Эффективность диагностики гестационного сахарного диабета на основании исследования гликированного гемоглобина

По данным экспертов ВОЗ, в мире более 100 млн человек страдают сахарным диабетом (СД), а к 2020 г., согласно подсчетам эпидемиологов D. McCarty и P. Zimmet, это число удвоится [7]. Также обращает на себя внимание и рост числа беременных женщин с нарушением углеводного обмена. Это обусловлено как ростом заболеваемости СД в популяции, так и улучшением качества диагностики [2, 3]. По разным статистическим данным, гестационный сахарный диабет (ГСД) осложняет от 0,15 до 11,6% всех беременностей и является наиболее частым нарушением обмена веществ у беременных, с которым встречаются как акушеры-гинекологи, так и эндокринологи [2].

Частота выраженных нарушений внутриутробного развития плода при ГСД приближается к 100%, что приводит к высокой перинатальной смертности, достигающей в ряде регионов России 30–40% [5].

Частота пороков развития у новорожденных, матери которых больны ГСД, составляет 6–10%, что в 2 раза выше, чем у беременных женщин, не имеющих этой патологии. Это делает диагностику гипергликемии во время беременности крайне актуальной и необходимой. В течение последних 50 лет диагностика и определение понятия ГСД претерпели существенные изменения.

Начало исследованию ГСД было положено в Бостоне в 1954 г., когда группа ученых провела первое проспективное исследование углеводного метаболизма во время беременности. Для этого был разработан специальный тест, который впоследствии получил широкое распространение во всем мире. Проводился он следующим образом: использовалась глюкоза в количестве 50 г, которую женщина растворяла в стакане чистой воды и выпивала натощак. Через час проводили забор крови из пальца для определения уровня глюкозы [3].

Дальнейшее изучение ГСД продолжил американский ученый O’Sullivan. Он впервые употребил термин ГСД. Под этим понятием подразумевалось повышение уровня глюкозы крови у беременной женщины, безотносительно срока гестации, уровня глюкозы и наличия либо отсутствия нарушения углеводного обмена до беременности.

Также O’Sullivan разработал 3-часовой тест со 100 г глюкозы. Исследование крови из пальца проводилось сначала натощак, после 8-часового голодания, затем пациентке предлагалось выпить стакан воды с растворенной в ней глюкозой и повторялось исследование крови через час от момента принятия глюкозы, через 2 и 3 ч. Это позволяло более достоверно оценить состояние углеводного обмена в целом, а также степень выраженности отклонений [7].

Исследователям понадобилось около 20 лет для того, чтобы выделить ГСД в отдельный тип СД (сахарного диабета). Длительное время считалось, что при ГСД в 100% случаев должен родиться жизнеспособный ребенок. Следует отметить, что под ГСД тогда понимали лишь субклинические формы нарушения толерантности к углеводам, компенсируемые диетой. В 1980 г. ВОЗ впервые обратила внимание на проблему ГСД и ввела понятие “диабет беременной женщины”. Под ГСД следовало понимать повышение уровня глюкозы, впервые выявленное во время беременности. Именно в 1980 г. было рекомендовано применять для диагностики ГСД те же критерии, что и для всех остальных групп людей [3].

До сих пор нет единого мнения относительно диагностики ГСД. ВОЗ рекомендует проведение СТТГ (стандартный тест толерантности к глюкозе) с 75 г глюкозы, а АДА (Американская диабетологическая ассоциация = American Diabetes Association) настаивает на проведении 3-часового теста со 100 г глюкозы. При этом диагностические показатели для обоих исследований остаются неизменными [4]. Также нет единого подхода к тактике скрининга женщин. Наиболее распространенным подходом в настоящее время является стратификация женщин по группам риска и проведение СТТГ пациенткам, попадающим в группу высокого риска. В России, согласно рекомендации ВОЗ, проводится 2-часовое исследование с 75 г глюкозы. Остается открытым вопрос о том, в каком триместре наиболее информативно проведение СТТГ.

Согласно наблюдениям акушеров-гинекологов, некоторых женщин пугает исследование с 75 г глюкозы, так как для этого необходима предварительная подготовка (минимум 8 ч голода), тест длится более 2 ч, что требует безотлучного нахождения в медицинском учреждении, а также прием глюкозы может спровоцировать сильный приступ тошноты и даже рвоту. Кроме этого, тошнота, вызванная приемом глюкозы, может затруднить диагностику раннего гестоза. Таким образом, встает вопрос о том, не является ли проведение 2-часового СТТГ устаревшим и существует ли в настоящее время метод, который можно рекомендовать для замены СТТГ у беременных женщин?

На сегодняшний день исследование гликированного гемоглобина (HbA1c) прочно вошло в практику врачей-эндокринологов, однако не все акушеры-гинекологи имеют четкое представление об определении, предназначении и методах определения HbA1c.

