Эффективность и безопасность препарата тикагрелор у больных с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST, подвергнутых коронарному шунтированию

Согласно клиническим рекомендациям, пациенты с ОКСбST в комплексной терапии должны получать двойную антитромбоцитарную терапию (ДАТТ), которая включает аспирин и один из ингибиторов P2Y12 рецепторов тромбоцитов: клопидогрел или тикагрелор [2–4]. Если принимается решение о проведении больному АКШ, возникает проблема продолжения или прекращения ДАТТ. Выполнение АКШ на фоне ДАТТ потенциально опасно резким усилением кровопотери во время операции. Отмена ДАТТ до операции повышает риск развития или рецидива инфаркта миокарда (ИМ). Как правило, пациент продолжает принимать аспирин, а второй антиагрегант отменяется. В этой ситуации очень важным становится время отмены антиагреганта до операции [1]. Согласно инструкции к препарату, клопидог-рел рекомендуется отменять за 7 дней до оперативного вмешательства. В инструкции к ти-кагрелору отмечено, что “при планировании АКШ риск кровотечений возрастает, если ти-кагрелор прекращают менее чем за 96 ч до процедуры”. Клопидогрел является необратимым антиагрегантом. Заблокированные им P2Y12 рецепторы тромбоцитов не восстанавливаются даже после прекращения приема клопидогрела, поэтому эти тромбоциты остаются функционально неполноценными на все время своей жизни, которое составляет 7–10 дней. Это время, за которое необходимо отменять клопидогрел до оперативного вмешательства, чтобы тромбоциты успели восстановить агрегационную способность. Тикагрелор, в отличие от клопидогрела, является обратимым антиагрегантом, т.е. после прекращения его приема и исчезновения из крови P2Y12 рецепторы тромбоцитов освобождаются от ингибитора и функциональная способность тромбоцитов восстанавливается [5, 6]. Есть основание предполагать, что тикагрелор можно отменять за 1–3 суток до АКШ без повышения риска геморрагических осложнений. При этом продленная ДАТТ может обеспечить уменьшение ишемических событий [7].

Материал и методы

В исследование включались пациенты с ОКСбST, поступившие в клинику НИИ кардиологии (Томск) в порядке скорой помощи в период с октября 2012 г. по ноябрь 2014 г., которым по данным экстренной коронарной ангиографии (КАГ), выполненной в течение 24 ч от поступления, было запланировано АКШ. Критерием исключения был очень высокий риск госпитальной летальности, что предполагает экстренное АКШ. Всего было обследовано 83 пациента, которые подписали информированное согласие на участие в исследовании, одобренное этическим комитетом НИИ кардиологии. Все пациенты получали аспирин (75 мг в день) и сопутствующую тера-

Таблица

Основные характеристики групп больных

Показатели                                         1-я группа 2-я группа p

(тикагрелор) (клопидогрел)

Средний возраст, годы	61,85±4,20	61,51±4,22	>0,05
Мужчины, n (%)	35 (87,5)	40 (93,02)	>0,05
Женщины, n (%)                 /	5 (12,5)	3 (6,9)	>0,05
ИМТ, кг/м2	28,55±2,94	28,31±2,96	>0,05
Курение, n (%)	9 (22,5)	17 (39,5)	>0,05
ПИКС, n (%)	25 (62,5)	19 (44,18)	>0,05
ИМ давностью до 6 мес., n (%)	12 (48)	7 (36,84)	0,05
АГ, n (%)	40 (100)	43 (100)
ТИА, n (%)	3 (7,5)	6 (13,95)	>0,05
ХСН (NYHA)
ФК III, n (%)	35 (87,5)	37 (86,04)	0,05
ФК IV, n (%)	5 (12,5)	6 (13,95)	0,06
СД 2-го типа, n (%)	7 (17,5)	4 (9,3)	>0,05
Ранее выполненное ЧКВ, n (%)	3 (7,5)	2 (4,65)	>0,05
Многососудистое поражение, n (%)	32 (80)	37 (86,04)	>0,05
ФВ ЛЖ, %	56,52±5,75	56,85±5,81	>0,05
КДО, мл [LQ;ИQ]	140 [98–170]	139 [76–164]	0,05
КСО, мл [LQ;ИQ]	61 [50–79]	61 [50–81]	0,05
ХБП, n (%)	2 (5)	1 (2,32)	0,05

