Исследование вегетативной нервной системы сердца у пациентов с агрессивными и индолентными неходжкинскими лимфомами

Проблема кардиопатии чрезвычайно актуальна в современной онкогематологии. Это связано с применением противоопухолевых препаратов, которые позволяют достичь стойкой ремиссии, но в то же время обладают кардиотоксическим действием [4]. Предсказать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных достаточно сложно, что обусловлено многими причинами, поэтому профилактика кардиотоксичности прежде всего связана с выявлением и коррекцией этих предпосылок.

Одним из основных факторов риска является сопутствующая сердечно-сосудистая патология – ишемическая болезнь сердца, миокардиты, патологические изменения клапанов, гипертензивные состояния [10]. В этой связи важным условием успешного проведения химиотерапии и достижения благоприятного прогноза является всесторонняя оценка резервов сердечно-сосудистой системы и имеющихся отклонений. Традиционно иссле- дование состояния сердца перед началом лечения включает стандартное электрокардиографическое исследование, по показаниям – эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), холтеровское мониторирование электрокардиограммы, сцинтиграфию миокарда и коронароангиог-рафию (КАГ). Однако ни одна из этих предлагаемых методик исследований не дает представления о функциональном состоянии ВНС сердца. Между тем известно, что повреждение ВНС сердца при сахарном диабете может являться одним из механизмов формирования артериальной гипертензии, безболевой ишемии миокарда, приводить к внезапной смерти [1]. В настоящее время данных о состоянии ВНС сердца у пациентов с неходжкинс-кими лимфомами в литературе практически не встречается.

Цель работы: функциональное исследование ВНС сердца у пациентов с неходжкинскими лимфомами.

Материал и методы

До проведения химиотерапии обследовано 46 пациентов с агрессивными лимфомами (26 мужчин и 20 женщин в возрасте от 18 до 70 лет, средний возраст – 50,3±1,5 лет) и 44 пациента с индолентными лимфомами (25 мужчин и 19 женщин в возрасте от 26 до 78 лет, средний возраст – 57,7±2,1 лет), находившихся на лечении в ГБУЗ НСО “Государственная Новосибирская областная клиническая больница” с 2008 по 2010 гг. Для контроля результатов стандартных вегетативных тестов и показателя ВСР была набрана группа из 10 соматически здоровых человек – 7 мужчин и 3 женщины в возрасте от 33 до 62 лет (в среднем 48,2±3,0 лет).

Диагноз лимфомы устанавливался в соответствии с классификацией ВОЗ (2008). Группа агрессивных лимфом представлена преимущественно диффузной В-круп-ноклеточной и Т-клеточной периферическими лимфомами. Группа индолентных лимфом включала неходж-кинскую лимфому из малых лимфоцитов, MALT-экстра-нодальную и фолликулярную лимфому I и II цитологического типов.

Лабораторные маркеры активности опухолевого процесса включали уровень лактатдегидрогеназы, С-реактив-ного белка, фибриногена и СОЭ [7]. Клинические признаки опухолевой активности (В-симптомы) определяли как наличие хотя бы одного из симптомов: лихорадка выше 38 °С в течение не менее 3 дней подряд без признаков воспалительного процесса, профузные ночные поты, потеря веса более чем на 10% за 6 мес. [2].

Наличие анемии у пациентов регистрировали при уровне гемоглобина в периферической крови менее 120 г/л. Для определения степени тяжести анемии использовали классификацию ВОЗ по уровню гемоглобина (Hb): легкая анемия – Hb ≥ 95 г/л, умеренная – 80–94 г/л, выраженная – 65–79 г/л и тяжелая – менее 65 г/л.

С целью выявления признаков кардиоваскулярной автономной нейропатии оценивали результаты стандартных вегетативных тестов [1]: пробы на глубокое дыхание (“ЧСС-тест”), пробы Вальсальвы (“ЧСС-тест”), ортостатической пробы, используя критерии, предложенные D. Ewing [8]. “ЧСС-тесты” выполнялись на 6-канальном электрокардиографе “FUKUDA DENSHI CARDIMAX FX – 326 U” со скоростью записи ЭКГ 50 мм/с.

Для анализа ВСР измеряли интервал RR в 5 последовательных сердечных циклах стандартной ЭКГ и определяли его среднее значение и стандартное отклонение SDNN (The European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology, 1996). Снижение ВРС констатировали на основании порогового прогностического индекса SDNN ≤ 20 ms [5].

