Изучение влияния бариатрической хирургии на продолжительность жизни пациентов с метаболическим синдромом

Обоснование. Распространенность метаболического синдрома (МС) возрастает до масштабов эпидемии не только в Соединенных Штатах и остальной части урбанизированного мира, но и в развивающихся странах. МС включает в себя сочетание абдоминального ожирения, инсулинорезистентно-сти, дислипидемии и повышенного артериального давления, а также связан с другими сопутствующими заболеваниями [1].

Абдоминальное ожирение и инсулинорезистентность, по-видимому, являются центральными для метаболического синдрома и его отдельных компонентов. Поэтому изменение образа жизни и потеря веса должны быть в центре внимания при лечении или профилактике МС и его компонентов. Без-операционная терапия для снижения веса с дефицитом энергии 500–1000 ккал/день должна привести к снижению веса тела примерно на 10% за 6 месяцев [3]. Снижение избыточной массы тела положительно влияет на клиническое течение и продолжительность жизни пациентов с МС [4].

При этом оспариваются возможности безоперационного лечения метаболического синдрома. Бариатрическая хирургия показала свою эффективность во многих исследованиях, особенно в отношении диабета, когда гипергликемия неадекватно контролируется образом жизни и оптимальной медикаментозной терапией [2].

В настоящее время хирурги и терапевты обнаружили положительные результаты лечения пациентов с метаболическим синдромом с помощью хирургических и нехирургических методов снижения веса [5]. В бариатрической хирургии разрабатываются новые безстеплерные методы для повышения безопасности пациентов [6].

Известно, что усиление системного воспаления и окислительного стресса, связанное с ожирением, может ускорять старение, а длина теломер (ДТ) может служить индикатором старения на клеточном уровне [7]. Как известно, между ожирением и более короткой ДТ имеется корреляционная связь [8]. Похудание у мужчин с ожирением связано с увеличением длины теломер [9]. Однако связь снижения массы тела с изменением ожидаемой продолжительности жизни пациентов с МС остается неясной.

Цель исследования. Оценить изменения длины теломер как показателя продолжительности жизни, изменения массы тела и других компонентов метаболического синдрома после хирургического и нехирургического методов снижения веса.

Методы и дизайн исследования

Работа выполнена членами исследовательской группы Корпоративного фонда «University Medical Center» (UMC), сотрудниками кафедры хирургических болезней и бариатрической хирургии медицинского университета «Астана» и сотрудниками лаборатории геномной и персонализированной медицины подразделения «Национальная Лаборатория Астана» Назарбаев Университета, город Нур-Султан, Казахстан.

Работа спланирована как интервенционное, проспективное, рандомизированное, контролируемое клиническое исследование. Исследование проводилось с мая 2018 г. по апрель 2020 г. в хирургическом отделении Национального научного центра онкологии и трансплантологии. Рандомизация проведена с использованием метода запечатанных, непрозрачных одинаковых по внешнему виду конвертов, которые пациенты выбирали до включения в группы. Протокол исследования зарегистрирован в международной базе данных и опубликован [10].

Комитет по этике КФ «UMC» одобрил данное исследование 24 мая 2018 г. (номер протокола 5).

Критерии соответствия участников исследования.

Критерии включения были следующие:

• 1.    Возраст от 18 до 65 лет.

• 2.    ИМТ от 30 до 50 кг/м².

• 3.    Метаболический синдром с абдоминальным ожирением при наличии как минимум двух из следующих четырех компонентов МС:

• •    повышенный уровень глюкозы в плазме натощак, обнаруженный до диагностированного сахарного диабета (HbA1 = 5,7–6,4 или трехкратное увеличение уровня глюкозы в плазме натощак > 5,6 ммоль/л); ранее диагностированный диабет 2 типа (HbA1> 6,5 или глюкоза > 6,1);

• •    артериальная гипертензия (АД 130/85 мм рт. ст. или получение антигипертензивной терапии);

• •    повышенный уровень триглицеридов (>1,7 ммоль/л или получение специального лечения этого расстройства);

• •    снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП <1,03 ммоль/л у мужчин и <1,29 ммоль/л у женщин или получающих лечение от этого нарушения).

• 4.    Возможность пациента проходить лечение по протоколу в течение 12 месяцев с возможностью динамического наблюдения.

• 5.    Наличие письменного согласия на рандомизацию и лечение.

Критерии исключения были следующие:

• 1.    Возраст менее 18 лет или старше 55 лет.

• 2.    ИМТ менее 30 кг/м² или более 50 кг/м².

• 3.    Употребление наркотиков или алкоголя.

• 4.    Полная иммобилизация пациента (парез/паралич).

• 5.    Наличие в анамнезе бариатрических операций.

• 6.    Инсулинозависимый диабет.

• 7.    Серьезные психические расстройства.

• 8.    Социально уязвимые категории (согласно этическим принципам).

• 9.    Некомплаентные пациенты (не понимающие цели исследования, лечения, неготовые соблюдать рекомендации врачей).

• 10.    Отсутствие информированного письменного согласия.

Характеристика вмешательства.

