Эффективность комплексного лечения различных вариантов миастении

Введение. Миастения — хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся нарушением нервно-мышечной передачи вследствие образования аутоантител к различным аутоантигенным эпитопам периферического нейромышечного аппарата, клинически проявляющееся слабостью и патологической мышечной утомляемостью [1]. Распространенность миастении колеблется от 4,8 до 20,0 на 100000 человек [1–5]. Тяжесть заболевания, приводящая к инвалидизации пациентов, и частота летальных исходов определяют высокую актуальность поиска наиболее эффективных методов лечения этой патологии.

По данным отечественных ученых, важным звеном патогенеза ряда аутоиммунных заболеваний, в том числе миастении, является активация свободнорадикального окисления как типового патологическо-

го процесса. Повышенное содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), обусловленное избытком аутоантител и нарушением процессов их элиминации, приводит к активации свободнорадикальных процессов, и в первую очередь перекисного окисления липидов, вследствие взаимодействия ЦИК с мембранным аппаратом клетки, что усугубляет течение заболевания [6].

Ключевыми симптомами при всех формах миастении являются слабость и патологическая мышечная утомляемость, усиливающиеся на фоне физических нагрузок и уменьшающиеся после отдыха или приема антихолинэстеразных препаратов [7]. Следствием развития миастении являются нарушение трудоспособности и нередко инвалидизация больных, снижение качества их жизни, что обусловливает высокую медицинскую и социальную значимость проблемы [2, 8, 9].

Наличие большого количества разнообразных антигенных детерминант и образуемых к ним аутоантител при миастении позволяет сделать вывод о неоднородности данного заболевания, что следует учитывать при разработке новых методов диагностики и лечения [1, 4, 10].

Цель : оценить влияние комплексного восстановительного лечения на клинические проявления и состояние окислительного гомеостаза у пациентов с различными вариантами миастении.

Материал и методы. Наблюдались 117 пациентов с миастенией, среди них с генерализованной миастенией 102 человека, с глазной формой миастении 14 человек, с бульбарной формой 1 человек. Средний возраст пациентов составил 50,32 ±1,4 года (от 18 до 77 лет), из них 86 женщин и 31 мужчина. Все обследуемые больные наблюдались в неврологической клинике ГБУЗ НО «НОКБ им. Н. А. Семашко». Клиническая оценка проводилась с помощью количественной шкалы оценки мышечной слабости (QMGS); оценка тяжести миастении осуществлялась по клинической классификация MGFA; оценка влияния миастении на повседневную деятельность — по опроснику MG ADL. Анализировали уровень перекисного окисления липидов методом индуцированной биохемилюминесценции с помощью биохемилюминометра (БХЛ-07), сопряженного с компьютером IBMPC/AT в диалоговом режиме для определения показателей перекисного окисления липидов. Динамика клинических симптомов в ходе терапии объективировалась с помощью декремент-теста электронейромиографии (ЭНМГ) на аппарате «НейроВМП-4» (г. Иваново) и исследования функции внешнего дыхания на спирометре «Diamant» (Санкт-Петербург). Исследование носило характер открытого наблюдательного сравнительного проспективного. Больным миастенией тяжелой степени тяжести, что соответствовало, по клинической классификации MGFA, V классу, антиоксидантная терапия не применялась ввиду тяжести состояния. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом при ФГБОУ ВО НижГМА Минздрава России (протокол №13 от 20 ноября 2013 г.). Все пациенты подписывали информированное согласие на проведение диагностических и терапевтических мероприятий. Тема включена в план научно-исследовательской работы ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России.

Было сформировано три группы пациентов, которые отличались между собой наличием или отсутствием тимомы. В первую группу вошли 14 пациентов с тимомой, что подтверждалось результатами МСКТ (аппарат Toshiba Aquilion 64 (Япония)). Вторую группу составили 83 человека без тимомы. В третьей группе оказались 20 пациентов, перенесших тимэктомию. Все пациенты получали общепринятую базовую терапию, включавшую глюкокортикостероидную, антихолинэстеразную терапию, препараты калия. В каждой группе часть пациентов (в первой 57%, во второй и третьей по 35%) получали дополнительно антиоксидантную терапию в виде внутривенных инфузий озонированного физиологического раствора в количестве 6 процедур через день в концентрации 2.2–2.4 мг/л (эта процедура входит в номенклатуру медицинских услуг, по данным приказа Минздрава России от 13.10.2017 №804н).

Оценивалась динамика клинической картины, показателей перекисного окисления липидов, ЭНМГ (декремент-теста), функция внешнего дыхания. Оценка проводилась до начала терапии и по окончании курса стационарного лечения (через 2 недели).

Кроме того, была сформирована контрольная группа здоровых людей (42 человека), сопоставимая с группами пациентов по возрастно-половым характеристикам для сравнения показателей процессов свободнорадикального окисления.