В исследование включали пациентов без сердечно-сосудистой патологии, либо имеющих сопутствующую артериальную гипертензию I–II степени, корригированную приемом ингибиторов АПФ и/или мочегонных препаратов. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы SPSS (версия 17.0). Для сравнения перемен- ных использовали t-критерий Стьюдента. При анализе частот распределения применяли таблицы сопряженности. Связь между двумя переменными определяли с помощью коэффициентов корреляции Пирсона и Спирмена. Для однофакторного и многофакторного анализа использовали модель логистической регрессии. Критериями статистической значимости считали значения вероятности ошибки p<0,05 и отношения шансов (OR)>1,0.

Результаты и обсуждение

В половине случаев, независимо от агрессивности лимфомы, диагностирована кардиоваскулярная автономная нейропатия: в 68% случаев – начальное поражение, в 20% – несомненное, в 6% – грубое поражение, в 6% случаев – атипичные варианты; при этом грубое поражение и атипичные варианты выявлены только у анемичных пациентов (рис. 1).

Однофакторный анализ показал, что при агрессивных лимфомах кардиоваскулярная автономная нейропатия чаще наблюдалась у пациентов в возрасте старше 60 лет (р=0,006; OR=9,33; CI=1,91–45,58); с наличием анемии (р=0,012; OR=9,36; CI=1,64–53,62), входящих в группу промежуточного/высокого и высокого риска, согласно международному прогностическому индексу (р=0,032; OR=4,80; CI=1,15–20,09), при увеличении уровней С-ре-активного белка (р=0,001; OR=37,50; CI=5,46–257,59); лактатдегидрогеназы (р=0,001; OR=41,6; CI=4,31–401,99) и гиперфибриногенемии (р=0,001; OR=40,80; CI=4,21– 395,52).

При индолентных лимфомах кардиоваскулярная вегетативная нейропатия чаще ассоциировалась с возрастом пациентов старше 60 лет (р=0,041; OR=4,13; CI=1,06– 16,10) наличием анемии (р<0,001; OR=48,17; CI=7,12– 325,70) повышенным уровнем С-реактивного белка (р=0,001; OR=16,0; CI=3,25–78,88) и лактатдегидрогеназы (р=0,004; OR=8,75; CI=2,03–37,67). Многофакторный анализ выявил, что независимо от агрессивности лимфомы, развитие кардиоваскулярной автономной нейропатии ассоциировано с повышением уровня С-реактивно-го белка и лактатдегидрогеназы (р<0,05).

Обнаружено, что снижение ВСР регистрировалось у

Рис. 1. Частота кардиоваскулярной автономной нейропатии у пациентов с неходжкинскими лимфомами

каждого третьего пациента. Однофакторный анализ показал, что к факторам, ассоциированным с этим состоянием, относятся возраст пациентов старше 60 лет (р=0,020; OR=5,17; CI=1,01–14,08) и наличие анемии (р=0,015, OR=7,52; CI=2,11–18,30). При многофакторном анализе значимыми оказались эти же причины (р<0,05).

C помощью однофакторного и многофакторного анализа в снижении ВСР нами установлена значимость анемии. А в развитии кардиоваскулярной автономной нейропатии роль анемии выявлена только по результатам однофакторного анализа, возможно, потому, что в исследование вошли пациенты с анемией легкой степени, которая доминирует в структуре анемии при неходжкинс-ких лимфомах.

Вне зависимости от формы анемии и причины ее развития, результатом заболевания является недостаточное обеспечение организма кислородом, т.е. хроническая гипоксия. Изменения в организме при хронической кислородной недостаточности характеризуются сочетанием механизмов приспособления, адаптации к изменившимся условиям существования и патологических явлений, вызванных длительным кислородным голоданием тканей и органов. Наиболее чувствительными к кислородной недостаточности являются нервная ткань и миокард [6, 12]. Вероятно, с этим связана патогенетическая роль анемии в развитии вегетативной нейропатии сердца.

Известно, что при неходжкинских лимфомах имеется прямая корреляция между биохимическими маркерами активности опухолевого процесса и провоспалитель-ными цитокинами [3]. Последние, в свою очередь, способствуют развитию оксидативного стресса. Показана ассоциация между наличием биохимических маркеров активности опухолевого процесса и кардиоваскулярной автономной нейропатией. Так, сообщается, что при сахарном диабете оксидативный стресс приводит к поражению вегетативных нервов сердца [11]. Возможно, у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями также индуцируются подобные процессы.