Группа 1 (А). Пациентам 1-й группы (n = 20) было проведено лапароскопическое одноанастомозное шунтирование желудка с обструктивным созданием пауча и анастомоза (ЛОАГШ-ОСПАН) [11].

Группа 2 (В). Пациентам 2-й группы (n = 20) было проведено лапароскопическое мини-гастрошунтирование (ЛМГШ-ОАГШ) в соответствии со стандартной хирургической техникой [12].

Группа 3 (С). Пациентам 3-й группы (n = 20) было предложено лечение гипокалорийной диетой с ограничением энергии. Стандартный рацион для мужчин и женщин 1500 ккал/день — 500 ккал/день = 1000 ккал/день (энергетический дефицит — 500 ккал/день) [3].

Критерии оценки исходов.

Измерение первичного результата.

• 1.    Изменения длины теломер лейкоцитов.

• 2.    Изменение индекса массы тела.

Через 12 месяцев после вмешательства у пациентов трех групп определяли изменения ДТ лейкоцитов. Относительную длину теломер определяли методом Cawthon, как описано ранее [13, 14].

Измерение вторичных результатов.

Это измерение оценивает изменение ИМТ (ΔИМТ) после вмешательства. Вес (кг) и рост (см) объединяли в ИМТ (кг/м2). Через 12 месяцев после операции все пациенты оценивались по первоначальному среднему ИМТ, изменению ИМТ и проценту общей потери веса, проценту избыточной потери ИМТ и проценту избыточной потери веса (массы тела).

• 1.    Исходный средний ИМТ выборки (когорты).

• 2.    Изменение ИМТ:

• 3.    Процент общей потери веса (% TWL).

• 4.    Процент избыточной потери ИМТ (% EBMIL):

• 5.    Процент потери избыточного веса (% EWL).

• 3.    Изменения компонентов метаболического синдрома.

АИМТ = (исходный ИМТ) - (ИМТ после операции).

% TWL = [(первоначальный вес) - (вес после операции)] / [(первоначальный вес)] х 100.

% EBMIL = [АИМТ / (исходный ИМТ - 25)] х 100.

% EWL = [(первоначальный вес) - (вес после операции)] / [(первоначальный вес) - (идеальный вес)] х 100.

Процент EWL был рассчитан с использованием идеальной массы тела, эквивалентной ИМТ, равной 25 кг/м2.

Идеальная масса тела была рассчитана как: 25 х ([фактический рост пациента в метрах] 2) [15].

Изменения других компонентов метаболического синдрома оценивались во всех трех группах исходно (базис) и через 12 месяцев после вмешательства. При этом определяли: инсу-линорезистентность, гликозилированный (гликированный) гемоглобин, уровень глюкозы в крови натощак, изменения липидного профиля, сердечно-сосудистый риск и изменения артериального давления.

Статистические методы.

Статистический анализ выполняли с использованием Microsoft Excel для Mac (Microsoft Corp., Redmond, WA) и лицензионную программу StatPlus: Mac Pro (AnalystSoft Inc., Walnut, CA).

Используя в программе критерий оценки размера выборки, был проведен тест соответствия минимальным требованиям размера выборки. Тест гипотезы нормальности (Колмогорова - Смирнова) был проведен, чтобы проверить, следовали ли наблюдения нормальному распределению.

Используя односторонний тест ANOVA, сравнивали средние значения трех групп. Для post-hoc анализа мы использовали критерий Фишера.

T-критерий зависимых выборок (t-критерий парных выборок) использовался для определения соответствия нулевой гипотезе средней разницы между двумя выборками (до и после вмешательства). Непрерывные переменные представлены с использованием средних значений и стандартных отклонений. Мы применяли категориальные переменные, представленные с использованием результатов подсчетов и процентов, а также проанализировали их с помощью точного критерия Фишера и критерия χ2.

Использовали линейный регрессионный анализ. Статистическая значимость различий и изменений была установлена на уровне 0,05.

Результаты исследования

Было отобрано 96 потенциальных участников, из которых впоследствии 60 были рандомизированы и распределены для вмешательства: группа ЛОАГШ-ОСПАН (n = 20), группа ЛМГШ-ОАГШ (n = 20), консервативная группа (n = 20). Скрининг, набор, распределение и последующее наблюдение участников представлены на рис. 1.

Оценено для соответствия (п=96)

Исключено (п=36)

• -    несоответствие критериям включения (п-29)

• -    отказ от участия (п=5)

• •    Другие причины (п=2)

Рандомизировано (п=60)

Распрсдслсние

Распределение на проведение ла пароскопического одноанастомозного гастрошунтирования с обструкзивным созданием пауча и анастомоза (ЛОАГШ ОС ЛАН) Группа 1 (А) (п=20) - получили данный вид лечения (Г>=20)

Распределение на проведение лапароскопического мини-гастроизунтирования — одноанастомозного гастрошунтнрования (ЛМГШ ОАГШ) Группа 2 (в) (п 20) - получили данный вид лечения (П^20)

Распределение на типокалорийную диету с ограничением энергии

Группа 3(C) (п-20)

