Эффективность гормональной терапии при синдроме инфантильных эпилептических спазмов у ребенка с перивентрикулярной лейкомаляцией и церебральным параличом: клинический случай

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

Синдром инфантильных эпилептических спазмов (СИЭС) относится к наиболее тяжёлым формам возраст-зависимых эпилептических энцефалопатий раннего детского возраста [1, 2].

В ранее действовавших классификациях данное состояние было известно как синдром Веста, однако в соответствии с современной классификацией Международной противоэпилептической лиги (ILAE) используется термин «синдром инфантильных эпилептических спазмов», более точно отражающий клинико-электроэнцефалографическую сущность заболевания. Заболевание, как правило, дебютирует в первые два года жизни и характеризуется классической триадой признаков: эпилептическими спазмами, характерными электроэнцефалографическими изменениями по типу гипсаритмии и задержкой либо регрессом психомоторного развития [3].

Несмотря на достижения современной эпилептологии, СИЭС остаётся одной из ведущих причин развития фармакорезистентной эпилепсии, включая формирование синдрома Леннокса–Гасто, а также тяжёлых когнитивных и моторных нарушений в детском возрасте [4].

Этиология СИЭС является гетерогенной, однако в большинстве случаев носит структурный характер [5].

К наиболее частым причинам относятся гипоксически-ишемическое поражение головного мозга перинатального периода, перивентрикулярная лейкомаляция, врожденные пороки развития центральной нервной системы и генетически детерминированные энцефалопатии [6-8].

У детей с церебральным параличом риск развития инфантильных эпилептических спазмов существенно выше, при этом течение заболевания, как правило, отличается более выраженной фармакорезистентностью и неблагоприятным нейроразвитием [9, 10].

Электроэнцефалографически СИЭС ассоциирован с гипсаритмией — дезорганизованной высокоамплитудной асинхронной активностью с множественными мультифокальными эпилептиформными разрядами [4]. Длительное сохранение гипсаритмии рассматривается как независимый неблагоприятный прогностический фактор, поскольку она оказывает выраженное негативное влияние на созревание нейронных сетей и формирование высших корковых функций [11].

В связи с этим ключевое значение имеет не только купирование клинических приступов, но и достижение электроэнцефалографической ремиссии [3, 7].

Несмотря на широкое применение стандартных противоэпилептических препаратов, таких как вальпроевая кислота и леветирацетам, моно- или комбинированная противосудорожная терапия во многих случаях оказывается недостаточно эффективной при синдроме инфантильных эпилептических спазмов, особенно при структурной этиологии заболевания [6].

Это обусловлено тем, что традиционные противоэпилептические препараты преимущественно воздействуют на ионные каналы и синаптическую передачу, не влияя на ключевые патогенетические механизмы эпилептогенеза в незрелом головном мозге. В настоящее время гормональная терапия (адренокортикотропный гормон или системные глюкокортикостероиды) рассматривается как один из наиболее эффективных методов лечения инфантильных эпилептических спазмов, обеспечивающий быстрый клинический и электроэнцефалографический ответ [3].

Эффективность данного подхода связывают с модуляцией активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и снижением экспрессии кортикотропин-рилизинг-гормона, обладающего проэпилептогенным действием в развивающемся мозге. Подавление патологической нейрональной гипервозбудимости и синхронизации нейронных сетей способствует быстрому регрессу гипсаритмии и купированию эпилептических спазмов. Рандомизированные клинические исследования демонстрируют преимущество гормональной терапии в достижении ранней ремиссии спазмов и редукции гипсаритмии по сравнению с традиционной противоэпилептической терапией [5].

Кроме того, раннее подавление эпилептической активности рассматривается как фактор, создающий условия для более благоприятного нейроразвития за счёт предотвращения длительного повреждающего влияния эпилептической активности на формирующиеся нейронные сети. Тем не менее в реальной клинической практике назначение гормональной терапии нередко откладывается, особенно у детей с тяжёлым фоновым поражением центральной нервной системы, вследствие опасений, связанных с возможными побочными эффектами и сомнениями в эффективности лечения при выраженной структурной патологии мозга [6, 7].

В этом контексте особую научную и практическую ценность представляют клинические случаи, демонстрирующие эффективность гормональной терапии у пациентов с перивентрикулярной лейкомаляцией и детским церебральным параличом. Представленный клинический случай иллюстрирует успешное применение системных глюкокортикостероидов у ребёнка с тяжёлым гипоксически-ишемическим поражением головного мозга, сопровождавшееся быстрым купированием эпилептических спазмов и положительной динамикой электроэнцефалографических показателей.

Описание клинического случая

Мальчик М. А., дата рождения — 21.11.2023 г.