Поражение ВНС сердца связано с пожилым возрастом. Доказано, что при старении наблюдается дезинтеграция различных уровней вегетативной регуляции сердечной деятельности, снижаются суточные колебания показателей ВСР [9].

Приведем примеры ассоциации кардиоваскулярной автономной нейропатии с различными факторами.

Пример 1. Пациент К., 49 лет, был направлен в гематологическое отделение ГБУЗ НСО “ГНОКБ” в феврале 2010 г. с подозрением на лимфопролиферативное заболевание. При поступлении мужчина предъявлял жалобы на увеличение шейных лимфатических узлов в течение последнего месяца. При дополнительном расспросе пациент отрицал наличие эпизодов лихорадки, ночной потливости, патологического снижения веса. Сопутствующей сердечно-сосудистой патологии в анамнезе не выявлено. В анализах крови отмечено увеличение С-реак-тивного белка до 10 мг/л и фибриногена до 6680 г/л. В гемограмме: гемоглобин – 142 г/л, эритроциты – 4,50х1012/л, ретикулоциты – 6‰. Показатели эритроцитарных индексов MCV, MCH, MCHC, RDW не выходили за пределы нормы.

На основании данных, полученных в результате комплексного обследования, установлен диагноз: диффузная В-крупноклеточная лимфома IV Ab стадии с поражением всех групп периферических, медиастинальных, абдоминальных лимфоузлов, селезенки, плевры, легочной ткани, костного мозга.

Состояние ВНС сердца оценивали по результатам стандартных вегетативных тестов, результату ортостатической пробы и показателю ВСР. КВальс составил 1,10, дыхательный коэффициент – 16, показатель ВСР – 22. В ортостазе произошло падение систолического артериального давления на 9 мм рт. ст. Исходя из этих данных, диагностировано начальное поражение ВНС сердца. ВСР оказалась в норме.

Данный пример свидетельствует об ассоциации кардиоваскулярной автономной нейропатии и биохимических маркеров опухолевого процесса у пациента среднего возраста. При этом отсутствовала сопутствующая сердечно-сосудистая патология, уровень гемоглобина оставался в норме.

Пример 2. Пациентка П., 51 год, поступила в гематологическое отделение с диагнозом: неходжкинская лимфома из малых лимфоцитов, IVАа стадия с поражением паховых, абдоминальных лимфоузлов, селезенки, костного мозга.

В анамнезе сопутствующей сердечно-сосудистой патологии не обнаружено. При обследовании выявлено снижение уровня гемоглобина до 97 г/л (анемия легкой степени), эритроцитов – до 3,02х1012/л; количество ретикулоцитов в периферической крови – 12,1‰, показатели эритроцитарных индексов MCV, MCH, MCHC, RDW не выходили за пределы нормы.

При биохимическом исследовании крови маркеров активности опухолевого процесса не обнаружено. КВальс составил 1,08, дыхательный коэффициент – 17, показатель ВСР – 21. В ортостазе произошло падение систолического артериального давления на 10 мм рт. ст. Исходя из данных функциональных исследований, установлено начальное поражение ВНС сердца. ВСР оказалась в норме.

Данный пример иллюстрирует ассоциацию анемии легкой степени и кардиоваскулярной автономной нейропатии у женщины среднего возраста. При этом отсутствует сердечно-сосудистая патология и биохимические маркеры активности опухолевого процесса.

Заключение

Таким образом, проведенный анализ состояния ВНС при неходжкинских лимфомах показал, что у 50% пациентов диагностируется кардиоваскулярная вегетативная нейропатия, а у 33% – снижение ВСР. Поражение ВНС носит мультифакторный характер и ассоциировано с такими показателями, как анемия, биохимические маркеры активности опухолевого процесса, возраст пациентов старше 60 лет. Поэтому включение исследования ВНС сердца в план обследования пациентов, особенно в пожилом возрасте, с наличием анемии и биохимических маркеров активности опухолевого процесса перед хими- отерапией позволит более детально оценить состояние сердечно-сосудистой системы и выявить патологические изменения, которые нельзя обнаружить любыми другими методами.