• -    получили данный вид лечения (п=20)

• -    не получили данный вид лечения (6=0)

• ■ не получили данный вид лечения (n=D)

• - не получили данный вид лечения м»

Наблюдение

Возможность быть на связи в течение 6,12 месяцев (п=20)

Возможность быть на связи в течение 6,12 месяцев (п 20)

Возможность быть на связи в течение 6,12 месяцев |п=20)

Анализ

Проанализировано (п-20)

Проанализировано (п-20)

Рис.1. Скрининг, набор, распределение и последующее наблюдение за участниками

Из 96 пациентов, прошедших оценку на соответствие критериям, 36 (37,5%) были признаны несоответствующими для включения в исследование. Из них: некомплаентными признаны 29 (30,2%) пациентов; 5 (5,2%) пациентов отказались от участия в исследовании и 2 (2,1%) пациентам отказано в связи с продолжением курения.

В общей сложности 60 пациентов (62,5%) из 96 прошедших скрининг участников соответствовали всем требованиям и были рандомизированы после подписания информированного согласия.

Таким образом, 60 участников были рандомизированы в три группы по 20 пациентов в каждой группе.

Исходные (базовые) данные.                              Исходные данные до лечения пациентов в трех группах представлены в Таблице 1.

Для всей общей выборки (60 пациентов) средний возраст составил 44,18±10,9 года. 46 (76,7%) пациентов составили жен щины, а средний ИМТ был равен 40,77±7,57 кг/м2.

Характеристика пациентов на исходном этапе

Таблица 1

Характеристика	Методы лечения			ANOVA P-значение (Fisher LSD)
	1 группа (A) n=20	2 группа (B) n=20	3 группа (C) n=20	Общее значение	1 vs 2	1 vs 3	2 vs 3
Пол Ж/М	18/2	15/5	13/7	—	0,2 ( x 2=1,56)	0,058 (X =3,58)	0,47 ( X =0,49)
Возраст (год)	38,6±6,89	48,7±8,54	47,25±9,85	0,23	0,001	0,001	0,59
Рост (cм)	1,65±0,05	1,67±0,08	1,66±0,06	0,069	0,45	0,77	0,64
Вес (кг)	108,95±15,69	128,95±23,71	101,13±26,09	0,088	0,00621	0,27195	0,00021
ИМТ (кг/м2)	39,88±5,8	45,91±5,5	36,51±8,1	0,18	0,005	0,11	0,00003

Результаты и их оценка

Изменение массы тела .

Подробные результаты послеоперационного снижения веса представлены Таблице 2.

Данные через год после снижения массы тела

Таблица 2

Переменные	Методы лечения			P-значение, ANOVA (Fisher LSD)
	1 группа (A) n=20	2 группа (B) n=20	3 группа(C) n=20	Общее значение	1 vs 2	1 vs 3	2 vs 3
ИМТ (кг/м2) исходный	39,88±5,8	45,91±5,5	36,51±8,1	0,01	0,01	0,11	0,001
ИМТ после вмешательства	27,74±5,9	29,85±7,8	33,74±12,13	0,01	0,39	0,01	0,02
Изменение ИМТ (ΔИМТ) (95% CI) (разница по сравнению с исходным уровнем)	-12,137 (-8,34, -15,93)	-16,04 (-11,7, 20,37)	-2,76 (-3,84, -9,36)
**p значение (t-критерий)	0,0001	0,0001	0,1
%TWL	30,34±10,4	34,75±16,67	1,96±4,45	0,01	0,5	0,0001	0,0001
%EBMIL (%EWL)	89,23±36,0	78,75±39,12	11,94±14,78	0,01	0,03	0,0001	0,0001

Снижение индекса массы тела после лечения ниже критического значения 30 кг/м2 для первой степени ожирения наблюдалось только в хирургических группах 1 и 2. В группе 3 применение терапевтического метода не позволил среднему значению ИМТ снизится ниже критерия ожирения (ИМТ = 30 кг/м2). ИМТ после лечения ожирения составил 27,74±5,9; 29,85±7,8 и 33,74±12,13 кг/м2 соответственно в первой, второй и третьей группах (0,01).

Изменение ИМТ (ΔИМТ) в хирургических группах (ЛО-АГШ-ОСПАН, ЛМГШ-ОАГШ) через 12 месяцев после операции было наибольшим по сравнению с консервативной группой со средними изменениями ИМТ —12,13 (-8,34, -15,93), -16,04 (-11,7, 20,37) и -2,76 (-3,84, -9,36) от исходного уровня соответственно.

Дисперсионный анализ ANOVA с использованием post-hoc анализа (Fisher LSD) показал несущественную статистическую разницу (p = 0,5) для % TWL между группой ЛОАГШ-ОСПАН (30,34±10,4) и группой ЛМГШ-ОАГШ (34,75±16,67). Но была значительная разница (p = 0,0001) для % TWL между хирургическими группами (ЛОАГШ-ОСПАН, ЛМГШ-ОАГШ) по сравнению с консервативной группой.

