Исследование нового отечественного тромболитического препарата Фортелизин® у больных с острым инфарктом миокарда

В настоящее время инфаркт миокарда (ИМ) продолжает оставаться одной из наиболее важных проблем отечественного здравоохранения. По статистическим данным Минздравсоцразвития, в России в 2009 г. зарегистрировано 162 тыс. случаев ИМ [2]. Из этого числа от данной патологии умерли 68 тыс. пациентов [1]. Одной из основных причин такой высокой летальности является низкая частота проведения первичной реперфузионной терапии. Это частично обусловлено тем, что во многих стационарах, оказывающих помощь больным с острым коронарным синдромом, вообще отсутствуют тромболитические препараты. Таким образом, разработка отечественных эффективных и доступных тромболитиков и внедрение их в клиническую практику остается актуальной научно-технической и организационной задачей.

Фортелизин® – это инновационный отечественный фибринселективный тромболитический лекарственный препарат, разработанный фармацевтической компанией “СупраГен” для лечения больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST (субстанция “Фортеплазе”, производитель ООО “СупраГен”) [6]. Фор-телизин® представляет собой рекомбинантный белок, полученный по генно-инженерной технологии из E. coli и содержащий аминокислотную последовательность неиммуногенной стафилокиназы. В отличие от нативной стафилокиназы в молекуле Фортелизина® заменены 3 аминокислоты в иммунодоминантном эпитопе, что привело к отсутствию нейтрализующих антистафилокиназ-ных антител при однократном введении и минимальному их образованию – при повторном введении на 45-е сутки наблюдения (титры антител: 100 – Фортелизин®, 12000 – стафилокиназа).

Фортелизин® не является ферментом и активирует плазминоген с образованием стехиометрического комплекса в соотношении 1 : 1. Ключевую роль во взаимодействии Фортелизина® и плазминогена играют лизин-11 N-терминального участка плазминогена и глутамин-46, лизин-50, глютамин-65, аспарагин-69 C-терминального участка препарата.

Наряду с этим N-конец молекулы препарата Форте-лизин® действует как “подвижная рука”, захватывающая молекулу плазмина, и в итоге образуется тройственный комплекс, состоящий из плазминогена-Фортелизина®-плазмина. Произведенные аминокислотные замены в молекуле Фортелизина® привели к тому, что скорость образования комплекса плазминоген-Фортелизин® стала в 1,7 раза быстрее, чем у комплекса плазминоген-ста-филокиназа [5]. В зависимости от различных условий плазминоген может принимать 3 различные конформации: α, β и γ. Установлено, что плазминоген в кровотоке имеет закрытую α-конформацию; плазминоген, связанный с интактным фибрином, – полузакрытую β-конфор-мацию; плазминоген, связанный с частично деградированным фибрином,– полностью открытую γ-конформа-цию. Для превращения плазминогена в плазмин с помощью активаторов плазминогена необходима открытая γ-конформация. Фортелизин® реагирует только с плазминогеном, находящимся в γ-конформации, и не связы- вается с плазминогеном в α-конформации, т.е. тем, который находится в кровотоке. Эта уникальная способность Фортелизина® связываться только с плазминогеном в открытой γ-конформации, который находится на тромбе, и обусловливает его фибринселективность.

Второй механизм фибринселективности Фортелизи-на^® обусловлен различием скоростей ингибирования комплекса плазмин-Фортелизин^® в кровотоке и на поверхности фибрина, то есть на тромбе. Этот комплекс нейтрализуется α ₂-антиплазмином в плазме крови в 100 раз быстрее, чем на поверхности фибрина.

По результатам доклинического (токсикологического) изучения препарата Фортелизин®, проведенного в ФГУ “Российский кардиологический научно-производственный комплекс” Минздравсоцразвития РФ, он был рекомендован для проведения клинических исследований (I–II фазы) в качестве фибринолитического средства – активатора плазминогена (Фармакотерапевтическая группа Государственного Реестра ЛС). Результаты I–II фазы клинического исследования препарата, проведенного в ГКБ № 23 им. Медсантруд и ГКБ № 81 (Москва), показали, что введение Фортелизина болюсно и болюс-но+инфузионно в дозе 10 мг (1490000 МЕ) больным с ОИМ с подъемом сегмента ST по критериям эффективности, переносимости и безопасности сравнимо с применением Актилизе® (производитель “Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и КоКГ”, Германия). При проведении I– II фазы клинического исследования препарата Фортели-зин® было рекомендовано увеличение его дозы с 10 до 15 мг (2235000 МЕ).

