Изменение содержания окисленно-модифицированных липопротеинов низкой плотности и антител к ним при применении аторвастатина у больных с ишемической болезнью сердца

Дислипидемия и субклиническое воспаление, лежащие в основе атеросклеротического поражения сосудов, тесно взаимосвязаны. Медиаторы воспаления принимают участие в каждом из последовательных этапов атерогенеза [2, 3]. Снижение антиоксидантного потенциала плазмы и активация перекисного окисления липидов приводит к окислительной модификации липопротеинов низкой плотности (оЛПНП). Окисленные липопротеины низкой плотности играют критическую роль в раннем развитии и прогрессировании атеросклероза, так как являются не только основным источником холестерола в атеросклеротических бляшках, но и индуцируют образование специфических аутоантител [1, 6]. Усиленное формирование модифицированных ЛПНП и стимуляция аутоиммунных реакций рассматриваются как важные факторы локального воспаления и дестабилизации атеросклеротических бляшек. Существенное увеличение окисленных ЛПНП отмечено в плазме крови у пациентов с поражением коронарных артерий, инфарктом миокарда [7, 8]. По данным многочисленных исследований, определение уровня С-реактивного белка рассматривается как информативный тест, позволяющий оценить риск развития и прогрессирования атеросклероза. Показана способность С-реактивного белка взаимодействовать с липопротеинами низкой и очень низкой плотности, ЛПНП ассоциированные с С-реактивным белком активно поглощаются макрофагами, также имеются данные, показывающие, что СРБ могут индуцировать антитела к апо В-содержащим липопротеинам [4, 5]. Основной точкой приложения статинов является блокада синтеза мевалоновой кислоты и ее производных, что приводит в определенному влиянию не только на липидный обмен, но и на процессы пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток, на воспаление, механизмы биоокисления и иммуногенеза [2, 4]. В настоящее время недостаточно изученными остаются вопросы влияния терапии статинами на окислительную модификацию ЛПНП, на уровень антител к окисленным липопротеинам низкой плотности и содержание С-реактивного белка, в связи с этим целью нашей работы явилось изучение влияния шестимесячной терапии аторвастатином в дозе 10 мг на содержание окисленно-мо-дифицированных ЛПНП, антител к оЛПНП и содержание С-реактивного белка у больных с ишемической болезнью сердца.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В исследование был включен 21 пациент с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией. Клинический диагноз верифицировали с помощью клинико-инструментальных методов исследования на базе отделения атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. Исследование было открытым, проводилось через 1-3 недели после отмены гипотензивной терапии, с контрольными точками через 3 и 6 месяцев лечения аторвастатином в дозе 10 мг. В контрольную группу было включено 14 здоровых добровольцев, не страдающих сахарным диабетом, ожирением, с нормальным артериальным давлением, без сосудистых и эндокринных заболеваний в анамнезе. Группы пациентов и здоровых доноров были сопоставимы по возрасту и полу.

Определение содержания окисленных липопротеинов низкой плотности и антител к окисленным ЛПНП проводили иммуноферментным методом наборами «Mercodia» и «Biomerica» на иммунофер-ментном анализаторе АИФ-Ц- 01 С (СПб). Определение уровня СРБ (С-реактивного белка) проводили методом прямого флуоресцентно-поляризационного иммуноанализа на автоматизированном анализаторе TDX-FLX (США, ABBOT). Показатели липидного обмена определяли с помощью стандартных наборов («Biocon», Германия) на полуавтоматическом биохимическом анализаторе Clima МС–15 (Испания). Анализ полученных результатов проводили с помощью стандартного пакета программ STATISTICA 6.0. Достоверность различий параметров сравниваемых групп оценивали по непараметрическим критериям U-Манна-Уитни и Вилкоксо-на, корреляционный анализ проводили с использованием коэффициента корреляции Спирмена.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что до лечения у больных отмечалось повышенное содержание окисленных ЛПНП и С-реак-тивного белка по сравнению с группой здоровых доноров. Липидный спектр в данной группе больных характеризовался гиперхолестеролемией, гипер-триацилглеролемией, увеличением холестерола-21

ЛПНП и снижением холестерола ЛПВП. При этом уровень антител к оЛПНП был значительно сниженным по сравнению с группой здоровых доноров. На фоне трех- и шестимесячной терапии аторвастатином в терапевтической дозе 10 мг у пациентов наблюдалось достоверное снижение уровня окисленных ЛПНП, С-реактивного белка и нормализация показателей липидного обмена, при этом уровень антител к окисленным ЛПНП остался неизменным. В группе здоровых доноров на фоне низкого содержания окисленно-модифицированных ЛПНП отмечено высокое содержание антител к оЛПНП, данные представлены в таблице.

