилсульфида.

Продукты бромциклизации 6а и 7а были получены нами ранее в реакции 4-аллил-5-метил-1,2,4-триазол-3-тиона с бромом [16]. Их спектр ЯМР ¹Н практически полностью идентичен спектру бромидов 6b и 7b (см. таблицу).

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР ¹Н растворов веществ в ДМСО- d6 записаны на спектрометре Bruker DRX-400 (400 МГц), внутренний стандарт ТМС.

Исходные 3-аллилтио-1,2,4-триазолы 1 и 2a,b синтезированы по методикам, описанным в работах [11–13].

Общая методика бромирования соединений 1 и 2а, b. Метод А. К раствору 1 ммоль ал-лилсульфида (1, 2a, b) в 3 мл растворителя (дихлорметан, ледяная уксусная кислота или хлороформ) добавляют по каплям при температуре 20–25 °С или 0–5 °С раствор 1 ммоль, 1,5 ммоль или 2 ммоль брома в 3 мл растворителя (дихлорметан, ледяная уксусная кислота или хлороформ). Через 1–5 суток отгоняют растворитель, остаток обрабатывают ацетоном, отфильтровывают об- разовавшийся осадок и промывают ацетоном. Выход 37 % (3b); 46 % (смесь 6а и 7а); 13 % (смесь 6b и 7b).

Метод B . К раствору 1 ммоль аллилсульфида ( 1 , 2b ) в 5 мл 40 %-го водного раствора HBr добавляют несколько капель (до помутнения) 3 %-го раствора H₂O₂. Через 1–5 суток отгоняют растворитель, остаток последовательно обрабатывают ацетоном и CH 2 Cl 2 , отфильтровывают образовавшийся осадок. Выход 0,170 г (смесь 3b и 5 ); 10 % (смесь 6b и 7b ).

Спектральные данные ЯМР 1Н синтезированных соединений приведены в таблице.

Спектральные данные ЯМР 1Н синтезированных соединений

Соединение	Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. ( J , Гц)
3b	3,66 (3Н, с, 3-СН 3 ); 3,71 (1Н, д.д, 2 J MN = 14,15, 3 J MX = 6,94, –SC H M H N –); 3,78 (1Н, д.д, 2 J MN = 14,15, 3 J NX = 6,22, –SCH M H N –); 4,03 (1Н, д.д, 2 J AB = 11,21, 3 J AX = 5,69, –C H A H B Br); 4,09 (1Н, д.д, 2 J AB = 11,21, 3 J BX = 5,12, –CH A H B Br); 4,72 (1Н, м, –+NC H X –); 9,04 (1Н, с, Н-2)
4	3,58 (3Н, с, 4-СН 3 ); 4,03 (2Н, д.д, 2 J = 10,99, 3 J = 4,89, –CH 2 Br); 3,84 (2Н, м, –SCH 2 –); 4,77 (1Н, м, –C H Br–); 8,56 (1Н, с, Н-5)
5	3,71 (3Н, с, 4-СН 3 ); 3,94 (2Н, д.д, 2 J = 10,73, 3 J = 6,70, –CH 2 Br); 3,99 (2Н, д.д, 2 J = 10,71, 3 J = 4,57, –CH 2 Br); 4,21 (1Н, м, –SC H <); 9,26 (1Н, с, Н-3)
6а	2,61 (3Н, с, 3-СН 3 ); 3,98 (1Н, д.д, 2 J AB = 10,12, 3 J AX = 5,80, –C H A H B Br); 4,01 (1Н, д.д, 2 J AB = 10,12, 3 J BX = 8,00, –CH A H B Br); 4,46 (1Н, д.д, 2 J MN = 12,20, 3 J MX = 3,44, –NC H M H N –); 4,53 (1Н, д.д, 2 J MN = 12,20, 3 J NX = 7,35, –NCH M H N –); 5,08 (1Н, м, –SC H X –)
6b	3,99 (1Н, д.д, 2 J AB = 10,23, 3 J AX = 5,68, –C H A H B Br); 4,03 (1Н, д.д, 2 J AB = 10,23, 3 J BX = 7,13, – CH A H B Br); 4,32 (1Н, д.д, 2 J MN = 11,70, 3 J MX = 3,93, –NC H M H N –); 4,61 (1Н, д.д, 2 J MN = 11,70, 3 J NX = 7,84, –NCH M H N –); 5,11 (1Н, м, –SC H X –); 9,30 (1H, уш. с, NH)
7a	2,54 (3Н, с, 3-СН 3 ); 3,66 (1Н, д.д, 2 J АВ = 13,22, 3 J АX = 7,67, –SC H A H B –); 3,84 (1Н, д.д, 2 J АВ = 13,22, 3 J BX = 2,60, –SCH A H B –); 4,45 (1Н, д.д (в составе другого д.д), –NC H M H N –); 4,67 (1Н, д.д, 2 J MN = 13,62, 3 J NX = 3,94, –NCH M H N –); 5,18 (1Н, м, –C H X Br–)
7b	3,60 (1Н, д.д, 2 J АВ = 13,24, 3 J АX = 7,02, –SC H A H B –); 3,81 (1Н, д.д, 2 J АВ = 13,24, 3 J BX = 2,39, – SCH A H B –); 4,47 (1Н, д.д, 2 J MN = 13,47, 3 J MX = 5,70, –NC H M H N –); 4,73 (1Н, д.д, 2 J MN = 13,47, 3 J NX = 3,58, –NCH M H N –); 5,21 (1Н, м, –C H X Br–); 9,50 (1H, уш. с, NH)
9a	2,36 (3Н, с, 5-СН 3 ); 4,05 (2Н, д.д (в составе других д.д), –CH 2 Br); 3,65 (2Н, м, –SCH 2 –); 4,70 (1Н, м, –C H Br–)
9b	4,04 (2Н, д.д (в составе других сигналов), –CH 2 Br); 3,86 (2Н, м, –SCH 2 –); 4,73 (1Н, м, – C H Br–)

Заключение

Установлено, что 3-аллилтио-4-метил-1,2,4-триазол взаимодействует с бромом с образованием продукта бромциклизации, бромида 6-бромметил-3-метил-5,6-дигидро[1,3]тиазоло[3,2- b ]-[1,2,4]триазолия, и продуктов присоединения брома по двойной связи аллильного фрагмента симметричного и несимметричного строения. Продуктами бромциклизации 3-аллилтио-5-метил-1,2,4-триазола и 3-аллилтио-5-трифторметил-1,2,4-триазола являются производные [1,3]тиазоло-[2,3- с ][1,2,4]триазолия, образование которых обусловлено механизмом реакции (изомеризацией бромониевого иона в тиираниевый ион), и [1,2,4]триазоло[3,4- b ][1,3]тиазиния. Предложен метод окислительной бромциклизации исследуемых S-аллильных производных в системе HBr–H₂O₂.