Доказано, что общепризнанным показателем выраженности и степени компенсации нарушений углеводного обмена является уровень HbA1. Гликирование – неферментативный процесс, который протекает медленно, в течение всей жизни эритроцита (около 120 дней). Содержание HbA1c имеет прямую корреляцию с уровнем глюкозы в крови и является интегрированным показателем компенсации углеводного обмена на протяжении последних 60–90 дней. Скорость образования НbА1с зависит от величины гипергликемии, а нормализация его уровня в крови происходит через 4–6 недель после достижения нормального уровня гликемии. В соответствии с рекомендациями ВОЗ и Российской Федеральной целевой программы “Сахарный диабет”, определение концентрации HbA1c должно проводиться у каждого больного диабетом с регулярностью 4 раза в год [2]. Практически все национальные диабетические ассоциации, ВОЗ или IDF (Всемирная федерация диабета=International Diabetes Federation) рекомендуют поддерживать “строгую” компенсацию углеводного обмена, при которой уровень HbA1c в крови составлял бы менее 7% и даже ниже 6,5% (при норме 6,0%) [5]. В рекомендациях, разработанных АДА в 2006 г., подчеркивается, что показатель HbA1c более 7,0% следует рассматривать как недостаточную компенсацию углеводного обмена. Такие “жесткие” рекомендации по контролю углеводного обмена являются следствием проспективного исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetic Study). Результаты этого исследования, проводившегося в период с 1976 по 1997 гг. в 23 центрах Великобритании с включением 5102 пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа, четко свидетельствуют о том, что при уменьшении уровня HbA1c на 1% снижается риск развития микрососудистых осложнений на 37% [9].

Таким образом, диагностическая ценность HbA1c неоспорима, общепризнанна и активно применяется врачами-эндокринологами для постановки диагноза и оценки степени компенсации СД типа 1 и 2. Тем не менее, для диагностики и оценки компенсации ГСД HbA1c в настоящее время не используется. Зачастую врачи акушеры-гинекологи тратят длительное время на выявление факторов риска и наиболее тщательно обследуют только женщин, попавших в группу высокого риска. Однако есть вероятность развития ГСД и у женщин, не имеющих факторов риска, эти женщины остаются без своевременной помощи врача-эндокринолога.

В настоящее время “золотым стандартом” для верификации ГСД является СТТГ с 75 г глюкозы. Однако, как уже говорилось выше, этот метод имеет ряд неудобств.

На вопрос, возможно ли использование HbA1c в качестве скрининга ГСД, неоднократно пытались ответить ученые из разных стран мира. Одно из наиболее масштабных ретроспективных исследований было проведено в клинической больнице (KFAFH) в Джидде, Саудовской Аравии. В этой стране принят универсальный скрининг всем беременным женщинам с использованием 3-часового 100 г СТТГ, рекомендованного AДА. Были проанализированы данные СТТГ, проведенные в период с января 2001 г. по апрель 2002 г. всем беременным женщинам в третьем триместре. Эти данные сопоставили с измерением HbA1c аналогичных пациенток. Определение HbA1c проводилось либо одновременно со СТТГ, либо с разницей не более 2 недель.

Было доказано, что HbA1c может быть использован в качестве дополнения к СТТГ или в качестве скрининга. Однако необходимо отметить, что ученые предлагают снизить порог HbA1c для диагностики ГСД. Если считать нормой уровень HbA1c до 5%, то диагностировать ГСД можно в 100% случаев, если 5,5–98,4%; 6,0–87,1%; 6,5– 62,9%; 7,0–39,5% [8]. Аналогичное исследование было проведено в 2010 г. в Швеции. У 96 беременных женщин оценивалась корреляция между уровнем HbA1c и СТТГ с 75 г глюкозы. Средний уровень HbA1c был 4,27%, средний уровень глюкозы при проведении СТТГ составил 10,7 ммоль/л после нагрузки и 6,0 ммоль/л натощак; 64 пациенткам в качестве лечения была рекомендована диета, 32 женщинам – инсулинотерапия. Результатом исследования стал вывод о том, что HbA1c может быть использован как диагностический инструмент для верификации ГСД [7]. Исследовав HbA1c, можно оценить состояние углеводного обмена за предыдущие 60–90 дней (т.е. если за прошедший срок было даже эпизодическое, незначительное повышение уровня глюкозы, то HbA1c отклоняется от нормы), а СТТГ отражает только данные за один день, в который проводится исследование.

