Изучение функциональных показателей гепатобилиарной системы у пациентов с нарушенной толерантностью к углеводам при терапии системными антимикотическими препаратами

Введение. Онихомикозы – грибковые инфекции ногтей – представляют собой давнюю проблему с неубывающей актуальностью [1, 2]. Заболеваемость населения России онихомикозами составляет не менее 5–15 % и определяется различными факторами, включая экологические и социальные, а также индивидуальными особенностями организма, такими как пол, возраст, состояние сосудистой, иммунной и эндокринной систем [3–8].

Возбудителями онихомикозов могут быть дерматофиты, дрожжеподобные и плесневые грибы [4, 5, 9, 10]. Роль многих грибов как возможных возбудителей онихомикоза в настоящее время до конца не установлена, однако не подлежит сомнению тот факт, что основными возбудителями онихомикозов являются дер-матомицеты, на долю которых приходится около 80–90 % случаев заболевания [2, 3, 6, 11]. Вторыми по частоте встречаемости возбудителями онихомикозов являются Candida spp., их доля составляет 5–10 %. Среди плесневых грибов в ногтевых пластинках чаще выявляются следующие виды: Aspergillus spp., Fusarium spp., Acremonium spp., Scopulariopsis brevicaulis, Scytalidium spp. [1, 4, 7, 12].

Ведущими предрасполагающими к онихомикозу факторами являются периферические ангиопатии любой этиологии (21 %), ожирение (17 %) и различные деформации стопы (15 %). Четвертый (8 %) по значимости фактор – сахарный диабет (СД), при котором распространенность заболевания возрастает в 3 раза [3, 4, 8, 13].

Ежегодная заболеваемость СД составляет 4–5 %. К началу XXI в. в мире было зарегистрировано более 151 млн больных СД 2-го типа, что составило 85–90 % от общего количества больных сахарным диабетом [6–9].

Масштабность проблемы тем более значительна, что, наряду с официально зарегистрированными случаями СД 2-го типа, у значительной части населения диагноз не установлен.

Согласно техническому отчету ВОЗ, в понятие преддиабета, или ранних нарушений углеводного обмена, входят нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) и нарушенная гликемия натощак. По данным эпидемиологических исследований, в мире 314 млн чел. имеют преддиабет (8–14 % взрослой популяции), через 20 лет их число увеличится в 1,5 раза и составит около 500 млн [7–9]. Эти пациенты также имеют высокий риск неблагоприятных клинических исходов [5, 6, 11].

По данным Центра по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention), каждый четвертый взрослый больной диабетом не знает о наличии у него заболевания. Исследования на наличие СД обычно проводятся только при клиническом подозрении на болезнь. В результате сахарный диабет 2-го типа часто не диагностируется, пока не станут очевидными поздние осложнения [9, 14].

Эффективная терапия больных онихомикозом представляет собой сложную задачу. Трудности лечения обусловлены наличием генетически детерминированной устойчивости микромицетов к препаратам и приобретенной резистентности. Согласно клиническим рекомендациям по лечению больных с заболеваниями кожи, при тотальном или множественном поражении ногтевых пластин проводится терапия системными антимикотическими препаратами. Показано, что многие антифунгаль-ные средства метаболизируются с использованием системы цитохрома Р450 и CYP3А4 печени, что приводит к прогрессирующему ге-патотоксичному эффекту [12, 14].

Проблема гепатотоксичности системных антимикотиков известна, однако особенности этих изменений у больных онихомикозами с нарушенной толерантностью к углеводам остаются малоизученными.

Цель исследования. Изучить функциональные изменения основных показателей гепатобилиарной системы у пациентов с нарушенной толерантностью к углеводам на фоне антимикотической терапии.

Материалы и методы. Под наблюдением в ГУЗ ОККВД г. Ульяновска находилось 38 пациентов (28 женщин и 10 мужчин) с диагнозом онихомикоза, у которых были выявлены один или несколько признаков нарушения углеводного обмена (избыточная масса тела, кожный зуд, кандидоз, высокий уровень глюкозы в одном из исследований в анамнезе, жажда, упадок сил, сонливость, полиурия). Возраст обследованных составлял 45–65 лет.

