Изменение коагуляционных свойств крови в зависимости от распространенности опухолевого процесса при раке молочной железы

Развитие тромбогеморрагического синдрома у онкологических больных является одним из закономерных паранеопластических расстройств, зачастую определяющих тяжесть нарушения регионарного кровотока, микроциркуляции, и в ряде случаев развитие летальных исходов [1, 9]. Патогенез нарушений коагуляционного потенциала крови при неоплазиях различной локализации имеет многокомпонентный характер. С одной стороны, очевиден тот факт, что малигнизированные клетки экспрессируют на своей поверхности так называемый тканевой фактор (TF), цистеиновую протеазу, активирующую Х-фактор свертывания крови, а также активаторы плазминогена урокиназного и тканевого типа и их ингибиторы [2, 5, 6]. Богатыми источниками тканевого фактора у онкологических больных являются сосудистая выстилка опухоли, а также антигенстимулиро-ванные моноциты. Следует отметить, что TF является не только прокоагулянтом, но и фактором ангиогенеза и метастазирования опухолевых клеток, подобно эффектам плазмина [6–8].

Важная роль в нарушениях коагуляционного потенциала крови у онкологических больных должна быть отведена активации процессов свободнорадикального окисления, дестабилизации биологических мембран клеток крови, сосудистой стенки. При этом возникают обнажение субэндотелия, экспрессия адгезивных молекул, активации внешнего и внутреннего механизмов формирования протромбиназы [3, 4]. Таким образом, в процессе развития неоплазии, метастазирования опухолевых клеток возникает определенная динамика соотношений прокоагулянтных, антикоагулянтных механизмов и системы фибринолиза, определяющая прогностически неблагоприятный фон для исхода заболевания.

До настоящего момента остаются в значительной мере не изученными состояние интегративных показателей коагуляционного гемостаза и фибринолиза при узловой форме рака молочной железы (РМЖ) в динамике заболевания, а также патогенетическая значимость сдвигов коагуляционного потенциала крови в процессах метастазирования малигнизированных клеток.

Целью исследования явилось изучение патогенетической взаимосвязи состояния коагуляционного потенциала крови в зависимости от распространенности опухолевого процесса у больных с узловой формой РМЖ.

Материал и методы

Оценка характера изменений параметров коагуляционного гемостаза и фибринолиза проведена по следующим общепринятым показате-лям– протромбиновое время, протромбиновый индекс, протромбиновое отношение, а также тромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ-тест), уровень фибриногена и скорость фибринолиза. Клинико-лабораторные исследования проведены у 36 пациенток с узловой формой РМЖ I–IIА стадии (I группа наблюдения) и у 36 пациенток с узловой формой РМЖ IIВ стадии (II группа наблюдения), находившихся на лечении в отделении онкологии НУЗ ДКБ г. Саратова с 2004 по 2006 г. Контрольную группу составили 36 клинически здоровых женщин.

Результаты и обсуждение

Как показали результаты собственных наблюдений и лабораторных исследований, у больных в группе с I–IIА стадиями рака молочной железы отмечались уменьшение протромбинового времени, протромбинового отношения, возрастание протромбинового индекса, что свидетельствовало о гиперкоагуляционных сдвигах (таблица).

Как показали результаты последующих наблюдений, в группе больных со IIВ стадией РМЖ (II группа) зафиксировано увеличение протромбинового времени, в отличие от больных I группы. Одновременно имело место снижение протромбинового индекса и возрастание показателя протромбинового отношения, что свидетельствовало о гипокоагуляционных сдвигах и было обусловлено недостаточностью факторов, обеспечивающих механизмы активации протромбиназы. Известно, что протромбиновый тест отражает состояние активности витамин К-зависимых факторов: фактора II (протромбина), фактора VII (проконвер-тина), фактора X (Стюарта), фактора V (про-аксцелерина) [2, 5]. Таким образом, выявлен-

Таблица

Состояние показателей коагуляционного гемостаза и системы фибринолиза у больных с узловой формой РМЖ в зависимости от распространенности опухолевого процесса

Примечание: p – по отношению к соответствующим показателям группы контроля; p1 – по отношению к соответствующим показателям больных I группы долечения.

ные нарушения показателей протромбинового теста свидетельствуют о фазных изменениях внешнего механизма формирования протромбиназной активности в динамике опухолевой прогрессии у больных узловой формой РМЖ.