Примечание: ИМТ – индекс массы тела; ПИКС – постинфарктный кардиосклероз; АГ – артериальная гипертония; ТИА – транзиторная ишемическая атака; ХСН – хроническая сердечная недостаточность; ФК – функциональный класс; СД – сахарный диабет; ЧКВ – чрескожное вмешательство на коронарном русле; ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка; КДО – конечный диастолический объем левого желудочка; КСО – конечный систолический объем левого желудочка; ХБП – хронические заболевания почек.

пию ОКС согласно рекомендациям. Пациенты были рандомизированы методом конвертов на две группы: пациенты 1-й группы (n=40) получали тикагрелор с отменой этого препарата за 1–3 суток до АКШ, пациенты 2-й группы (n=43) получали клопидогрел с его отменой за 5 дней до АКШ. Всем пациентам было выполнено АКШ на работающем сердце. После выполнения операции время возобновления приема соответствующих антиагрегантов определялось лечащим врачом согласно клинической картине. Как представлено в таблице 1, по основным клинико-анамнестическим характеристикам на момент рандомизации пациенты двух групп между собой не различались. Наблюдение за пациентами продолжалось 1 мес. после АКШ. Анализируемые конечные точки: ИМ, геморрагические осложнения, летальность. Геморрагические осложнения классифицировались по шкалам TIMI и GUSTO.

Анализ данных проводили при помощи программы SPSS Statistics 17.0. Фактические данные представлены в виде Me (Q1–Q3). Для определения характера распределения полученных данных использовали критерий нормальности Шапиро–Вилка (Shapiro–Wilk). Сформированные выборки не подчинялись закону нормального распределения, поэтому для проверки статистических гипотез были использованы непараметрические критерии. Для проверки однородности парных или зависимых выборок был использован Т-крите-рий Вилкоксона (Wilcoxon mached pairs test). Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты

Всем пациентам АКШ было выполнено во время первичной госпитализации. Время от рандомизации до АКШ между группами не различалось и составило 7 суток в 1 и 2-й группах соответственно (отношение риска [ОР] – 0,96; р=0,36). У большинства больных в группе тикагрелора (72,5%) препарат отменялся за 24–72 ч до операции (табл. 2). В группе кло-пидогрела у большинства больных (72,1%) препарат отменялся за 5 суток до операции. Возобновление приема исследуемых препаратов в течение 12 ч после АКШ было несколько чаще в группе тикагрелора – 60 против 46,6%, но без статистически значимого раз-

Таблица 2

Отмена/возобновление препарата исследования

Показатели	1-я группа (тикагрелор) n=40	2-я группа (клопидогрел) n=43	p
Отмена за 24–48 ч до АКШ, n (%)	4 (10)	2 (4,7)	0,07
Отмена за 48–72 ч до АКШ, n (%)	29 (72,5)	10 (23,3)	0,05
Отмена более 5 суток до АКШ, n (%)	7 (17,5)	31 (72,1)	0,05
Возобновление в течение 12 ч после АКШ, n (%)	24 (60)	20 (46,6)	0,05
Возобновление в течение 24 ч после АКШ, n (%)	16 (40)	23 (53,4)	0,05

Таблица 3

Лабораторные показатели в дооперационном периоде

Показатели	1-я группа (тикагрелор) n=40	2-я группа (клопидогрел) n=43	p
Коагулограмма
МНО	1,06±0,09	1,02±0,09	0,14
АЧТВ (с)	32,5±3,1	33,7±4,6	0,05
Фибриноген (мг/дл)	4,5±1,1	4,2±1,5	0,16
Форменные элементы крови
Гемоглобин (г/дл)	2,3±0,7	2,51±0,6	0,06
Гематокрит (%)	36,5±2,3	42,7±4,5	0,07
Эритроциты (1012/л)	3,6±0,2	3,5±0,5	0,19
СрОЭ (фл)	89,7±7,6	95,2±5,6	0,12
СрСГЭ (пг)	30,7±2,1	34,1±1,7	0,05
СрКГЭ (г/дл)	33,9±0,7	35,1±1,1	0,24
Тромбоциты (109/л)	237,5±109,2	229,5±71,3	0,05
Лейкоциты (109/л)	8,3±1,3	7,5±1,2	0,09

Примечание: МНО – международное нормализованное отношение; АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время; СрОЭ – средний объем эритроцита; СрСГЭ – среднее содержание гемоглобина в эритроците; СрКГЭ – средняя концентрация гемоглобина в эритроците.