Акушерский анамнез отягощён. Ребёнок рождён доношенным, в сроке гестации 40 недель 4 дня, с массой тела 3830 г и ростом 53 см. Крик при рождении был отсроченным. В родах отмечалась асфиксия; оценка по шкале Апгар составила 7–8 баллов. В раннем неонатальном периоде ребёнок находился в отделении палаты интенсивной терапии на фоне оксигенотерапии в течение 7 суток, после чего был переведён в отделение патологии новорождённых. В неонатальном периоде отмечалась затяжная конъюгационная желтуха продолжительностью до 3 месяцев; максимальный уровень общего билирубина в сыворотке крови достигал 260 мкмоль/л.

Из анамнеза заболевания известно, что с 8-месячного возраста у ребёнка появились приступы. По описанию матери, эпизоды сопровождались нарушением сознания и генерализованным тоническим напряжением мышц. В условиях амбулаторного наблюдения по месту жительства была назначена противоэпилептическая терапия вальпроевой кислотой в дозе 300 мг/сут (100 мг 3 раза в день). В связи с сохраняющейся приступной активностью впоследствии к терапии был добавлен леветирацетам в дозе 200 мг/сут (100 мг 2 раза в день). Несмотря на проводимую комбинированную противоэпилептическую терапию, эпилептические спазмы сохранялись.

В возрасте 1 года 9 месяцев ребёнок был направлен на специализированную консультацию. Со слов родителей и по данным видеозаписей, приступы преимущественно возникали после пробуждения и проявлялись сериями эпилептических спазмов, характеризующихся сгибательно-разгибательными движениями проксимальных мышц верхних конечностей. Спазмы возникали сериями по 5–6 эпизодов в течение одной минуты.

Неврологический статус и развитие

При осмотре состояние ребёнка стабильное. Сознание ясное (по шкале AGBO-A). Голова микроцефалической формы, окружность головы составляет 44 см (-3 SD). Лицо симметричное, глазные щели равны (D = S). Фотореакции сохранены, симметричные. Движения глазных яблок в полном объёме. Отмечается горизонтальный мелкоразмашистый нистагм.

Мышечный тонус снижен диффузно, по типу генерализованной мышечной гипотонии. Сухожильные рефлексы оживлены, симметричные (D=S) во всех конечностях. Патологический подошвенный рефлекс по типу Бабинского положительный с обеих сторон.

В двигательном развитии: ребёнок самостоятельно удерживает голову, однако не переворачивается, не сидит, не ползает и не стоит у опоры. Нейропсихическое развитие грубо задержано во всех сферах.

С учётом клинико-неврологических данных диагностирован церебральный паралич, смешанная форма, уровень функциональных ограничений - GMFCS IV.

Ребёнку проведено комплексное обследование, включавшее длительное видео-ЭЭГ-мониторирование и магнитно-резонансную томографию головного мозга.

Инструментальные исследования

Электроэнцефалография до лечения. Длительный видео-ЭЭГ мониторинг выявил грубые диффузные изменения биоэлектрической активности мозга с наличием мультифокальной эпилептиформной активности. Регистрировались многочисленные спайки, острые волны, комплексы «спайк–волна» и «полиспайк–волна» с межполушарной синхронизацией, что соответствовало картине гипсаритмии (Рисунок 1).

Рисунок 1. Электроэнцефалограмма до начала лечения

Магнитно-резонансная томография. МРТ головного мозга (T1-взвешенные изображения в сагиттальной и аксиальной проекциях) выявила выраженную диффузную атрофию обоих полушарий со вторичной микроцефалией, расширение ликворных пространств и вентрикуломегалию экс-вакуо. В перивентрикулярных отделах белого вещества определялись изменения, характерные для перивентрикулярной лейкомаляции, что соответствовало тяжелому гипоксически-ишемическому поражению головного мозга перинатального периода (Рисунок 2).

Рисунок 2. МРТ головного мозга

Лечение и динамика

С учётом клинической картины, данных электроэнцефалографии и выявленной структурной патологии головного мозга был установлен диагноз структурной эпилепсии с синдромом инфантильных эпилептических спазмов. До начала гормональной терапии с целью оценки эффективности ранее проводимой противоэпилептической терапии и исключения субтерапевтической концентрации препарата было выполнено определение уровня вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Концентрация препарата составила 64 мг/л, что соответствовало терапевтическому диапазону. В связи с сохраняющимися эпилептическими спазмами и выраженными электроэнцефалографическими изменениями принято решение о назначении гормональной терапии преднизолоном в дозе 40 мг/сут.

Параллельно с началом гормональной терапии доза вальпроевой кислоты была увеличена до максимально рекомендованной для массы тела — 35 мг/кг/сут. При массе тела ребёнка 12 кг препарат назначен в дозе 140 мг 3 раза в сутки. Лечение проводилось под лабораторным контролем; показатели общего анализа крови и биохимического анализа крови (печёночные пробы) на данном этапе находились в пределах нормы.