Как было ранее отмечено, идеальная масса тела была рассчитана для индекса массы тела 25 кг/м2. По этой причине значения %EBMIL и %EWL были равны. Использование анализа ANOVA для %EBMIL и %EWL показал наибольший результат в группе A (89,23±36,0%) по сравнению с группой В (78,75±39,12%), (p = 0,03) и по сравнению с группой C (11,94±14, 78), (p = 0,0001).

Длина теломер.

Исходная (базисная) длина теломер была статистически незначимой в трех группах: 3,67±0,73; 3,53±0,47; 3,70±0,79; соответственно в первой, второй и третьей группах. Общее значение p = 0,7 (Таблица 3).

Таблица 3

Длина теломер до и после лечения

Характеристика	Методы лечения			ANOVA P-значение (Fisher LSD)
	1 группа (A) n=20	2 группа (B) n=20	3 группа (C) n=20	Общее значение	1 vs 2	1 vs 3	2 vs 3
Длина теломер
До вмешательства	3,67±0,73	3,53±0,47	3,70±0,79	0,70	0,53	0,87	0,43
После вмешательства	5,68±0,51	5,60±0,63	3,98±0,76	0,001	0,69	0,001	0,001
До вмешательства	3,67±0,73	3,53±0,47	3,70±0,79	0,70	0,53	0,87	0,43
Изменение (95% CI) (разница по сравнению с исходным уровнем)	2,02 (1,61, 2,41)	2,07 (1,72, 2,43)	0,28 (0,22, 0,78)
P- значение (T-критерий)	0,001	0,001	0,26

При использовании статистического t - критерия с 95% доверительным интервалом для оценки изменений между исходной длиной теломер и длиной теломер после лечения для каждой группы отдельно был получен следующий результат: хирургические группы имели наиболее значимое изменение длины теломер (2,02 (1,61; 2,41), p = 0,001 и 2,07 (1,72; 2,43), p = 0,001 соответственно в первой и второй группе против 0,28 (0,22; 0,78) в терапевтической (третьей) группе (p = 0,26).

После интервенционного вмешательства длина теломер составляла в среднем 5,68±0,51 в 1 группе, 5,60±0,63 в 2-й группе и 3,98±0,76 в 3-й группе, в целом p = 0,001 (Fisher LSD). Соответственно выявлены незначимые различия между группой A (1) и группой B (2) (p = 0,69).

Зависимость длины теломер от изменения индекса массы тела.

Мы использовали линейную регрессию для определения зависимости длины теломер от изменения индекса массы тела (Таблица 4).

Линейная регрессия показала линейную зависимость между длиной теломер всех рандомизированных пациентов (n = 60) и изменением индекса массы тела (исходный уровень — 12 месяцев) (рис. 2).

Таблица 4

Линейная регрессия зависимости длины теломер от изменения индекса массы тела (исходный уровень — 12 месяцев)

Зависимая перемнная		Длина теломер
Независимая переменная		∆ИМТ
N		60
Статистика регрессии
Длина теломер = 4,39057 + 0,07182 х ДИМТ
ANOVA
	d.f.	SS	MS	F	p-значение
Регрессия	1,00	21,30	21,30	31,83	0,001
Остаток	58,00	38,82	0,67
Общее количество	59,00	60,12
	Коэффициент	Ст,ошибка	Нижний уровень	Верхний уровень	t -критерий	p	H0 (5%)	VIF	TOL
Интерсепт.	4,39	0,16	4,07	4,72	27,03	0,001	Rejected
∆ИМТ	0,07	0,01	0,05	0,10	5,64	0,001	Rejected	1,00	1,00
T (5%)	2,00

*CI - 95% Доверительный интервал

**PI - 95% Интервал прогноза

Рис.2. График разброса «Длина теломер» по сравнению с «ДИМТ» (исходный уровень □ 12 месяцев)

Результаты корреляции между прогнозируемыми значениями и наблюдаемыми значениями Y составил R = 0,6.

Предиабет и диабет 2 типа.

Во всех трех группах перед вмешательством определяют инсулинорезистентность, аномалии гликированного гемоглобина и глюкозы в крови натощак. Вследствие этих нарушений была высокая частота выявления преддиабета и диабета 2 типа.

Как показано в таблице 5, предиабет и диабет до лечения не наблюдались у 6 (30%) пациентов в группе ЛОАГШ-ОСПАН, у 4 (20%) в группе ЛМГШ-ЛОГШ и у 3 (15%) в консервативной группе.

Предиабет был выявлен до лечения у 7 (35%) пациентов в группе ЛОАГШ-ОСПАН, у 9 (45%) в группе ЛМГШ-ОАГШ и у 11 (55%) в консервативной группе. После вмешательства преддиабет разрешился у всех пациентов в группах ЛОАГШ-ОСПАН и ЛМГШ-ОАГШ и не разрешился у 11 (55%) в 3 (С) группе.

Ни у одного из участников 3 группы не было частичной или полной ремиссии сахарного диабета 2 типа (СД2) спустя

12 месяцев. Только у 1 (5%) пациента этой группы наблюдалось улучшение СД2 через 12 месяцев.