Таблица 4

Коронарное шунтирование

Показатели	1-я группа (тикагрелор) n=40	2-я группа (клопидогрел) n=43	p
МКШ (изолированное) ПНА (лВГА), n (%)	8 (20)	6 (13,9)	0,05
АКШ 2-сосудистое ПНА и ПКА (лВГА+БПВ), n (%)	8 (20)	7 (16,2)	0,05
АКШ 2-сосудистое ПНА и ПКА (лВГА+РА), n (%)	4 (10)	2 (4,6)	0,05
АКШ 3-сосудистое ПНА, ПКА и ОА (лВГА+2БПВ), n (%)	17 (42,5)	22 (51,1)	0,05
АКШ 3-сосудистое ПНА, ПКА и ОА (лВГА+БПВ+РА), n (%)	3 (7,5)	6 (13,9)	0,05
Индекс реваскуляризации	2,3±0,7	2,51±0,6

Примечание: МКШ – маммарокоронарное шунтирование; лВГА – левая внутригрудная артерия; БПВ – большая подкожная вена; РА – радиальная артерия; ПНА – передняя нисходящая артерия; ПКА – правая коронарная артерия; ОА – огибающая артерия и ее ветви.

личия по этому показателю.

Исследования лабораторных показателей в доопера-ционном периоде (табл. 3) показали незначительные различия относительно параметров коагуляции и количества форменных элементов крови. Сывороточный креатинин и СРБ были выше в исследуемой группе. Данные показатели были связаны с более высоким числом экст- ренных случаев в 1-й группе (n=4) по сравнению со 2-й группой (n=2).

Индекс шунтируемых артерий не различался и составил 2,3±0,7 и 2,51±0,64 в 1 и 2-й группах соответственно (табл. 4).

Частота всех кровотечений, связанных с АКШ, между

Таблица 5

Течение послеоперационного периода, кровопотеря

Показатели	1-я группа (тикагрелор) n=40	2-я группа (клопидогрел) n=43	p
Течение послеоперационного периода Пребывание в палате ИТ, к/д	2,63±0,9	2,91±0,68	>0,05
ИВЛ, ч	6,94±1,22	8,38±1,62	>0,05
Пребывание в стационаре, к/д	28,6±2,13	27,8±3,4	>0,05
Гемодиализ/перитониальный диализ, n	0 (0%)	1 (2,3%)	0,05
Пневмония, n	1 (2,5%)	2 (4,6%)	0,09
30-дневная смертность, n	3 (7,5%)	5 (11,62%)	0,05
Кровопотеря Кровопотеря во время оперативного	676,2±163,5	482,9±109,4	>0,05
вмешательства, мл Аппаратная реинфузия крови, n	10 (25%)	8 (18,6%)	0,05
Кровопотеря в раннем послеоперационном	735±149,2	622,7±268,3	>0,05
периоде, мл Ревизии, n	6 (15%)	5 (11,6%)	0,05
Восполнение ОЦК компонентами крови ЭМ, мл	548,6±121,2	369,6±168,2	>0,05
Тромбоцитарная масса, ЛД/мл	1,27±0,4	1,3±0,4	>0,05
ПСЗ, мл	357,1±131,02 553,3±221,3	327±111,8 522,2±155,9	>0,05

Примечание: палата ИТ – палата интенсивной терапии; ИВЛ – искусственная вентиляция легких; ОЦК – объем циркулирующей крови; ЭМ – эритроцитарная масса; ПСЗ – плазма свежезамороженная; ЛД/мл – лечебная доза тромбоцитарной массы со средним количеством клеток 3,2x109 и средним объемом пакета 230 мл.