На 3–4-е сутки от начала гормональной терапии отмечено полное купирование эпилептических спазмов. Через 14 дней выполнен повторный видео-ЭЭГ-мониторинг (Рисунок 3), продемонстрировавший выраженную положительную динамику в виде редукции гипсаритмии с сохранением лишь единичных эпилептиформных разрядов без тенденции к генерализации. На фоне приёма вальпроевой кислоты в максимально рекомендованной дозе через две недели концентрация препарата в сыворотке крови составила 100 мг/л, что соответствовало терапевтическому диапазону. В биохимическом анализе крови отмечалось умеренное повышение уровней аспартатаминотрансферазы, γ-глутамилтрансферазы и мочевины, что потребовало динамического лабораторного наблюдения. Уровень глюкозы крови оставался в пределах нормы.

Рисунок 3. Электроэнцефалограмма после гормональной терапии

Гормональная терапия была отменена по ступенчатой схеме со снижением дозы преднизолона на 10 мг каждые 5 дней. Леветирацетам был полностью отменён. В дальнейшем рекомендовано продолжить лечение в режиме монотерапии вальпроевой кислотой. С учётом умеренных изменений показателей печёночных проб доза вальпроевой кислоты была снижена до 130 мг 3 раза в сутки, что соответствовало 32 мг/кг/сут, с рекомендацией регулярного приёма без дальнейшего снижения дозы.

При контрольном обследовании после отмены гормональной терапии показатели общего анализа крови оставались в пределах нормы. В биохимическом анализе крови сохранялось умеренное повышение уровня прямого билирубина и γ-глутамилтрансферазы при нормальных значениях АЛТ и АСТ, а также отмечалось снижение уровня щелочной фосфатазы. Электролитный состав крови (кальций, магний, натрий, фосфор, хлор) — без отклонений. Уровень 25(OH) витамина D составил 10 нг/мл, что соответствовало выраженному дефициту.

Назначена терапия препаратами витамина D в суточной дозе 3000 МЕ 1 раз в сутки сроком на 1 месяц. Рекомендован контроль показателей печёночных проб (АЛТ, АСТ, γ-глутамилтрансфераза, билирубин, щелочная фосфатаза) и уровня 25(OH) витамина D через 1 месяц. При последующих контрольных обследованиях клинического рецидива эпилептических спазмов не отмечалось; по данным ЭЭГ — без отрицательной динамики. Ребёнок начал занятия с физическим терапевтом.

Результаты и обсуждение

Представленный клинический случай иллюстрирует высокую эффективность гормональной терапии при синдроме инфантильных эпилептических спазмов даже у пациента с тяжелым структурным поражением центральной нервной системы и выраженной задержкой развития. Несмотря на фармакорезистентность к стандартной противоэпилептической терапии, применение системных глюкокортикостероидов позволило добиться быстрого клинического и электроэнцефалографического ответа. Согласно международным клиническим рекомендациям, препаратами первой линии при синдроме инфантильных эпилептических спазмов являются гормональная терапия (адренокортикотропный гормон или системные глюкокортикостероиды) в сочетании с вигабатрином. Вальпроевая кислота рассматривается как альтернативный противоэпилептический препарат в случаях, когда применение вигабатрина невозможно. В условиях Кыргызской Республики вигабатрин в настоящее время недоступен, в связи с чем была выбрана стратегия эскалации дозы вальпроевой кислоты до максимально рекомендованной терапевтической дозы в сочетании с гормональной терапией. Данная тактика позволила достичь терапевтической концентрации препарата в сыворотке крови и сопровождалась клинико-электроэнцефалографической ремиссией.

Проведение гормональной терапии сопровождалось регулярным лабораторным мониторингом, что обеспечило своевременное выявление транзиторных биохимических изменений и подтвердило безопасность выбранной схемы лечения. Таким образом, представленный клинический случай подтверждает ключевую роль ранней диагностики синдрома инфантильных эпилептических спазмов и своевременной эскалации терапии, поскольку длительное сохранение гипсаритмии ассоциировано с неблагоприятным нейроразвитием и ухудшением прогноза.

Заключение

Гормональная терапия является эффективным методом лечения синдрома инфантильных эпилептических спазмов структурного генеза. Даже при наличии тяжелого гипоксически-ишемического поражения головного мозга раннее назначение глюкокортикостероидов может привести к быстрому купированию эпилептических спазмов и значительному улучшению электроэнцефалографических показателей. Представленный клинический случай демонстрирует возможность эффективной альтернативной схемы лечения инфантильных эпилептических спазмов в условиях ограниченной доступности препаратов первой линии и подчеркивает решающую роль своевременной эскалации терапии.

Этические аспекты. Получено информированное согласие родителей на использование клинических данных и результатов обследований в научных целях. Идентифицирующая информация о пациенте не раскрывается.