В связи с вышеизложенным целью нашего исследования явилось проведение скрининга нарушений углеводного обмена у беременных женщин на разных сроках гестации, анализ факторов риска гестационных нарушений углеводного обмена и обоснование диагностической ценности определения HbA1c в качестве диагностического инструмента для выявления ГСД.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе роддомов № 4, 2, 3 им. Семашко г. Томска. В результате скрининга (сбор анамнеза, анкетирование, выявление факторов риска, проведение СТТГ с 75 г глюкозы на разных сроках гестации) были отобраны 74 беременные женщины с наличием одного или нескольких факторов риска либо с верифицированным диагнозом ГСД. Среди включенных в исследование пациенток первобеременных было 6 (8,1%) женщин, повторнобеременных – 68 (91,8%), средний возраст пациенток составил 30,5±0,5 лет; старше 30 лет – 36 (48,6%) женщин, старше 40 лет – 7 (9,4%) пациенток. Отя- гощенный акушерский анамнез выявлен у 60 (81%), соматическая патология определялась у 71 (95,9%) пациентки. Одномоментно всем женщинам проводилось исследование HbA1c прямым иммунотурбидиметрическим методом (автоматический анализатор Hitachi 917). На протяжении всей беременности женщины находились под наблюдением врача-эндокринолога и получали необходимое лечение (диетотерапия или инсулинотера-пия). Через 6 недель после родов пациентки были ретес-тированы для определения типа нарушений углеводного обмена. Им вновь был проведен СТТГ и определен HbA1c тем же методом. Обработка данных осуществлялась при помощи программы SPSS 11.5 for Windows. Использовались критерии Манна–Уитни для сравнения количественных признаков в независимых выборках, качественных признаков – критерий χ2. Уровнем статистической значимости считался p<0,05.

Результаты и обсуждение

Согласно рекомендациям Федеральной целевой программы “Сахарный диабет” (2009) для постановки диагноза ГСД рекомендуется выявление факторов риска и стратификация пациенток в группы высокого и низкого риска. Женщины, попавшие в группу высокого риска, подвергаются дополнительным тестам на выявление гипергликемии, в то время как все оставшиеся пациентки остаются необследованными на предмет нарушений углеводного обмена вплоть до 22–24-й недели гестации.

Мы изучили встречаемость факторов риска НУО в нашей выборке. Так, частота встречаемости факторов риска в группе женщин с ГСД и без НУО была практически одинаковой (табл. 1). В связи с этим, учитывать отдельные факторы риска для диагностики ГСД представляется малоинформативным.

Проанализировав данную таблицу, можно сделать вывод о том, что в группе женщин с ГСД нет достоверного отличия по наличию факторов риска от группы пациенток с нормальным углеводным обменом. Однако в настоящее время врачи редко ограничиваются выявлением одного фактора риска. По нашим данным, наиболее часто встречающимися являются три фактора риска: СД у кровных родственников, наличие НТГ до беременности, рождение крупного ребенка в анамнезе. Мы объединили три фактора риска и проанализировали, насколько при выявлении у пациентки всех трех факторов возрастает риск развития ГСД, в отличие от женщин, у которых эти же факторы риска отсутствовали. Оказалось, что из всей выборки только у 2 (5,4%)

Таблица 1 Факторы риска развития гестационного сахарного диабета				пациенток, имеющих три фактора риска, был выявлен ГСД. В группе сравнения (отсутствие факторов риска) ГСД был выявлен у 1 (2,7%) пациентки
Факторы риска	ГСД, %, n=37	Беременные женщины без нарушения углеводного обмена, %, n=37	Уровень статистической значимости
Возраст старше 30 лет	13 (44,8)	16 (55,2)	р=0,475	(p=0,782).
Курение	9 (52,9)	8 (47,1)	р=0,782	Согласно данным лите-
Употребление алкоголя	1 (100)	0 (0)	р=0,314	ратуры, наиболее значи-
Рождение крупных детей в анамнезе	8 (66,7)	4 (33,3)	р=0,207	мыми являются другие
СД у родителей женщины СД у кровных родственников	4 (44,4) 8 (66,7)	5 (55,6) 4 (33,3)	р=0,722 р=0,207	факторы риска, а именно
Избыток массы тела до беременности	11 (61,1)	7 (38,9)	р=0,278	ожирение, возраст старше
Ожирение 1 ст. до беременности	11 (45,8)	13 (54,2)	р=0,619	30 лет, СД у кровных род-
Ожирение 2 ст. до беременности	9 (60)	6 (40,0)	р=0,386	ственников. Мы также
Ожирение 3 ст. до беременности НТГ до беременности	4 (50) 0 (0)	4 (50,0) 2 (100)	р=1,000 р=0,152	объединили три фактора риска и провели аналогич-

Таблица 2

Частота выявления ГСД стандартным методом (СТТГ с 75 г глюкозы) и на основании определения HbA1c

