Исследование влияния физической активности на экспрессию генов при расстройствах аутистического спектра (обзор литературы)

A.A. Protchenko1, , Nenasheva2, ,

Введение. Аутизм – сложное и гетерогенное расстройство развития, характеризующееся стереотипным поведением, специфическими интересами, измененными социальными и коммуникативными навыками. Несмотря на высокую распространенность расстройств аутистического спектра (РАС), эффективных фармакологических методов лечения не было предложено [50]. Результаты исследований свидетельствуют о том, что физические упражнения как нефармакологиче- ское лечение эффективны при симптомах РАС, особенно если эти вмешательства введены в раннем возрасте [61].

На протяжении десятилетий были продемонстрированы многочисленные доказательства того, что различные физические упражнения положительно влияют на двигательные навыки [3] и снижают индекс массы тела у людей с РАС [39]. Было показано, что физическая активность улучшает социальное взаимодействие [59] и когнитивные функции [23, 28], уменьшает неадаптивное [4] и стереотипное поведение [46]. Также сообщалось об улучшении академической вовлеченности [38], качества сна [52] и регуляции эмоций среди детей с РАС. В данной статье мы рассмотрим известные факты о молекулярных и клеточных биологических механизмах, которые лежат в основе воздействия физической активности на проявления РАС.

Цель исследования. Целью исследования является анализ современных данных о молекулярных механизмах влияния физической активности на экспрессию генов у лиц с РАС и воздействии физических упражнений на клинические проявления аутизма.

Материалы и методы. Проанализированы литературные источники с использованием баз данных PubMed, Google Scholar, Sciencedirect по исследованиям, опубликованным в научных журналах с 2007 по 2024 год.

Результаты. Было показано, что физические упражнения модулируют экспрессию микроРНК [6], которые, в свою очередь, регулируют большинство генов человека и участвуют в главных функциях клетки: пролиферации, дифференцировке, контроле клеточного цикла, репарации ДНК, апоптозе, иммунитете, стрессе, гомеостазе, старении, развитии и метаболизме [1]. МикроРНК – это небольшие некодирующие РНК, которые регулируют экспрессию генов посттранскрипционно путем связывания с 3'-нетранслируемой областью матричных РНК-мишеней (мРНК), что приводит к деградации мРНК или подавлению трансляции. Поскольку некодирующие РНК в основном нацелены на транскрипты и редко взаимодействуют напрямую с ДНК, они считаются неклассическими эпигенетическими путями [18]. Около половины всех известных микроРНК человека экспрессируются в головном мозге. Считается, что около 50 % генов человека регулируются данными молекулами [21]. Более того, микроРНК играют важную роль в развитии центральной нервной системы, выполняя свои функции в нейрогенезе, синаптогенезе и миграции нейронов. Следовательно, не является удивительным тот факт, что нарушение регуляции микроРНК [14, 15, 37] может привести к изменениям, наблюдаемым при РАС.

Недавний систематический обзор и метаанализ показали, что уровни нескольких микроРНК, включая miR-451a, miR-144-3p, miR-23b, miR-106b, miR-150-5p, miR-320a, miR-92a-2-5p и miR-486-3p, были значительно нарушены у лиц с РАС [12]. Семейство miR-181 связывают с многочисленными физиологическими системами и механизмами, которые нарушаются при РАС, включая синаптическую пластичность, митохондриальный биогенез, нейровоспаление, модуляцию TNFα, регуляцию иммунной системы, сигнальных путей mTOR и PTEN [11]. Другие микроРНК, такие как miR-19a-3p, miR-494, miR-142-3p, miR-3687 и miR-27a-3p, показали разную экспрессию в различных тканях и жидкостях организма пациентов с РАС, что указывает на их потенциал в качестве потенциальных биомаркеров. Измененная экспрессия микроРНК была обнаружена у лиц с другими сопутствующими психическими расстройствами, генетически схожими с аутизмом, включая синдром дефицита внимания и гиперактивности [44, 60], болезнь Альцгеймера [31]. Исследования подтверждают связь между микроРНК и аутизмом, предполагая, что микроРНК с повышенной регуляцией могут ингибировать экспрессию генов с пониженной регуляцией, связанных с нейрональными и синаптическими функциями [56].