чительному снижению сердечно-сосудистых событий у пациентов с ОКСбST [6–8].

При проведении субанализа исследования PLATO у пациентов с ОКС, перенесших оперативное вмешательство на коронарном русле, было показано уменьшение общей смертности и смертности от коронарных событий без повышенного риска кровотечения, при этом следует подчеркнуть, что отмену препарата тикагрелора проводили за 24–72 ч до оперативного вмешательства, согласно протоколу [9]. H. Schotola и соавт. в 2014 г. показали, что назначение тикагрелора связано с повышенным риском кровотечения по сравнению с двойной антитромбоцитарной терапией – клопидогрела и аспирином [10]. Также во втором полугодии 2014 г. E.C. Hansson и соавт. в своем исследовании показали отсутствие какой-либо разницы по частоте кровотечений в зависимости от назначаемого препарата клопидогрел/тикагрелор у более чем 200 пациентов [11].

Проводимое нашей группой исследование на базе НИИ кардиологии косвенно подтвердило предположение о том, что более мощное воздействие на агрегацию тромбоцитов, возможно, связано с лучшими исходами. Также оно показало безопасность использования группами не различалась: 65 против 67,4% в 1 и 2-й группах соответственно (ОР – 1,01; р=0,84). Не обнаружено различий и по частоте жизнеугрожающих/смертельных геморрагий (7,5 против 9,3% соответственно; ОР – 1,02; р=0,77), “больших” кровотечений по классификации TIMI (53,8 против 58,6%; ОР – 1,03; р=0,82) и тяжелых кровотечений по классификации GUSTO (19,2 против 27,5%; ОР – 0,87; р=0,39). Не отмечено межгрупповых различий по частоте кровотечений в зависимости от времени отмены препарата исследования перед АКШ (табл. 5).

Частота смерти от сердечно-сосудистой причины в группе тикагрелора составила 5 против 9,3% в группе кло-пидогрела (ОР – 0,84; 95% доверительный интервал – 0,60–1,16; р=0,29). Снижение общей смертности также оказалось в пользу тикагрелора (10 против 13,95%; ОР – 0,49; р<0,01), таблица 5.

Достоверное снижение общей смертности в группе тикагрелора получено, если отмена препарата исследования происходила за 2–3 суток до АКШ. Так, при отмене препарата за 1–3 суток до АКШ общая смертность составила 7,5 против 11,62% в группе клопидогрела (ОР – 0,21; р<0,01).

Обсуждение

В 2014 г. самой обсуждаемой темой среди кардиологов и кардиохирургов было именно назначение тикагре-лора в дооперационном периоде. Изначально в 2010 г. исследование PLATO продемонстрировало превосходный эффект тикагрелора у пациентов с ОКС по сравнению с клопидогрелом. Применение препарата привело к зна- тикагрелора у пациентов, нуждающихся в оперативном вмешательстве.

Как казалось, более быстрое подавление агрегации тромбоцитов может стать причиной увеличения частоты геморрагических осложнений. Но эти предположения на практике оказались не столь очевидными. Так, на фоне приема тикагрелора было выявлено достоверное увеличение числа малых кровотечений, не связанных с КШ, а также суммы всех малых и крупных кровотечений. Частота всех крупных кровотечений, а главное, угрожающих жизни и фатальных кровотечений, не различалась между пациентами, принимавшими тикагрелор и клопидог-рел. Таким образом, с учетом выраженно лучших показателей эффективности относительно не худшие показатели безопасности делают тикагрелор по результатам исследования препаратом с предпочтительным профилем эффективности/безопасности.

Выводы

• 1.    Двойная антиагрегантная терапия не является противопоказанием к открытому оперативному вмешательству у пациентов с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST с высоким риском развития неблагоприятных событий.

• 2.    Показана целесообразность и безопасность отмены препарата тикагрелора за 2–3 суток до оперативного вмешательства.

• 3.    Применение препарата тикагрелор снижает общую смертность и частоту коронарных событий в сравнении с клопидогрелом без увеличения риска кровотечения, связанных с оперативным вмешательством.