В хирургических группах 6 (30%) случаев в первой группе и 7 (35%) случаев во второй группе были классифицированы как полная ремиссия, 1 (5%) пациент из первой группы имел частичную ремиссию СД2 через 12 месяцев.

Резистентность к инсулину.

Индекс инсулинорезистентности до вмешательства оценивался как модель оценки гомеостаза инсулинорезистентности (HOMA-IR). HOMA-IR был сходным в трех группах: 8,84±4,35; 7,64±4,58; 5,96±3,58 соответственно. После вмешательства HOMA-IR снизился: 1,17±0,57 в первой группе против 1,57±0,56 во второй группе (p = 0,35) и против 4,4±2,15 в третьей группе (p = 001) (таблица 5). Изменение HOMA-IR (95% CI): 1 группа — 7,67 (-5,68; -9,66), 2 группа — 6,08 (-3,99; -8,17) и 3 группа — 1,56 (-0,34; -3,47).

Таблица 5

Изменения показателей HOMA-IR, HbA1c, глюкозы крови натощак, течения преддиабета и СД2 до и после лечения (12 месяцев)

Переменные	Методы лечения			ANOVA P-значение (Fisher LSD)
	1 группа (A) n=20	2 группа (B) n=20	3 группа (C) n=20	Общее значение	1 vs 2	1 vs 3	2 vs 3
HOMA-IR*
До вмешательства	8,84±4,35	7,64±4,58	5,96±3,58	0,16	0,37	0,06	0,30
После вмешательства	1,17±0,57	1,57±0,56	4,4 ±2,15	0,001	0,35	0,001	0,001
Изменение (95% CI) (разница по сравнению с исходным уровнем)	-7,67 (-5,68, -9,66)	-6,08 (-3,99, -8,17)	-1,56 (-0,34, -3,47)
**p значение (t-критерий)	0,001	0,001	0,1
***HbA1c (%)
До вмешательства	5,71±5,36	5,84±0,61	5,81±0,7	0,83	0,57	0,65	0,91
После вмешательства	3,87±3,55	4,84±0,47	5,43±0,66	0,001	0,001	0,001	0,001
Изменение (95% CI) (разница по сравнению с исходным уровнем)	-1,84 (-1,39,-2,29)	-1,0 (-0,65,-1,35)	-0,38 (-0,05,-0,81)
p-значение	0,001	0,001	0,04
Глюкоза крови натощак (ммоль/л)
До вмешательства	6,51±1,99	5,89±0,77	6,05±0,99	0,33	0,15	0,29	0,71

Продолжение Таблицы 5

После вмешательства	4,53±0,66	4,85±0,55	5,74±0,62	0,001	0,10	0,001	0,001
Изменение (95% CI) (разница по сравнению с исходным уровнем)	-1,98 (-1,03,-2,92)	-1,04 (-0,61,-1,47)	-0,31 (-0,23,-0,84)
p-значение	0,001	0,001	0,13
Отсутствие преддиабета/ СД2 до вмешательства n/ (%)	6 (30%)	4 (20%)	3 (15%)
Преддиабет до вмешательства n/ (%)	7 (35%)	9 (45%)	11 (55%)
Преддиабет после вмешательства n/ (%)	0 (0%)	0 (0%)	11 (55%)
СД2 n/ (%)	7 (35%)	7 (35%)	6 (30%)
Ремиссия (полная) n/ (%)	6 (30%)	7 (35%)	0 (0%)
Ремиссия (частичная) n/ (%)	1 (5%)	0 (0%)	0 (0%)
Улучшение n/ (%)	0 (0%)	0 (0%)	1 (5%)
Без изменений n/ (%)	0 (0%)	0 (0%)	5 (25%)
Рецидив n/ (%)	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)

HbA1c

Важным в диагностике предиабета и СД2 является уровень гликированного гемоглобина (HbA1c). Средние значения этой переменной также уменьшились после лечения в хирургических группах. От исходных значений: 5,71±5,36%; 5,84±0,61%; 5,81±0,7% соответственно до 3,87±3,55%; 4,84±0,47%; 5,43±0,66% после вмешательства соответственно группы A, B и C (p=0,001). Статистически значимые изменения HbA1c составили: -1,84 (-1,39, -2,29)% в 1 группе, -1 (-0,65, -1,35)% во 2 группе и -0,38 (-0,05, -0,81)% в 3 группе.

Уровень глюкозы в крови.

Уровни глюкозы в крови натощак не различались между группами на начальном этапе (группа ЛОАГШ-ОСПАН (6,51±1,99 ммоль/л), группа ЛМГШ-ОАГШ (5,89±0,77 ммоль/л) и консервативная группа (6,05±0,99 ммоль/л), p = 0,33.