Цель исследования: сравнение эффективности и безопасности Фортелизина® (при введении разными методами – двумя болюсами и болюсно-инфузионным в общей дозе 15 мг) и Актилизе® у пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST.

Материал и методы

Работа выполнялась в 6 клинических центрах по протоколу: “Открытое проспективное исследование переносимости и эффективности препарата Фортелизин vs Ак-тилизе у больных с ОИМ (III фаза)”. Протокол настоящего исследования согласован с этическим комитетом при Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, а также Росздравнадзором (№ 196 от 28.04.2010 г.). Клиническое исследование включало 54 больных с ОИМ c подъемом сегмента ST, поступивших в клинику в первые 6 ч от начала затяжного ангинозного приступа, имевших показания к проведению тромболитической терапии. Диагноз ОИМ устанавливался согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов [4]. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании по испытанию нового тромболитика Фортелизина.

Включенных в исследование 54 пациентов рандомизировали в соотношении 3 : 1 в 2 группы. В 1-й группе пациентам вводился Фортелизин® (n=41), во 2-й группе – Актилизе® в общепринятой дозировке 100 мг (n=13). Пациенты 1-й группы в свою очередь были рандомизированы в соотношении 1 : 1 на 2 подгруппы. В первой подгруппе (n=20) Фортелизин® вводился двумя болюсами: 10 мг (1490000 МЕ) и через 30 мин – оставшиеся 5 мг (745000 МЕ). Пациентам второй подгруппы (n=21) Фор-телизин® вначале вводили внутривенно болюсом в дозе

10 мг (1490000 МЕ), а оставшиеся 5 мг (745000 МЕ) – капельно в течение 30 мин Актилизе® вводили согласно инструкции по применению: 15 мг – внутривенно, струй-но, 50 мг – внутривенно, капельно в течение первых 30 мин и остальные 35 мг – в течение 60 мин до достижения максимальной дозы 100 мг. По основным клинико-анамнес-

Таблица 1

Клиническая характеристика больных в группах Фортелизина® и Актилизе®

Показатели	Фортелизин® (n=41)	Актилизе® (n=13)	P
Пол (м/ж)	35/6	9/4	нд
Возраст (лет)	54,1±10,1	57,4±9,3	0,24
Масса (кг)	80,0±11,7	80±12,2	0,92
Рост (см)	172±8,8	172±7,2	0,89
Индекс массы тела (ИМТ), отн. ед. Локализация ИМ:	27,7±3,6	28,0±3,1	0,36
передний ИМ	21 (51%)	7 (54%)	нд
задний ИМ Наличие в анамнезе:	20 (49%)	6 (46%)	нд
ИМ	8 (20%)	3 (23%)	нд
артериальной гипертензии	28 (63%)	8 (62%)	нд
ГЛП II типа	9 (22%)	2 (15%)	нд
сахарного диабета Время от начала болей до введения	8 (20%)	5 (38%)	нд
фибринолитика (мин)	210±86,1	250±75,6	0,25

Таблица 2

Частота реперфузии коронарной артерии по ЭКГ-критериям

Показатели	Фортелизин®			Актилизе®
ЭКГ-признаки	Двойной болюс (n=20)	Болюс+инфузия (n=21)	Всего (n=41)	(n=13)
реперфузии	16 (80%)	19 (90%)	35 (85%)	11 (85%)

Таблица 3

Частота и степень реперфузии коронарной артерии по данным коронарной ангиографии

Показатели	Фортелизин®			Актилизе®
Степень кровотока (TIMI)	Двойной болюс (n=20)	Болюс+инфузия (n=21)	Всего (n=41)	Всего (n=13)
0	3 (15%)	2 (10%)	5 (12%)	1 (8%)
1	1 (5%)	1 (5%)	2 (5%)	2 (16%)
2	6 (30%)	6 (29%)	12 (29%)	6 (46%)
3	10 (50%)	12 (57%)	22 (54%)	4 (31%), р=0,03
2+3	16 (80%)	18 (86%)	34 (83%)	10 (77%)

тическим характеристикам пациенты в обеих клинических группах не различались (табл. 1).