В литературе имеются данные, показывающие, что под действием аторвастатина тормозится поглощение окисленных ЛПНП дифференцирующимися моноцитами, а также увеличивается активность параоксоназы, фермента, обеспечивающего антиоксидантную функцию ЛПВП, что может способствовать замедлению процесса переокисления атерогенных ЛПНП [2]. Подтверждением может служить обнаруженное в нашем исследовании достоверное снижение содержания окисленных ЛПНП на фоне 6-месячной терапии аторвастатином, а также полученная при проведении корреляционного анализа отрицательная зависимость между содержанием оЛПНП и ХС-ЛПВП (r=-0,53; p < 0,05). Анализируя полученные результаты, были получены положительные корреляции между уровнем СРБ и ХС-ЛПНП (r=0,50; p < 0,05) и отрицательная зависимость между уровнем СРБ и ХС-ЛПВП (r=-0,50; р < 0,05) в группе больных до лечения аторвастатином, что может свидетельствовать о взаимосвязи С-реактивного белка и атерогенных изменений липидного обмена.

Выявленное в нашей работе сниженное содержание антител к окисленным ЛПНП в группе больных как до лечения, так и после терапии аторвастатином может быть связано с несколькими механизмами. Образование в крови антител против окисленных ЛПНП можно рассматривать как защитный механизм, направленный на быстрое удаление из кровотока модифицированных липопротеинов [1, 3], возможно, что этот путь и реализуется в группе здоровых доноров. При отсутствии метаболических нарушений образующиеся комплексы оЛПНП-антитела к оЛПНП элиминируются из организма. Можно предположить, что у больных в результате метаболических сдвигов отмечается состояние напряженности иммунитета, которое выражается в том, что содержание антител к окисленным ЛПНП достоверно не изменяется в результате 6-месячной терапии аторвастатином, несмотря на снижение уровня окисленных ЛПНП. Кроме того, если аутоантитела к оЛПНП находятся в составе иммунных комплексов «оЛПНП-антитело к оЛПНП», то они могут не выявляться вышеуказанным методом, в связи с чем необходимы новые методические подходы к определению специфических иммунных комплексов «оЛПНП-антитело к оЛПНП».

Таким образом, определение уровня С-реактив-ного белка, окислено-модифицированных ЛПНП и антител к ним позволяет рассматривать эти показатели как информативные лабораторные тесты, позволяющие оценить эффективность гиполипидеми-ческой терапии.

ВЫВОДЫ

• 1.    У больных с ишемической болезнью сердца отмечается увеличение уровня окисленных ЛПНП,

  Таблица

  Динамика показателей липидного обмена, С-реактивного белка, окисленных ЛПНП и антител к окисленным ЛПНП у больных с ИБС и здоровых доноров (М ± т)

  
  

  Показатель	Больные I группы (до лечения), n=21	Больные II группы (после 3 месяцев лечения), n=21	Больные III группы (после 6 месяцев лечения), n=21	Здоровые доноры, n=14
  С-реактивный белок (мг/л)	4,90±1,03*	2,54±0,59**	2,65±0,88***	0,100±0,001
  Окисленные ЛПНП, (Ед/л)	55,81±2,05*	44,40±1,87**	48,05±2,16***	46,15±2,99
  Антитела к окисленным ЛПНП, (мЕд/мл)	414,45±88,81*	406,04±78,98*	376,27±74,37*	753,89±126,37
  Общий холестерол (ммоль/л)	5,84±0,19*	4,45±0,25**	4,20±0,33***	4,43±0,24
  Триацилглицеролы (моль/л)	1,84±0,17*	1,46±0,13**	1,35±0,16***	0,98±0,08
  Холестерол-ЛПНП (моль/л)	3,81±0,17*	2,58±0,17**	2,39±0,23***	2,64±0,22
  Холестерол-ЛПВП (моль/л)	1,19±0,06*	1,29±0,08**	1,20±0,10	1,34±0,09
  ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП	3,35±0,18*	1,98±0,14**	1,90±0,21***	2,11±0,26

  Примечание: * - достоверность различий по сравнению со здоровыми донорами (p < 0,05); ** - достоверность различий I и II групп (p < 0,05); *** - достоверность различий I и III групп (p < 0,05).

  
  

• 2.    Уровень антител к окисленным ЛПНП у больных с ишемической болезнью сердца снижен по сравнению с группой здоровых доноров.

• 3.    Шестимесячная терапия аторвастатином в дозе 10 мг приводит к снижению содержания окисленных ЛПНП, С-реактивного белка и нормализации показателей липидного спектра, но не оказывает влияния на сниженное содержание антител к окисленным ЛПНП у больных с ишемической болезнью сердца.

С-реактивного белка и дислипидемия, характеризующаяся гиперхолестеролемией, гипертри-ацилглицеролемией, увеличением холестерола ЛПНП и снижением холестерола ЛПВП.