После бариатрической операции в первой группе уровень глюкозы натощак снизился на -1,98 (-1,03, -2,92) ммоль/л и до среднего значения 4,53±0,66 ммоль/л (p = 0,001). Аналогичные данные были получены во второй хирургической группе, где разница между исходными и послеоперационными данными составила -1,04 (-0,61, -1,47) ммоль/л (p = 0,001), среднее значение 4,85±0,55 ммоль/л. Статистической разницы между хирургическими группами нет (p = 0,10). Консервативное лечение в третьей группе также позволило снизить уровень глюкозы на -0,31 (-0,23, -0,84), но разница с исходными показателями была статистически незначимой (p = 0,13).

Изменения липидного профиля.

Во всех группах исходные средние значения триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ОХ), ЛПНП и ЛПВП были выше желаемых уровней (норма ТГ <1,7 ммоль/л, ОХ <5,2 ммоль/л, ЛПНП <3,4 ммоль/л, ЛПВП> 1,3 ммоль/л и нормальное соотношение общий холестерин/ЛПВП <4).

По сравнению с исходными значениями, среднее изменение триглицеридов (среднее ± стандартное отклонение и 95% CI) составило -0,77 (-0,51; -1,03) в 1 группе и -0,70 (-0,35; -1,05) во 2 группе, статистическая значимость (p = 0,001). Но изменение в 3 группе статистически незначимо (p = 0,81) (Таблица 6).

Аналогичные изменения данных наблюдались для показателей общего холестерина. Среднее изменение ОХ в 3 группе было статистически незначимо (p = 0,22). Статистически разные результаты до и после вмешательства были для хирургических групп: изменение общего холестерина (95% ДИ) составило -1,71 (-1,37; -2,05) в группе ЛОАГШ-ОСПАН и -1,59 (-1,11; -2,07) в группе ЛМГШ-ОАГШ (p = 0,001).

Таблица 6

Переменные	Методы лечения				ANOVA P-значение (Fisher LSD)
	1 группа (A) n=20	2 группа (B) n=20	3 группа(C) n=20		Общее значение F	1 vs 2	1 vs 3		2 vs 3
Триглицериды ммоль/л
До вмешательства	2,01±0,48	1,81±0,72	1,85±0,49		0,61	0,40	0,38		0,98
После вмешательства	1,24±1,24	1,11±0,29	1,86±0,58		0,001	0,31	0,001		0,001
Изменение (95% CI)	-0,77 (-0,51,-1,03)	-0,70 (-0,35,-1,05)	-0,04 (-0,30,-0,38)
p-значение	0,001	0,001	0,81
Общий холестерин ммоль/л
До вмешательства	5,43±0,52	5,18±0,86	5,51±0,71	0,33	0,28		0,72	0,15
После вмешательства	3,72±0,56	3,59±0,62	5,26±0,56	0,001	0,5		0,001	0,001
Изменение (95% CI)	-1,71 (-1,37,-2,05)	-1,59 (-1,11,-2,07)	-0,25 (-0,16,-0,66)
p-значение	0,001	0,001	0,22
ЛПНП (ммоль/л)
до	3,26±0,89	3,04±0,91	3,55±0,99	0,23	0,44		0,34	0,09
после	2,08±0,38	2,19±0,59	3,14±0,74	0,19	0,53		0,001	0,001
Изменение (95% ДИ)	-1,19 (-0,75, -1,63)	-0,85 (-0,36, -1,34)	-0,41 (-0,15, -0,97)
p -значение	0,001	0,001	0,15
ЛПВП (ммоль/л)
До вмешательства	0,96±0,37	1,10±0,36	1,23±0,61	0,19	0,35		0,07	0,37
После вмешательства	1,60±0,5	1,54±0,45	1,40±0,54	0,44	0,68		0,21	0,40
Изменение (95% ДИ)	-0,64 (-0,35,-0,92)	-0,44 (-0,17,-0,70)	-0,17 (-0,2,-0,54)

Продолжение Таблицы 6

p-значение	0,001	0,001	0,36
Кардиоваскулярный риск (нормальное значение: общий холестерин/ЛПВП <4)
До вмешательства	6,44±3,04	5,44±2,66	5,74±3,37	0,57	0,31	0,47	0,76
После вмешательства	2,62±1,1	2,65±1,18	4,26±1,56	0,001	0,95	0,001	0,001
Изменение (95% CI)	-3,82 (-2,35,-5,28)	-2,8 (-1,48,-4,11)	-1,48 (-0,2,-3,17)
p-значение	0,001	0,001	0,08

Изменения показателей липидного спектра и кардиоваскулярного риска

Важным результатом стала нормализация ЛПНП и ЛПВП после вмешательства, при этом, как и в предыдущих случаях, изменения были более значительными в хирургических группах согласно таблице 6.

Изменение ЛПНП составило -1,19 (-0,75; -1,63) в группе A по сравнению с -0,85 (-0,36; -1,34) в группе B (p = 0,001), а изменение ЛПНП в группе C составило -0,41 (-0,15; -097), (p = 0,15).

Изменение ЛПВП составило -0,64 (-0,35; -0,92) в группе А по сравнению с -0,44 (-0,17; -0,70) в группе В (p = 0,001), а изменение ЛПВП в группе С составило -0,17 (-0,2; -0,54), (p = 0,36).

Кардиоваскулярный риск.