Триместр	Всего пациенток, n	ГСД (совпало), n	Норма (совпало), n	СТТГ в норме, HbA1c повышен	По СТТГ ГД, HbA1с в норме
1	6	2	3	1	0
2	29	11	14	4	0
3	39	18	14	6	1

Таблица 3

Частота выявляемости нарушений углеводного обмена стандартным методом (СТТГ с 75 г глюкозы) и определение HbA1c после родов

Триместр	Всего пациенток	Нарушение углеводного обмена (совпало)	Норма (совпало)	СТТГ в норме, а HbA1c повышен	По СТТГ ГД, а HbA1с в норме
1	2	1	1	0	0
2	14	4	9	1	0
3	21	8	11	2	0

ный анализ. В группе женщин с наличием данных трех факторов риска ГСД был диагностирован у 7 (18,9%), в группе сравнения (пациентки без факторов риска) – у 5 (13,5%, p=0,375).

Таким образом, при стратификации женщин в группы риска выявляемость ГСД существенно не возрастает. На сегодняшний день высокая диагностическая значимость факторов риска может быть подвергнута сомнению и представляется устаревшей, так как не обладает достаточной чувствительностью и специфичностью.

Также подверглись анализу результаты СТТГ и HbA1c, используемые для диагностики ГСД (табл. 2).

Согласно Федеральной целевой программе “Сахарный диабет”, все женщины, имеющие в анамнезе ГСД, должны быть подвергнуты ретестированию через 6 недель после родов. Пациенткам повторно было проведено СТТГ и исследован гликированный гемоглобин (табл. 3).

Проанализировав данные таблиц 2 и 3, можно отметить, что при проведении СТТГ и отсутствии исследования HbA1c часть пациенток с НУО остается невыявлен-ной как во время беременности, так и после родов. В то же время, если исследовать только HbA1c, выявляемость нарушений углеводного обмена выше, нежели при проведении СТТГ.

Концепция лабораторной диагностики ГСД состоит из двух этапов: в качестве первичного исследования выбирают тест, обладающий наибольшей чувствительностью. Как правило, при высокой чувствительности первичного теста, его специфичность достаточно низка, в связи с чем отмечается определенное количество ложноположительных результатов. Таким образом, для выбора первичного теста важнее надежный отрицательный прогностический результат, чем высокая специфичность.

Чувствительность – доля позитивных результатов теста в группе больных пациентов. Специфичность – доля негативных результатов теста в группе здоровых пациентов. Мы подсчитали чувствительность и специфичность метода диагностики ГСД с использованием HbA1c. Чувствительность метода составила 0,91, а специфичность – 0,83.

Столь высокая чувствительность позволяет говорить о возможности использования HbA1c в качестве скринингового теста для диагностики гестационных НУО. В случае с ГСД низкая специфичность не должна уменьшать его значимость, так как даже ложное выявление ГСД не несет выраженного негативного влияния на пациентку. При ГСД стартовой терапией всегда является диета с ограничением легко усваиваемых углеводов и жиров. Данная рекомендация редко бывает лишней для большинства беременных женщин. Кроме этого, выработка правильных пищевых привычек во время беременности позволяет женщине контролировать свой вес после родов и является профилактикой ожирения и сопряженных с ним НУО.

В нашем исследовании мы проанализировали динамику спектра нарушений углеводного обмена после родов. По нашим данным, из всей выборки женщин с ГСД в анамнезе (37 человек) в результате ретестирования у 2 (5,4%) пациенток был диагностирован СД 2-го типа, у 10 (27%) – НТГ, у 25 (67,5%) показатели углеводного обмена вернулись к норме.

Таким образом, более чем у 30% женщин с ГСД в анамнезе сохраняются НУО и после беременности, что обосновывает активную тактику ведения данной категории пациенток с привлечением мультидисциплинарной команды – терапевта, эндокринолога, акушера-гинеколога, психотерапевта.

Выводы

• 1.    На современном этапе выявление факторов риска для определения диагностической тактики во время беременности с целью выявления гестационных НУО не является актуальной в связи с низкой чувствительностью и специфичностью. Стратификация пациенток по группам риска увеличивает временной промежуток до диагностики и коррекции нарушений углеводного обмена.

• 2.    Чувствительность и специфичность исследования HbA1c для диагностики ГСД обладает преимуществом по сравнению с СТТГ: большей чувствительностью метода, быстротой и простотой определения нарушений углеводного обмена.

• 3.    Чувствительность и специфичность определения HbA1c для ретестирования НУО после родов также имеет преимущества по сравнению с СТТГ.

• 4.    Нарушения углеводного обмена после родов сохраняются у 32,4% женщин, из них у 27% в виде нарушенной толерантности к глюкозе, а у 5,4% диагностирован сахарный диабет 2-го типа.