Статистическая обработка материала осуществлялась с помощью пакета программ Statistica. При описании результатов исследования количественные данные представлены в виде М (±σ), где М — среднее арифметическое, σ — стандартной отклонение. Расчет доверительного интервала проводился откорректированным методом Вальда, уровень доверия 95%. Если по результатам теста выборки не соответствовали нормальному закону распределения, то данные представлялись в виде медианы Me и интерквартильного интервала в формате Me [Q1; Q3], а для сравнения признаков между собой применялись непараметрические методы оценки. Для сравнительного анализа независимых выборок использовался U-критерий Манна — Уитни, а для парных сравнений применялся критерий Вилкоксона.

Результаты. В первой группе по шкале QMGS и МG ADL не выявлено достоверных различий между пациентами, получавшими только базовую терапию, и пациентами, получавшими базовую и антиоксидантную терапию (p>0,05) (табл. 1). Аналогичная картина отмечена при оценке ЭНМГ (декремент-теста): с круговой мышцы глаза на фоне озонотерапии показатели улучшились на 2% больше, чем у пациентов без озонотерапии, с дельтовидной мышцы на 1,5% соответственно. При оценке показателей функции внешнего дыхания у пациентов на фоне озоноте-

Таблица 1

Динамика показателей мышечной силы у пациентов с тимомой по шкале QMGS и MG ADL до и после лечения на фоне комплексной терапии

До лечения
Показатели	Базовая терапия, Ме (интерквартильный размах)	Базовая терапия с применением антиоксидантной терапии, Ме (интерквартильный размах)	Критерий Манна-Уитни, U-test, p-level
QMGS, баллов	15 [14,25; 15,75]	15 [14,5; 15,25]	0,949717
MG ADL, баллов	6,5 [6; 7,75]	8 [7,5; 8]	0,490842
После лечения
Показатели	Базовая терапия, Ме (интерквартильный размах)	Базовая терапия с применением антиоксидантной терапии, Ме (интерквартильный размах)	Критерий Манна-Уитни, U-test, p-level
QMGS, баллов	9 [9; 9,75]	8 [5,5; 9]	0,344988
MG ADL, баллов	4,5 [4; 5]	5 [4; 5]	0,572761

Таблица 2

Динамика показателей мышечной силы у пациентов без тимомы по шкале QMGS и MG ADL до и после лечения на фоне комплексной терапии

До лечения

Показатели	Базовая терапия, Ме (интерквартильный размах)	Базовая терапия с применением антиоксидантной терапии, Ме (интерквартильный размах)	Критерий Манна-Уитни, U-test, p-level
QMGS, баллов	15,5 [12,5; 17]	15 [14; 16]	0,707626
MG ADL, баллов	7 [6,25; 9]	7 [7; 8]	0,293137

После лечения

Показатели	Базовая терапия, Ме (интерквартильный размах)	Базовая терапия с применением антиоксидантной терапии, Ме (интерквартильный размах)	Критерий Манна-Уитни, U-test, p-level
QMGS, баллов	9 [6; 11]	5 [1; 9]	0,000126
MG ADL, баллов	4 [3,25; 6]	3 [1; 3]	0,000097

Таблица 3

Динамика показателей мышечной силы у пациентов, перенесших тимэктомию, по шкале QMGS и MG ADL до и после лечения на фоне комплексной терапии

До лечения

Показатели	Базовая терапия, Ме (интерквартильный размах)	Базовая терапия с применением антиоксидантной терапии, Ме (интерквартильный размах)	Критерий Манна-Уитни, U-test, p-level
QMGS, баллов	16 [14; 23]	15 [15; 15]	0,311378
MG ADL, баллов	7 [6; 15]	7 [7; 8]	0,699174

После лечения

Показатели Базовая терапия, Ме (интерквартильный размах) Базовая терапия с применением антиоксидантной терапии, Ме (интерквартильный размах) Критерий Манна-Уитни, U-test, p-level QMGS, баллов 10,5 [9; 14,25] 5 [3; 6,5] 0,002620 MG ADL, баллов 5 [4; 7,25] 3 [2; 3] 0,000754 рапии ЖЕЛ и ФЖЕЛ улучшались на 2% больше, чем у пациентов, не получавших озонотерапию (р>0,05).

Во второй группе у пациентов на фоне озоноте-рапии отмечалось улучшение клинической картины в виде большего уменьшения общего количества баллов на 3,5 балла и на 1 балл по шкалам QMG и МG-ADL соответственно, достоверно отличавшееся от группы пациентов, не получавших озонотерапию (р< 0,05) (табл. 2).

При оценке ЭНМГ (декремент-теста) с круговой мышцы глаза на фоне озонотерапии показатели улучшились на 7% больше (р<0,05), чем у пациентов без озонотерапии, с дельтовидной мышцы на 3,5% соответственно (р>0,05). При оценке показателей функции внешнего дыхания у пациентов на фоне озонотерапии ЖЕЛ улучшалась на 4% и ФЖЕЛ на 6% больше, чем у пациентов, не получавших озоно-терапию (р<0,05).