На основании оценки степени тяжести онихомикоза (индекс КИОТОС) было выявлено, что у больных с НТГ достоверно чаще встречаются поражения ногтевых пластин с КИОТОС 13–16 баллов – 68,3 % случаев (рис. 1). КИОТОС 13–16 баллов свидетельствует об обширном вовлечении пластинки ногтя в патологический процесс, что требует длительного лечения системными препаратами. Кроме того, 11,1 % больных с КИОТОС 17–20 баллов и 4,8 % пациентов с КИОТОС 21–30 баллов нуждаются в комбинированной терапии с применением кератолитиков или удалением ногтевой пластинки. Из оставшихся 20 чел. у 12,7 % КИОТОС был равен 4–6 баллам, у 1,6 % – 7–9 баллам и у 1,6 % – 10–12 баллам.

Все больные были направлены на обследование к врачу-эндокринологу, где был проведен тест на толерантность к углеводам и определение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c), который является интегральным показателем гликемии за последние 2–3 мес.

При сборе анамнеза заболевания также удалось установить, что 27 чел. ранее проходили лечение системными препаратами по поводу грибкового поражения ногтевых пластин, но оно оказалось безуспешным, 4 чел. ранее не лечились и только 7 пациентов имели опыт успешного излечения в анамнезе, но через несколько лет у них наблюдался рецидив онихомикоза.

Баллы Points

Рис. 1. Распределение больных с НТГ по степени тяжести онихомикоза, %

Fig. 1. Distribution of patients with impaired glucose tolerance by the severity of onychomycosis, %

Нарушение толерантности к глюкозе было подтверждено у 27 обследуемых (17 женщин и 10 мужчин), еще 5 пациентам выставлен диагноз СД 2-го типа. Превышение нормы глико-лизированного гемоглобина диагностировано у 20 чел. (у 15 чел. с НТГ и 5 чел. с СД).

У всех пациентов с НТГ было проведено изучение этиологической структуры микро-мицетов (посев на селективную питательную среду Сабуро).

Результаты и обсуждение. Грибы-дерматофиты выявлены у 54,3 % обследованных пациентов с НТГ, недерматофитные микро-мицеты – у 45,7 %.

Из недерматофитов встречались следующие виды возбудителей: Candida spp. – 22,5 %, Aspergillus spp. – 31,7 %, Penicillium spp. – 12,5 %, Aspergillus spp. в сочетании с другими возбудителями – 33,3 % случаев (рис. 2).

флорa

Mixed flora

Рис. 2. Соотношение грибов-недерматофитов у больных с НТГ, %

Fig. 2. The ratio of non-dermatophyte fungi in patients with impaired glucose tolerance, %

Среди представителей плесневых грибов рода Aspergillus в половине случаев выделены A. flavus, в 24,7 % – A. niger и в 25,3 % – A. fumigatus . Следует отметить, что грибы в виде монокультуры выделены у 7 пациентов, в виде двухчленных ассоциаций – у 3 больных, трехчленных – у 2 чел.

Этой группе пациентов (12 чел.) до начала лечения системными антимикотическими препаратами было проведено биохимическое исследование крови (общий билирубин, холестерин, мочевина, ALT, AST, ЩФ). В результате первичного обследования выявлено не- значительное повышение общего билирубина и ALT у 4 больных, остальные показатели находились в пределах нормы. У одного пациента были значительно увеличены показатели общего билирубина, холестерина и ALT, он был направлен на консультацию к терапевту, антимикотическую терапию не получал. Остальные 11 чел. принимали системные противогрибковые препараты с учетом выявленной чувствительности возбудителей. Повторное обследование проводилось через месяц от начала терапии. Результаты исследования представлены на рис. 3 и 4.

ммоль/л mmol/l

■ др лечения before treatment

■ во время лечения during treatment

common bilirubin

Рис. 3. Средние значения показателей общего билирубина, холестерина, мочевины, ммоль/л

Fig. 3. Average values of total bilirubin, cholesterol, and urea, mmol/l

Ед/л

Units/l

ALT            AST          ALP

• ■ до лечения before treatment