Резюмируя вышеизложенное, следует заключить, что показатели протромбинового теста тесно коррелируют со стадией патологии и являются чувствительными и объективными критериями оценки сдвигов коагуляционного гемостаза в динамике заболевания и могут быть использованы в комплексной диагностике характера паранеопластических сдвигов у больных с узловой формой РМЖ (I–IIА и IIВ стадии). Следующим изучаемым показателем коагуляционного гемостаза и фибринолиза являлось активированное частичное тромбопластиновое время – АЧТВ, отражающее изменение активности факторов внутреннего механизма формирования протромбиназной активности: XII, VIII, IX, XI, прекалликреина (фактора Флетчера) и высокомолекулярного кининогена (фактора Фицджеральда).

Как оказалось, в исследуемой нами группе больных с I–II стадиями рака молочной железы было выявлено уменьшение времени АЧТВ, что указывало на развитие гиперкоагуляции. В группе больных со IIB стадией патологии, напротив, фиксировалось возрастание времени АЧТВ по сравнению с соответствующими показателями контрольной группы наблюдения и группы больных с I–IIА стадиями рака молочной железы, что характеризовало гипокоагуляционные сдвиги (таблица). Таким образом, в процессе метастазирования опухолевых клеток при узловой форме РМЖ возникает последовательная смена активации факторов внутреннего механизма формирования протромбиназы и их истощения. Указанный факт может быть использован в качестве одного из диагностических и прогностических критериев опухолевой прогрессии. Как известно, важнейшим показателем оценки коагуляционного гемостаза является тромбиновое время, которое было изучено в комплексе с вышеописанными показателями в исследуемых нами группах больных с различными клиническими формами РМЖ.

Известно, что тромбиновое время – это время свертывания плазмы под влиянием тромбина, стандартизированного по активности на контрольной плазме, этот показатель характеризует скорость превращения фибриногена в фибрин [5, 7]. Как оказалось, у больных с I–IIА стадиями заболевания тромбиновое время не изменялось, по сравнению с контролем, что свидетельствовало об отсутствии изменения времени трансформации фибриногена в фибрин, и соответственно о равновесии соотношения антикоагулянтов и прокоагулянтов, участвующих в формировании третьей фазы свертывания крови. В то же время имело место незначительное увеличение содержания фибриногена в крови на фоне активации фибринолиза (таблица). Между тем у больных II группы было отмечено удлинение тромбинового времени по сравнению с I и контрольной группами, что указывало на преобладание антикоагулянтных факторов.

Выявленный нами факт увеличения тромбинового времени у больных с узловой формой РМЖ с наличием регионарных метастазов (IIВ стадия) может быть обусловлен и рядом других факторов, в частности снижением уровня фибриногена крови и/или активацией системы фибринолиза. В связи с этим были изучены содержание фибриногена в крови данной группы больных и соответственно фибринолитическая активность крови. При этом также фиксировалась более высокая концентрация фибриногена в крови по сравнению с контролем, какиу больных с I–IIА стадиями рака молочной железы (таблица). Как известно, фибриноген является белком острой фазы, поэтому любой воспалительный процесс специфической и неспецифической природы, в частности, развивающийся пе-рифокально вокруг очага опухолевого поражения молочной железы, когда имеет место диффузное расположение раковых клеток, сопровождается развитием синдрома системного воспалительного ответа и усилением синтеза острофазных белков [6, 8]. Поэтому как показатель предтромботического состояния фибриноген использовался нами только в комплексе с вышеописанными параметрами коагуляционного гемостаза, характеризующими активацию прокоагулянтов и угнетение антикоагулянтных и фибринолитических свойств крови. Одновременно имели место выраженная активация фибринолиза, характеризующаяся прогрессирующим ускорением времени лизиса эуглобулинового сгустка, по сравнению с аналогичными показателями первой группы наблюдения.

Выводы

• 1.    Одной из закономерностей паранеопласти-ческих расстройств у больных узловой формой РМЖ является фазная смена коагуляционного потенциала крови, сопоставимая со степенью распространения неоплазий.

• 2.    Развитие начальной стадии малигнизации клеток молочной железы (I–IIА стадия) характеризуется активацией внешнего и внутреннего механизмов формирования протромбиназы, увеличением содержания фибриногена в крови при одновременном ускорении реакции фибринолиза.

• 3.    Формирование локорегионар-ных метастазов (IIВ стадия) закономерно сочетается с прогрессирующей активацией системы фибринолиза и развитием гипокоагу-ляционныхсдвигов.

• 4.    Выявленная закономерность фазных изменений коагуляционного потенциала крови, активация системы фибринолиза при узловой форме РМЖ, прогрес-

• сирующая по мере развития лимфогенного метастазирования, свидетельствуют о целесообразности мониторинга показателей гемостаза и фибринолиза и, соответственно, включения в комплексную терапию указанного контингента больных ингибиторов протеаз уже при начальной стадии заболевания, что может снизить инвазивность и метастатический потенциал малигнизированных клеток.