Изучение антиаритмических свойств некоторых производных b-цитизина

The article discusses the impact of the newly synthesized derivatives ( β ) -tsitizina for a akonitin model arrhythmias.

Предупреждение и лечение сердечнососудистых заболеваний - это одна из наиболее актуальных проблем в современной медицине, приобретающая с ростом социального благосостояния и технического прогресса все большее социально - экономическое значение. Ежегодно    в    России    от сердечнососудистых заболеваний умирает 1 млн. человек, при этом наблюдается продолжающийся рост заболеваемости. Одними из наиболее частых и тяжелых осложнений в кардиологии являются нарушения сердечного ритма – аритмии.

Алкалоид (β)-цитизин является одним из наиболее доступных в ряду хинолизидиновых алкалоидов. Он содержится в растениях семейства бобовых (leguminosae), родов: люпин (lupunus), ракитник (cytisus), софора(sophora), термопсис (thermopsis), песчаная акация (ammodendron), а также в некоторых растениях семейства маревых(chenopodiaceae), маковых (papaveraceae), кувшинковых (nymphaeaceae). Цитизин и его производные привлекают внимание исследователей благодаря широкому спектру биологической активности     (спазмалитической,     инсектицидной,     ноотропной, анальгетической), которая обусловлена его высоким сродством к никотинацетилхолиновым нейрорецепторам. В последние два десятилетия (β)-цитизин стал популярной исходной матрицей для синтеза веществ с потенциальными фармакологическими свойствами [1].

Материалы и методы исследования

Ранее в лаборатории биоорганической химии УНЦ РАН было установлено, что хинолизидиновые алкалоиды обладают антиаритмическими свойствами. Некоторые производные   12-N-β-гидроксиэтилцитизина, проявляют высокую антиаритмическую активность, на аконитиновой модели аритмии in vivo, сравнимую с активностью препарата аллапинин (гидробромид дитерпенового алкалоида лаппаконитина) [2].

Поэтому, с целью поиска новых антиаритмических агентов среди производных ( β ) - цитизина, в лаборатории биоорганической химии

Института органической химии УНЦ РАН был синтезирован ряд производных соединения с заместителями в 2-пиридоновом ядре и проведен скрининг их антиаритмической активности:

3-Нитро-12- N -β-гидроксиэтилцитизин ( 1 ), 3-Бром-12- N -β-гидроксиэтилцитизин ( 2 ) 3,5-Дибром-12- N -β-гидроксиоксиэтилцитизин( 3 ) 5-Хлор-12- N -β-гидроксиэтилцитизин ( 4 ) 3,5-Дихлор-12- N -β-гидроксиэтилцитизин ( 5 )

Введенные дозы ислледуемых соединений:

• 1.    0,1 мг/кг

• 2.    0,15 мг/кг

• 3.    0,2 мг/кг

• 4.    0.25 мг/кг

В эксперименте использовали крыс линии Wistar обоего пола массой 180-200 гр. Животных распределяли на контрольныую и опытные группы. В каждой экспериментальной группе было по 6 голов. Всего в опыте было использовано 120 животных.

Исследуемые соединение вводили профилактически внутривенно за 3 -5 минуты до введения аритмогена аконитина. Электрокардиограмму (ЭКГ) регистрировали во II стандартном отведении на 3, 5, 10, 15, 20 и т.д. минутах. Продолжительность аритмий в контрольной группе в среднем составляла 1,5 - 2 часа. Активность соединений оценивали по их способности предотвращать развитие нарушений сердечного ритма под влиянием аритмогенов и/или пролонгации латентного периода возникновения аритмии, уменьшению продолжительности аритмии.

Эффективность данных соединений также была оценена на хлоридкальцевой (CaCl2) модели аритмии.

Исследуемые соединения вводили внутривенно за 2 минуты до введения кальция хлорида. Электрокардиограмму регистрировали во II стандартном отведении. За критерий антиаритмического эффекта принимали уменьшение в процентах случаев летальной фибрилляции и процент предотвращения изучаемым соединением гибели животных.

Математико-статистическую обработку данных проводили с использованием лицензионного пакета прикладных программ «STATISTICA» v.7.0 (StatSoft Inc., США).

Результаты исследований и их анализ

График 1 иллюстрирует зависимость латентного периода возникновения

Доза (мг/кг)

Контроль

Нитро-12-N -p-гидроксиэтилцитизин

ЗЕ 3-брOM-12-N- p-гидроксиэтилцитизин ~4~ 3,5-дибром-12-N- гидроксиэтилцитизин

5 5-ХЛ ор-12- N- р-гидроксиэтилцитизин ~j~ 3,5-ДИXЛOр-12-N-p-гидроксиэтилцитизин аритмия возникала на 1 – 2 минутах после введения аритмогена.

График 2 иллюстрирует зависимость продолжительности аритмии (ПА, мин) от типа введенного соединения и его дозировки

I

Доза (мг/кг)

50 мкг/кг 0,1 мг/кг 0,15 мг/кг 0,2 мг/кг 0,25 мг/кг

Контроль

ЗЕ Нитро-12-N -p-гидрокс иэт илцит изин

ЗЕ 3- б ром -12- N- p-гидрокс иэт илцит изин ~4~ 3,5-дибром-12-N- гидроксиэтилцитизин

Н" 5-XЛOр-12-N- p-гидроксиэтилцитизин

-j~ 3,5-ДИXЛOр-12-N- p-гидроксиэтилцитизин

мин. 3,5-дибром -12-N- β -гидроксиэтилцитизин в дозе 0,15 мг/кг способствовала более раннему востановлению нормального ритма.

Профилактическое внутривенное введение крысам 3,5-дибром-12- N -β-гидроксиэтилцитизина в дозе 0,15 мг/кг предотвращало смертельную фибрилляцию желудочков у 33,3% животных, тогда как в контрольной группе смертность составила 100%.

В результате проведенного исследования установлено, что из всех изученных соединений антиаритмическую активность проявляет соединение - 3,5-дибром-12-N- β -гидроксиэтилцитизин (рис. 2) в дозе 0,15мг/кг.

Рис. 1. 3,5-дибром-12-N- β -гидроксиэтилцитизин