Среди микроРНК, обнаруженных в различных исследованиях, miR-146a обладает наибольшими доказательствами в отношении РАС [58]. Было показано, что ее содержание значительно повышено в 3 исследованиях и в 4 различных типах тканей: стволовых клетках головного мозга [33], cтволовых клетках обонятельного нейроэпителия [35], лимфобла-стоидных клеточных линиях и первичных лимфобластах [48]. Генами-мишенями для данной микроРНК являются, среди прочих, NOTCH1, NLGN, GRIA3, SYT1, данные гены необходимы для развития и функционирования головного мозга [21]. Исследования показывают, что сверхэкспрессия miR-146a у пациентов с РАС индуцирует негативную регуляцию гена LIN28B, который кодирует белок, функция которого заключается в поддержании нейрональных предшественников на ранней стадии пролиферации нейробластов [36]. Кроме того, miR-146a участвует в негативной регуляции CDKN1A, CDKN3 и CDK1, которые кодируют белки, ответственные за контроль продолжительности фазы G1 клеточного цикла и поддержание равновесия между клетками-предшественниками и генерацией дифференцированных нейронов [36]. В эмбриональных стволовых клетках H9 человека сверх- экспрессия miR-146a приводит к росту нейритов, усилению ветвления, дисбалансу между обновлением клеток-предшественников нейронов и дифференцировкой нейронов, что в конечном итоге может повлиять на дисфункцию мозга при РАС [36].

У пациентов с РАС на протяжении всей жизни наблюдаются признаки воспаления нервной ткани, нарушения иммунитета и изменения воспалительной реакции [27]. Экспрессия miR-146a способствует нейровоспалению в головном мозге, что указывает на ее роль в регуляции иммунной системы [58]. Активация макрофагов M1 ингибируется miR-146a, за счет подавления экспрессии гена NOTCH1, что приводит к повышенной способности макрофагов M2 к активации. Кроме того, miR-146a активирует PPARγ, способствуя M2-поляризации [16]. Макрофаги M1 и M2 способствуют патогенезу воспаления и нейродегенеративных заболеваний [30]. Таким образом, miR-146a может стать потенциальной терапевтической мишенью для лечения воспалительных проявлений [58].

Другой интересной микроРНК является miR-155, которая воздействует на 77 генов риска аутизма [17]. miR-155 негативно влияет на функцию гематоэнцефалического барьера в условиях нейровоспаления, воздействуя на Claudin-1 и молекулы, критически важные для взаимодействия клеток с экстрацеллюлярным матриксом, включая Dock1 и Syntenin-1. Это означает, что микроРНК могут способствовать дисфункции адгезивных контактов ГЭБ и кишечного эпителиального барьера при РАС [19]. Также miR-155 была высоко экспрессирована в миндалевидном теле детей с РАС, что указывает на наличие локализованного воспаления в головном мозге [21]. Повышенный уровень miR-155 в миндалевидном теле может влиять на экспрессию генов, необходимых для его нормальной работы, что потенциально приведет к эмоциональным и социальным особенностям, наблюдаемым при аутизме.

Физическая активность, особенно длительные физические упражнения, значительно изменяют профили циркулирующих микроРНК в плазме крови. Нильсен и соавт. исследовали экспрессию микроРНК в ответ на интенсивную физическую нагрузку у молодых здоровых мужчин и обнаружили, что циркулирующая miR-146a снижалась сразу после тренировки. miR-155 была идентифицирована как ключевой игрок в адаптивном ответе на физическую нагрузку, влияющий на процесс воспаления [40]. Противовоспалительные эффекты физических упражнений, опосредованные регуляцией микроРНК, могут способствовать снижению тяжести симптомов РАС.

Плавание как форма длительных физических упражнений может существенно повлиять на экспрессию циркулирующих микроРНК в плазме крови. В одном из исследований, опубликованном в Frontiers in Physiology, изучалось влияние длительных физических упражнений на циркулирующие микроРНК, сравнивались элитные спортсмены с опытом тренировок в синхронном плавании не менее 5 лет и студентки колледжа, не занимающиеся регулярными физическими упражнениями [24]. В ходе исследования было выявлено 380 микроРНК, экспрессирующихся по-разному в группе спортсменов по сравнению с контрольной группой, при этом 238 микроРНК были активированы с повышенной активностью, а 142 – с пониженной. Среди пяти наиболее распространенных микроРНК в группе спортсменов были hsa-miR-451a, hsa-miR-486, hsa-miR-21-5p, hsa-miR-423-5p и hsa-let-7b-5p. Исследование показало, что плавание значительно изменяет профили микроРНК в плазме крови у здоровых молодых женщин.