Для оценки состояния кровотока по коронарным артериям (КА) у всех 54 больных выполнялась коронарная ангиография (через 180 мин после введения Фортелизина^® или Актилизе^®). Оценка степени коронарного кровотока осуществлялась скорригирован-ным покадровым подсчетом по критериям TIMI и TIMI frame count (TFC) [4]. В качестве косвенного метода оценки реперфузии применялся контроль динамики комплекса QRST электрокардиограммы. Критерием реперфузии КА считали снижение сегмента ST ≥ 50% от исходного в отведении, где его подъем был максимальным, через 3 ч после введения препаратов. В течение госпитализации проводился контроль уровня общего фибриногена крови (г/л): в течение первых суток – каждые 2 ч, затем через 24, 72 ч, на 7-е сут заболевания и перед выпиской из стационара (в среднем на 21-е сут). Геморрагические осложнения оценивались согласно критериям групп TIMI и GUSTO [4].

Статистический анализ по-

Таблица 4

Показатель скорригированного покадрового подсчета (TFC) в подгруппах с достигнутой реперфузией 3-й степени по критерию TIMI (кол-во кадров)

	Aктилизе®	Фортелизин®	Aктилизе®	Фортелизин®, б+и	Aктилизе®	Фортелизин®, б+б	Фортелизин®, б+б	Фортелизин®, б+и
Число больных	4	22	4	12	4	10	10	12
Медиана	28,5	38,0	28,5	34,0	28,5	39,0	39,0	34,0
Минимум	15,0	18,0	15,0	18,0	15,0	20,0	20,0	18,0
Максимум	38,0	56,0	38,0	56,0	38,0	48,0	48,0	56,0
p	0,164719		0,330905		0118981		0,427222

Примечание: б+и – болюс+инфузия; б+б – двойной болюс, здесь и далее.

Таблица 5

Уровень фибриногена крови в группах больных Фортелизина® и Актилизе® (средняя, максимальные и минимальные значения)

Примечание: мин. – минимум, макс. – максимум.

лученных данных выполнялся с использованием пакета программ Statistica for Windows 6.0 (StatSoft). Количественные данные представлены в виде медианы, минимума и максимума соответствующих значений, а также в виде среднего (М)±стандартное отклонение (SD); качественные признаки – в виде n, доли в % (т.е. число больных с данным признаком и процент от их общего количества в группе). Статистическая значимость различий между двумя независимыми количественными переменными оценивалась с помощью U-критерия Манна–Уитни для сравнения медиан, применяемого для оценки малых величин. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Частота реперфузии КА по ЭКГ-критериям между группами Фортелизина® и Актилизе® не различалась и составила 85%. Частота реперфузии КА в подгруппах Фор-телизина® (двойной болюс и болюс+инфузия) также не различалась и достигала 80 и 90% соответственно (табл. 2).

По данным экстренной коронарной ангиографии, в группе Фортелизина® частота реперфузии КА (TIMI 2+3) наблюдалась у 34 больных, т.е. в 83% случаев, в группе Актилизе® – у 10 больных (77%) и статистически значимо не различалась. Необходимо отметить более высокую степень восстановления кровотока TIMI 3 в группе Фор-телизина® по сравнению с группой Актилизе® – 54% против 31% (р=0,03). Частота восстановления коронарного кровотока (TIMI 2+3) в подгруппах Фортелизина® (двойной болюс и болюс+инфузия) не различалась и составляла 80% против 86% (табл. 3).

Статистически значимого различия по покадровому подсчету TFC в группах Фортелизина® и Актилизе® даже с учетом деления больных по критерию TIMI не установлено. В таблице 4 представлены данные по критерию TFC в подгруппах больных с достигнутой реперфузией TIMI-3.