Соотношение ОХ/ЛПВП до лечения составляло 6,44±3,04; 5,44±2,66; 5,74±3,37 соответственно для 1, 2, 3 групп (таблица 6). Высокий показатель соотношения указывает на высокий риск сердечных заболеваний.

Ожирение и его метаболические последствия являются основными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности.

ANOVA показала статистически разные результаты после лечения 2,62±1,1; 2,65±1,18; 4,26±1,56 для групп A, B, C соответственно (p = 0,001), однако между группами ЛОАГШ-ОСПАН и ЛМГШ-ОАГШ статистически значимых различий не было выявлено (p = 0,95).

Изменение кардиоваскулярного риска составило -3,82 (-2,35; -5,28) в первой группе по сравнению с -2,8 (-1,48; -4,11) во второй группе (p = 001) и -1,48 (-0,2; -3,17) в третьей группе (р = 0,08).

Изменения артериального давления.

Подробные результаты послеоперационных изменений артериального давления представлены в Таблице 7. До лечения среднее систолическое артериальное давление составляло 135,80±6,93 мм рт. ст. в группе ЛОАГШ-ОСПАН; 142,40±25,11 мм рт. ст. в группе ЛМГШ-ОАГШ и 138,90±14,03 мм рт. ст. в консервативной группе (ANOVA, общий p = 0,48).

После лечения среднее систолическое артериальное давление составило 115,50±6,54 мм рт. ст.; 119,00±6,55 мм рт. ст. и 130,80±8,6 мм рт. ст. в 1, 2, 3 группе соответственно (ANOVA, общий p = 0,001).

Статистически значимое по t-критерию изменение систолического артериального давления было во всех трех группах: -20,3 (-15,99; -24,61) мм рт. ст. в группе A (p = 0,001); -23,4 (-11,66; -35,14) мм рт. ст. в группе B (p = 0,13) и -8,10 (-0,65; -15,55) мм рт. ст. в группе C (p = 0,003).

До вмешательства среднее диастолическое артериальное давление составляло 92,25±3,97 мм рт. ст. в группе ЛОАГШ-ОСПАН; 93,90±4,15 мм рт. ст. в группе ЛМГШ-ОАГШ и 92,95±3,24 мм рт. ст. в консервативной группе (ANOVA, общий p=0,39).

После вмешательства среднее диастолическое артериальное давление составило 74,55±6,16; 75,65±5,44 и 87,15±4,7 соответственно (ANOVA, общий p = 0,001).

Статистически значимое (t-критерий) изменение диастолического артериального давления было во всех трех группах: -17,7 (-14,38; -21,02) в группе A (p = 0,001) по сравнению с -18,25 (-15,15; -21,35) в группе B (p = 0,001) и по сравнению с -5,80 (-3,22; -8,38) в группе C (p = 0,001).

Неблагоприятные события/осложнения в послеоперационном периоде.

Неблагоприятные события перечислены в Таблице 8. При проведении операций в хирургических группах не возникало обстоятельств, требующих перевода в открытый доступ. Во время наблюдения не было смертности и сердечно-сосудистых осложнений. В терапевтической группе не было побочных эффектов в отличие от 3 случаев в группе А и 8 случаев в группе В.

У одного пациента, которому было проведено ЛОАГШ-ОСПАН, возникли боли в животе, требующие применения анальгетиков (> 3 дней), а у одного из этой группы наблюдались тошнота и рвота, потребовавшие инфузионной терапии в раннем послеоперационном периоде.

В позднем послеоперационном периоде у 6 пациентов был умеренный желчный рефлюкс с дистальным гастритом и 2 случая белковой недостаточности. Все случаи пролечены без хирургического вмешательства.

Таблица 7

Изменения показателей артериального давления (мм рт. cт.)

Переменные	Методы лечения			ANOVA P-значение (Fisher LSD)
	1 группа (A) n=20	2 группа (B) n=20	3 группа(C) n=20	Общее значение F	1 vs 2	1 vs 3	2 vs 3
Систолическое давление
До вмешательства	135,80±6,93	142,40±25,11	138,90±14,03	0,48	0,23	0,57	0,52
После вмешательства	115,50±6,54	119,00±6,55	130,80±8,6	0,001	0,13	0,001	0,001
Изменение (95% ДИ)	-20,3 (-15,99, -24,61)	-23,4 (-11,66, -35,14)	-8,10 (-0,65, -15,55)
p-значение	0,001	0,001	0,03
Диастолическое давление
До вмешательства	92,25±3,97	93,90±4,15	92,95±3,24	0,39	0,18	0,56	0,43
После вмешательства	74,55±6,16	75,65±5,44	87,15±4,7	0,001	0,56	0,001	0,001
Изменение (95% ДИ)	-17,7 (-14,38, -21,02)	-18,25 (-15,15,-21,35)	-5,80 (-3,22,-8,38)
p-значение	0,001	0,001	0,001

Таблица 8

Неблагоприятные события

Послеоперационный период/ Неблагоприятные события	Методы лечения
	1 группа (A) n=20	2 группа (B) n=20	3 группа(C) n=20
Ранние постоперационные неблагоприятные события/осложнения (< 30 дней)
Боли в животе, требующие прием анальгетиков (>3 days)	1/20	0/20	0
Тошнота и рвота, требующие инфузионной терапии	1/20	0/20	0
Поздние постоперационные неблагоприятные события/осложнения (> 30 дней)
Желчный рефлюкс (с гастритом)	1/20	6/20	0
Белковая недостаточность	0	2/20	0

Обсуждение

Сравнение хирургических и нехирургических методов лечения ожирения и СД2 дает аргументы, побуждающие к разработке новых рекомендаций по использованию бариа-трической/метаболической хирургии [16, 17].