В третьей группе на фоне базового лечения с применением антиоксидантной терапии отмечалось улучшение клинической картины в виде уменьшения общего количества баллов на 4,5 балла и на 2 балла по шкалам QMG и МG ADL соответственно, достоверно отличавшееся от пациентов, не получавших озонотерапию (р<0,05) (табл. 3).

При оценке ЭНМГ (декремент-теста) с круговой мышцы глаза на фоне озонотерапии показатели улучшились на 5% больше, чем у пациентов без озонотерапии, с дельтовидной мышцы на 3% соответственно (р>0.05). При оценке показателей функции внешнего дыхания у пациентов без озонотерапии ЖЕЛ улучшалась на 0,5% больше, однако ФЖЕЛ на

Обсуждение. По итогу оценки комплексной восстановительной терапии у больных миастенией во всех исследуемых группах на фоне озонотерапии увеличивалась активность антиоксидантной защиты организма и снижалась активность свободнорадикального окисления, что достоверно доказывают полученные данные при объективном исследовании. Выводы из полученных данных соотносятся с мнением отечественных и зарубежных авторов о том, что применение озона в лечебных целях восстанавливает метаболизм поврежденных тканей путем повышения интенсивности работы антиоксидантной системы, корригирует нарушение процессов перекисного окисления липидов [11, 13, 14].

Считается, что положительная динамика показателей свободнорадикального окисления и антиоксидантной активности свидетельствует об изменении структуры и функции клеточных мембран, в которые встроены ферменты, каналы, рецепторы, переходящие в активное состояние, в результате чего обеспечивается нормализация метаболического процесса, включая энергообеспечение. Можно предполагать, что активация механизмов антиоксидантной защиты клеточных структур приводит к снижению интенсивности воздействия аутоиммунных реакций на структурные компоненты клеточной мембраны и рецепторов, в результате чего улучшается проводимость рецепторов, в том числе ацетилхолиновых, что обусловливает патогенетическую обоснованность применения антиоксидантной терапии в виде озонотерапии в составе комплексного лечения больных при миастении [11].

Общепризнано, что перекисное окисление липидов с образованием свободно-радикальных частиц является типовым патологическим процессом, возникающим вследствие альтерации клеточных структур независимо от природы этиологического фактора [11].

В проведенном нами исследовании впервые произведена оценка показателей свободнорадикального окисления у пациентов с миастенией, их динамика на фоне комплексного лечения. Выявлена зависимость показателей прооксидантной и антиоксидантной защиты организма от степени тяжести миастении. Обнаружено, что чем тяжелее протекает миастения, тем более выраженные нарушения наблюдаются в показателях окислительного гомеостаза. Ранее отечественными авторами были получены аналогичные результаты при применении озонотерапии в составе комплексного восстановительного лечения пациентов с рассеянным склерозом и другими заболеваниями нервной системы [12].

В представленной работе впервые произведен анализ динамики клинической картины у пациентов с тимомой, без тимомы и перенесших тимэктомию на фоне лечения с применением антиоксидантной терапии в виде озонотерапии.

В результате анализа полученных результатов выявлено, что на фоне комплексного восстановительного лечения больных миастенией наблюдается улучшение состояния, однако только у пациентов без тимомы это подтверждается данными инструментальных исследований. У пациентов с тимомой и перенесших тимэктомию не получено статистически значимой динамики показателей электронейромиографии и функции внешнего дыхания на фоне лечения, при наличии положительной динамики по данным клинических шкал. Полученные результаты могут быть интерпретированы следующим образом: миастения, в патогенезе которой играет роль развитие тимомы, протекает с необратимыми структурными изменениями нервно-мышечного синапса, что и обусловливает меньшую результативность терапии. Возможный механизм этого явления заключается в возникновении пула Т-лимфоцитов-киллеров, тропных к рецепторам постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса, под влиянием специфических антител класса Ig G3.

Заключение. Таким образом, во всех исследуемых группах на фоне озонотерапии увеличивается активность антиоксидантной защиты организма и снижается активность свободнорадикального окисления, что коррелирует с клиническим улучшением во всех группах пациентов. Клиническое улучшение подтверждается статистически достоверными данными ЭНМГ (декремент-теста) и показателями функции внешнего дыхания у пациентов без тимомы.

Результаты исследования свободнорадикального окисления и антиоксидантной активности могут свидетельствовать об изменении структуры и функции клеточных мембран, в которые встроены ферменты, каналы, рецепторы, переходящие в активное состояние под воздействием терапии, что обеспечивает нормализацию метаболического процесса, энергообеспечения, тем самым улучшая проводимость в рецепторах, в том числе ацетилхолиновых.

Полученные результаты позволяют утверждать, что применение антиоксидантной терапии в составе комплексного восстановительного лечения больных миастенией патогенетически обосновано, особенно у пациентов без тимомы.

Результат проведенной работы открывает новые горизонты в рамках исследования этиологии, патогенеза и лечения миастении.