Летальных исходов, геморрагических инсультов в группах не наблюдалось, также не отмечено аллергических реакций, тошноты, рвоты после введения препаратов. У одного больного через 180 мин после введения Фортелизина® во время стентирования развился синдром no-reflow с полной AV-блокадой, что потребовало временной электрокардиостимуляции и внутриаортальной баллонной контрпульсации. У этого же пациента было зарегистрировано кровотечение – умеренное по классификации GUSTO и большое – по классификации TIMI. По мнению исследователей, это осложнение не было связано с введением Фортелизина®, т.к. появилось через сутки после введения препарата, т.е. после окончания его действия, и было обусловлено последующей противо-тромботической терапией. В группе Актилизе® зарегистрировано 1 маточное кровотечение, легкое (по классификации GUSTO) и минимальное – по классификации TIMI, связанное, по мнению исследователей, с введением Актилизе®. Развитие делирия у пациентов наблюдалось по одному случаю в группах Актилизе® и Фортелизина® и купировалось стандартным назначением галоперидо- ла. Других побочных явлений либо осложнений клинического течения заболевания и незакономерной динамики лабораторных показателей не зафиксировано.

При контроле уровня общего фибриногена крови отмечено, что, если после введения Актилизе® в течение первых суток заболевания происходило его снижение, то в группе Фортелизина® в дозе 15 мг эта динамика оказалась менее выраженной. Причем, начиная с 4-го часа после введения препаратов, различия между группами по этому показателю достигали статистической значимости (табл. 5). Максимальное снижение уровня фибриногена крови после введения Актилизе® составило 38%, а после введения Фортелизина® – всего 7%. Хотя тканевой активатор плазминогена, согласно официальной инструкции по применению, позиционируется как фибринспецифичный тромболитик, через 4 ч после его введения уровень циркулирующего фибриногена уменьшался примерно до 60%. К 24 ч после введения препарата это снижение, как правило, возрастало до более 80% [3]. Таким образом, Фортелизин® в дозе 15 мг показал более значимую фибринспецифичность, чем Актилизе®.

Очень важным является вопрос о том, как эта фиб-ринспецифичность влияет на частоту геморрагических осложнений. Фибринспецифичность не гарантирует уменьшения риска этих осложнений. Известно, что Ак-тилизе®, несмотря на относительную фибринспецифич-ность, вызывает больше геморрагических инсультов, чем стрептокиназа [7]. В настоящем пилотном исследовании при небольшом количестве наблюдений различий по данному показателю не обнаружено. Необходимо проведение более масштабного исследования, чтобы ответить на этот вопрос. Различий по уровню концентрации фибриногена в подгруппах с двойным болюсом и болюсно-инфузионном введении Фортелизина® с общей дозой 15 мг не обнаружено.

Выводы

• 1.    Частота реперфузии коронарных артерий у больных с ОИМ с подъемом сегмента ST после введения Фор-телизина^® (при введении разными методами – двумя болюсами и болюсно-инфузионным в общей дозе 15 мг) и Актилизе^® не различалась и составила в обеих группах по ЭКГ-критериям 85%, а по данным корона-роангиографии – 83 и 77% соответственно. Частота реперфузии 3-й степени по критериям TIMI после введения Фортелизина^® оказалась выше, чем после Актилизе^®, составив 54 против 31% (р=0,03).

• 2.    Снижение уровня фибриногена крови после введения Актилизе^® выражено значительно сильнее, чем после введения Фортелизина^®. Максимальное снижение фибриногена крови после введения Актилизе^® составило 38%, а после введения Фортелизина^® – 7%.

• 3.    Частота геморрагических осложнений между группами Актилизе^® и Фортелизина^® (при введении последнего разными методами – двумя болюсами и болюсно-инфузионным с общей дозой 15 мг) не различалась.

• 4.    При введении Фортелизина^® разными методами – двумя болюсами и болюсно-инфузионным – разли-

• чий по частоте реперфузии коронарных артерий, динамике уровня фибриногена и осложнениям заболевания между подгруппами не установлено.

• 5.    Исследователями рекомендовано проведение пострегистрационного клинического исследования препарата Фортелизин^® при однократном болюсном введении в дозе 15 мг (2235000 МЕ).