Наше настоящее рандомизированное исследование показало, что два хирургических метода ЛОАГШ-ОСПАН и ЛМГШ-ОАГШ привели к лучшему контролю веса, гликемии, улучшению липидного профиля и показателей артериального давления по сравнению с нехирургическим методом — гипокалорийная диета с ограничением энергии у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом спустя 12 месяцев лечения.

Линейная регрессия показала линейную зависимость между длиной теломер всех рандомизированных пациентов и изменением индекса массы тела. Статистически значимое увеличение длины теломер в хирургических группах связано с более значимым уменьшением массы тела. Другие исследования привели к выводу о том, что укорочение теломер временно прекращается в течение первых 6 месяцев после бариатрической операции и связано с процентом потери веса. Эти данные позволяют предположить, что пациенты с ожирением и метаболическим синдромом подвержены риску ускоренного старения Т-клеточной иммунной системы и могут получить пользу от бариатрической хирургии на более ранней стадии [18].

Изменение ИМТ (ΔИМТ) в хирургических группах через 12 месяцев после операции было значительным в отличие от консервативной группы при сравнении с исходными показателями. Наши данные соответствуют результатам некоторых системных обзоров и метаанализов рандомизированных контролируемых исследований, которые также показали, что по сравнению с нехирургическим лечением ожирения бариатрическая хирургия приводит к большей потере массы тела и большей частоте ремиссии СД2 и метаболического синдрома [5].

Бариатрическая операция устраняет дисгликемию у пациентов с СД2.

Мы исследовали влияние потери веса на метаболизм глюкозы при использовании хирургических методов и терапевтического подхода, используя показатели инсулинорезистентности HOMA-IR, HbA1c и уровни глюкозы в крови. Наши результаты в этой области также подтверждают выводы других исследований [19, 20].

Данные настоящего исследования согласуются с выводами о том, что обходной желудочный анастомоз вызывает ремиссию диабета в течение нескольких дней или недель после операции, независимо от потери веса. [21, 22].

В проведенном исследовании уровень триглицеридов более значительно снизился после бариатрических операций, чем после терапевтического лечения, что согласуется с данными других авторов [5].

Концентрация ЛПВП в постоперационном периоде значительнее увеличивалась после бариатрических операций, чем после консервативного метода лечения [23, 24].

Настоящее исследование показывает превосходство хирургических методов снижения веса над консервативными. Бариатрическая хирургия долгосрочно снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ожирением [25].

Наши результаты подтверждают вывод из другого важного исследования, указывающего на то, что бариатрическая хирургия представляет собой эффективную стратегию контроля артериального давления у пациентов с ожирением и гипертонией [26, 27]. У наших пациентов систолическое и диастолическое артериальное давление нормализовалось во всех трех группах. Несмотря на меньшую потерю веса в терапевтической группе, все же отмечен хороший эффект операции на течение артериальной гипертензии после снижения веса.

Мы констатируем, что оба хирургических метода снижения веса оказали существенное влияние на ремиссию метаболического синдрома в целом. Консервативный метод лечения ожирения показал существенно меньшее влияние на симптомы метаболического синдрома.

Вывод: по сравнению с нехирургическим лечением пациентов с ожирением и метаболическим синдромом, бариатрическая хирургия приводит к большей потере массы тела, при этом достигается более значительное увеличение длины теломер и наблюдается большая степень разрешения проявлений метаболического синдрома.

Благодарности: авторы хотели бы поблагодарить медперсонал и хирургов отделения хирургии Национального научного центра онкологии и трансплантологии за помощь в проведении этого исследования. Мы также хотели бы поблагодарить сотрудников Корпоративного фонда «Университетский медицинский центр» (UMC) за их техническую поддержку на протяжении всего процесса исследования.

Одобрение этики: исследование было проведено в соответствии с этическими стандартами Хельсинкской декларации 1964 года и более поздних поправок к ней, а также с одобрения регионального комитета по этике Астаны, Казахстан. Комитет по этике Медицинского центра Университета Корпоративного фонда (UMC) одобрил это исследование по этике (24 мая 2018 г., протокол 5).

Информированное согласие: Информированное согласие было получено от всех участников или их уполномоченных представителей.

Финансирование: Работа финансирована Министерством образования и науки Республики Казахстан, грант № AP05135241. Финансирующая организация не принимала участия в разработке исследования, сборе данных, анализе данных, интерпретации данных или написании рукописи.