Согласно исследованиям, физическая активность, в частности аэробные упражнения, модулирует экспрессию miR-124 в гиппокампе взрослых крыс-самцов [32]. miR-124 известна своей ролью в развитии нейронов и синаптической пластичности, процессах, имеющих решающее значение для обучения и памяти. Это исследование дополняет растущее количество фактических данных, свидетельствующих о сложных взаимодействиях между физической активностью, экспрессией микроРНК и функционированием мозга. Другая микроРНК miR-132 играет важную роль в синаптической пластичности и развитии нейронов. Эта микроРНК участвует в морфогенезе дендритов, синаптической пластичности, формировании памяти и регуляции экспрессии нейротрофического фактора мозга (BDNF). Сообщалось, что физические упражнения изменяют уровень miR-132, что может улучшить когнитивные функции и способность к обучению при РАС [18]. Хотя конкретные механизмы, посредством которых физические упражнения влияют на экспрессию miR-132 и ее последующее воздействие на уровни

BDNF, еще предстоит полностью выяснить, эти данные указывают на потенциальную связь между физической активностью, регуляцией miR-132 и последствиями для психического здоровья.

Физические нагрузки предположительно влияют на микроРНК, но на данный момент имеется мало информации о людях с РАС. Доза физической нагрузки, а также индивидуальные различия, по-видимому, влияют на уровень микроРНК после тренировки. Понимание взаимосвязи РАС и физических нагрузок и их совместного воздействия на микроРНК позволит лучше планировать программы физических упражнений, оценивать преимущества или риски, связанные с физическими упражнениями, и даже оптимизировать лечение заболеваний. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования в популяции лиц с РАС с целью изучения различных физических нагрузок, доз и роли микроРНК.

Митохондриальная дисфункция при РАС все чаще признается в качестве важного фактора, который влияет на симптомы и патофизиологию расстройства [5]. Митохондриальная дисфункция затрагивает множество высокоэнергетических систем органов, таких как центральная нервная система, мышечная система и желудочно-кишечный тракт, – области, которые часто поражаются у людей с РАС [10]. Дисфункция митохондрий может привести к увеличению выработки активных форм кислорода (АФК) и ослаблению антиоксидантной защиты, усугубляя окислительный стресс. Этот повышенный окислительный стресс еще более ухудшает функцию митохондрий, создавая порочный круг.

Исследователи обнаружили высокую плотность липофусцина в областях коры головного мозга, связанных с коммуникацией, у людей с диагнозом РАС. Гранулы липофусцина состоят из окислительно-модифицированных белков, липидов и металлов. Повышенный уровень липофусцина рассматривается как маркер сильного оксидативного стресса и потенциального повреждения нейронов [53]. Было выявлено значительное снижение уровней восстановленного глутатиона и его отношения к окисленному глутатиону, а также значительное повышение маркеров окислительного повреждения белков (3-нит-ротирозин) и окислительного повреждения ДНК (8-оксо-дезоксигуанозин) как в мозжечке, так и в поле Бродмана 22 у лиц с РАС по сравнению с контрольной группой [42]. Поле Бродмана 22, в задней части которого находится зона Вернике, играет решающую роль в понимании речи. Аномалии в данном участке связывают с языковыми и коммуникативными нарушениями, которые часто наблюдаются у людей с РАС. Наблюдаемые окислительные повреждения и воспаление в определенных областях мозга могут способствовать нарушению развития нервной системы и поведенческим особенностям, связанным с РАС.

Регулярная физическая активность повышает антиоксидантную способность организма за счет усиления экспрессии генов, кодирующих антиоксидантные ферменты. Регуляция осуществляется через редокс-чувствительные факторы транскрипции, такие как NRF2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2), PGC-1α (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) и другие. Факторы транскрипции – белки, которые связываются с ДНК и индуцируют либо подавляют транскрипцию мРНК [49]. Доступ транскрипционных факторов к определенным последовательностям ДНК частично контролируется структурой хроматина, при этом ремоделирование за счет уплотнения гистонов снижает скорость транскрипции. В обычных условиях NRF2 изолируется в цитоплазме белком Keap1, который нацелен на деградацию NRF2. Однако в условиях физической нагрузки NRF2 диссоциирует от Keap1, перемещается в ядро и связывается с элементом антиоксидантного ответа (ARE) в промоторных областях генов-мишеней. Это связывание инициирует транскрипцию антиоксидантных ферментов, включая суперок-сиддисмутазу, каталазу и глутатионпероксидазу, повышая способность клеток нейтрализовать АФК [7, 43]. Более того, вызванные физической нагрузкой изменения в экспрессии микроРНК (miR-21 и miR-146a) также могут воздействовать на экспрессию генов, участвующих в системе антиоксидантной защиты.

В ответ на физическую нагрузку окислительная способность митохондрий в скелетных мышцах увеличивается за счет скоординированной экспрессии митохондриальных белков в процессе, называемом митохондриальным биогенезом. Ключевым фактором транскрипции, участвующим в биогенезе митохондрий, является PGC-1α (рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом). PGC-1α активируется физической активно- стью и координирует экспрессию многочисленных генов, участвующих в репликации, транскрипции и трансляции митохондриальной ДНК, а также ферментов, необходимых для окислительного фосфорилирования и окисления жирных кислот. TFAM (транскрипционный фактор А митохондрий) – мишень PGC-1α, необходим для транскрипции и репликации митохондриальной ДНК, его экспрессия повышается после физической активности. Физическая активность активирует факторы транскрипции FOXO (Forkhead box O), которые играют ключевую роль в регуляции экспрессии генов, участвующих в апоптозе, прогрессировании клеточного цикла, репарации ДНК и устойчивости к окислительному стрессу. Активация факторов FOXO с помощью физических упражнений может повысить сопротивляемость и продолжительность жизни клеток [49]. Активация данных транскрипционных факторов в ответ на сигналы физической нагрузки приводят к транскрипции генов, кодирующих митохондриальные белки, увеличивается антиоксидантная способность организма, что является важным в условиях повышенного уровня окислительного стресса у лиц с РАС.

На экспрессию генов также влияют эпигенетические модификации. Например, процесс метилирования ДНК, характеризующийся добавлением метильной группы к молекуле ДНК, регулирует экспрессию генов без изменения нуклеотидной последовательности. Было обнаружено, что определенные локусы по всему геному аномально метилированы у людей с РАС по сравнению с контрольной группой [51]. Эти изменения могут влиять на экспрессию генов, критически важных для нейроразвития и синаптической функции [34]. Геномные исследования выявили корреляции между гиперметилированием и гипометилированием у лиц с РАС, что указывает на широко распространенную эпигенетическую дисрегуляцию. В целом у пациентов с РАС и на животных моделях было выявлено множество дифференциально экспрессируемых и функционально значимых генов некодирующей РНК и общие эпигенетические нарушения. На уровне животных были получены предварительные доказательства взаимосвязи между эпигенетической регуляцией и социальным поведением.

Систематический обзор показал, что физические упражнения могут существенно вли- ять на паттерны метилирования ДНК. Изменения в экспрессии генов, связанные с адаптацией к физическим нагрузкам, могут частично регулироваться эпигенетическими модификациями, которые либо активируют, либо подавляют гены [8]. Однако в обзоре также отмечается неоднородность результатов различных исследований, которая может быть обусловлена различиями в демографии участников, факторах вмешательства (таких как тип, интенсивность и продолжительность физических упражнений), методах измерения и изучаемых геномных контекстах. Несколько исследований выявили, что регулярные аэробные упражнения снижают уровень метилирования ДНК различных генов [2, 20, 25]. Показано, что капилляры мозга оказывают положительное влияние на психическое здоровье и поступление факторов роста в нейрогенные ниши. Факторы роста (например, VEGF, GDF11, BDNF) активируют клеточные пути выживания и вызывают транскрипцию генов, поддерживающих нейропластичность. Физические упражнения влияют на модификации хроматина BDNF, деметилирование ДНК промотора BDNF IV и фосфорилирование MeCP2 для стимуляции синтеза мРНК и белка BDNF [13].

BDNF играет ключевую роль в создании новых нейронов и формировании синапсов, способствует выживанию существующих нейронов и влияет на их дифференцировку. BDNF влияет на высвобождение нейромедиаторов и экспрессию их рецепторов, влияя на баланс возбуждающих и тормозящих сигналов. Повышенный уровень BDNF связан с улучшением памяти и способности к обучению, и он считается ключевым фактором при различных нарушениях развития нервной системы и нейродегенеративных заболеваниях [41]. Некоторые исследования показали низкие уровни BDNF у лиц с РАС [26]. В других исследованиях выяснили, что уровни BDNF у пациентов с аутизмом в возрасте до шести лет значительно выше, чем уровни BDNF у пациентов с аутизмом старше шести лет. Одно из исследований показало отрицательную связь между экспрессией BDNF и возрастом [22].

Нейротрофические факторы, как правило, усиливаются при физической нагрузке, и сообщается об экспрессии BDNF в некоторых участках головного мозга, особенно в гиппокампе, в результате физической активности. При аутизме уменьшается объем переднего мозга, включая размер миндалины и гиппокампа, по отношению к общему объему мозга. Это отражает нейронные связи лимбических систем с другими участками коры головного мозга [13]. В свою очередь, физические упражнения ассоциируются с увеличением объема гиппокампа и ростом новых клеток мозга за счет повышения уровня BDNF в коре головного мозга [22]. Вероятно, рост новых нейронов в гиппокампе, а также модуляция оставшихся связей в коре головного мозга ответственны за улучшение работы мозга под влиянием физических упражнений. Например, было показано, что занятия каратэ вызывают повышение уровня BDNF, что приводит к улучшению пластичности нейронов и восстановлению неврологических способностей у детей с РАС [41]. Недавние метаанализы показывают, что физические упражнения могут улучшить исполнительную функцию у детей с атипичным развитием нервной системы [47] и уменьшить социальные расстройства, а также повторяющееся поведение у детей с расстройствами аутистического спектра [55]. В целом исследования выявили тесную связь между физической активностью, здоровьем мозга и эпигенетическими механизмами, которые влияют на нейрогенез, пластичность мозга и его функции [9, 29, 45, 54, 57].

Заключение. Физическая активность оказывает благотворное влияние на проявления расстройств аутистического спектра посредством различных молекулярных механизмов, включая регуляцию микроРНК, стимулирование экспрессии нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и усиление биогенеза митохондрий, что способствует снижению уровня окислительного стресса.

Физическая активность влияет на экспрессию микроРНК, которые представляют собой небольшие некодирующие РНК, регу- лирующие экспрессию генов на посттранскрипционном уровне. Изменения в экспрессии микроРНК могут влиять на многочисленные биологические процессы, включая нейрогенез, синаптическую пластичность и воспаление, которые имеют отношение к РАС. Изменения в профилях микроРНК, вызванные физической нагрузкой, могут способствовать улучшению симптомов РАС, модулируя эти процессы.

BDNF – важнейший нейротрофин, который поддерживает выживание, дифференцировку и синаптическую пластичность нейронов. Было обнаружено, что физическая активность повышает уровень BDNF в головном мозге, что может повысить нейропластичность и потенциально облегчить некоторые когнитивные и поведенческие нарушения, связанные с РАС. Повышение уровня BDNF при физической нагрузке включает эпигенетические механизмы, такие как ацетилирование гистонов и метилирование ДНК, которые модифицируют экспрессию генов без изменения лежащей в их основе последовательности ДНК.

При РАС наблюдается дисфункция митохондрий, приводящая к повышенному уровню оксидативного стресса. Физическая активность способствует усилению биогенеза митохондрий – процессу формирования новых митохондрий. Происходит снижение окислительного стресса и повышение устойчивости клеток к повреждениям. Таким образом, физическая активность влияет на экспрессию генов при РАС посредством регуляции микроРНК, стимулирования экспрессии BDNF и усиления митохондриального биогенеза. Данные молекулярные механизмы подчеркивают потенциал физической активности как немедикаментозной терапии и минимизации проявлений РАС.