Эффективность плазмосорбции в восстановлении эндотелиальной дисфункции у больных с хронической болезнью почек

В настоящее время доказана важная роль эндотелиальной дисфункции (ЭД) в прогрессировании хронических заболеваний почек (ХБП) [1, 2]. Сдвиг равновесия между вазодилататорами и вазоконстрикторами в сторону последних способствует формированию вазо-cпазма [3], что приводит к прогрессирующей утрате почечных функций [4]. Поэтому воздействие на подвергающийся стрессу эндотелий и/или стимуляция ангиогенеза могут способствовать сохранению функции почек, причем независимо от других факторов, препятствующих прогрессированию почечной недостаточности, и снизить риск кардиоваскулярных осложнений в данной группе пациентов [5]. На сегодняшний день наиболее эффективными средствами терапии ЭД считаются препараты иАПФ и блокаторы рецепторов ангеотензина (БРА) [6]. Однако имеются противоречивые данные о скорости наступления эффективного влияния на вазодилатирующую активность эндотелия данной группы препаратов [7]. С целью достижения более выраженного ангио-протективного эффекта в ранние сроки возможно применение современных эфферентных методов лечения [8]. Определено положительное влияние данных методов на показатели эндотелиальной дисфункции у пациентов с ИБС, дисциркуляторной энцефалопатией и c болезнями накопления. Данный эффект обеспечивается за счет уменьшения концентрации в плазме крови вазоактивных пептидов, холестерина, ЛПНП и токсических продуктов, улучшения реологических свойств крови и микроциркуляции, а также нормализации агрегационных свойств тромбоцитов [9]. Наиболее перспективным методом является плазмосорбция (ПС), которая сочетает эффекты гемосорбции и плазмафереза при отсутствии отрицательного влияния на гемодинамику и травматизацию форменных элементов крови.

Целью исследования была оценка эффективности ПС для восстановления эндотелий-зависимой вазодилатации у больных на разных стадиях хронической болезни почек.

Материалы и методы. В исследование были включены 85 пациентов в возрасте 51,6±3,1 лет с хронической болезнью почек I-IV стадий (ХБП). Длительность заболевания колебалась от 6 месяцев до 25 лет и в среднем составляла 10,2±1,5 лет. Все пациенты имели первичнохроническую форму течения болезни вне обострения основного заболевания; 85,8% па- циентов страдали артериальной гипертензией 1-3 степени.

Все обследованные были разделены на 4 группы, в зависимости от стадии ХБП: первую и вторую группы (сравнения) составили пациенты, получавшие стандартную нефропротек-тивную терапию (НПТ) препаратами из группы ингибиторов иАПФ – 23 пациента с ХБП I-II ст. (1 гр.) и 25 пациентов с ХБП III-IV ст. (2 гр.); в третью и четвертую группы вошли больные, которым к стандартной нефропротек-тивной терапии был добавлен курс плазмо-сорбции (НПТ+ПС) – 10 пациентов с ХБП I-II ст. (3 гр.) и 27 пациентов с ХБП III-IV ст. (4 гр.). Курс экстракорпоральной гемокоррекции заключался в проведении трех сеансов плазмо-сорбции (ПС), с использованием углеродного сорбента ФАС, НПО «Неорганика», с интервалом в 2-3 дня, продолжительностью 1,5-2 часа.

Всем пациентам проводили комплекс клинико-лабораторных обследований с определением концентрации в плазме общего белка, холестерина (ХС), триглицеридов, фибриногена, а также АДФ-агрегации тромбоцитов. Функциональное состояние почек оценивали по величине клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной по формуле MDRD. Сосудодвигательную функцию эндотелия изучали в пробах с реактивной гиперемией (РГ) и нитроглицерином, на аппарате VOLUSON 730. Нормальной реакцией плечевой артерии (ПА) считали ее расширение на фоне реактивной гиперемии на 10% и более, на фоне приема нитроглицерина на – 17-19% и более от исходного диаметра. У больных определяли концентрацию эндоте-лина-1 (Et-1) методом ИФА в сыворотке крови, при помощи набор Endothelin (1-21), "Biomedica Gruppe".

Анализ течения заболевания проводили по следующим временным точкам: до начала лечения, на 10-й, 30-й день, 3-й, 6-й и 12-й месяц лечения.

Статистическая обработка данных выполнялась с использованием программы STATIS-TICA 6.0 с применением общепризнанных параметрических и непараметрических методов, с использованием корреляционного анализа по Спирману, критерию Уилкоксона для парных сравнений. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

Результаты и их обсуждение . При поступлении в стационар у пациентов с ХБП I-II ст. в

• 27,3% случаев, и у пациентов с ХБП III-IV ст. – в 96,1% имели место нарушения эндотелий-за-висимой функции сосудистого эндотелия (ЭЗВД), коррелирующее со снижением скорости клубочковой фильтрации (r = 0,72; p<0,0001). Нарушений эндотелелий-независимой вазодилатации (ЭНЗВД) при ХБП I-II ст. не выявлялось, а при ХБП III-IV ст. их доля составила 59,6%. (Рис.1). Таким образом, эндотелиальная дисфункция является неотъемлемым фактором прогрессирования ХБП [10, 11].

На фоне курса ПС улучшалась функция сосудистого эндотелия, что подтверждается результатами исследования ЭЗВД. Как в группе пациентов с ХБП I-II ст., так и в группе с ХБП III-IV ст. уже на 10-ый день был отмечен прирост ЭЗВД на 25,5% и 45% соответственно, а с 30-го дня фиксировался достоверный прирост ЭНЗВД (p<0,001). Кроме того, наблюдался отсроченный на 3 месяца постсорбционный эффект, проявляющийся в дальнейшем улуч- шении функции сосудистого эндотелия. После плазмосорбции отмечен длительный и стойкий положительный эффект: так, через 12 месяцев от начала лечения у всех пациентов зафиксировано достоверное увеличение показателей ЭЗВД и ЭНЗВД по сравнению с исходными данными (p<0,01). У всех пациентов с ХБП I-II и III ст. удалось достичь нормализации показателей вазодилатации. В группе пациентов с ХБП IV ст. только у 19,2% обследуемых к концу наблюдения ЭЗВД не превышала 10%, но патологических реакций в виде вазоконстрикции или отсутствия реакции сосудистой стенки на стимул не отмечалось. При этом у пациентов с ХБП I-II ст. эффективное влияние нефропротективной терапии на ЭЗВД сопоставимо с влиянием ПС только через 6 месяцев, а у пациентов с ХБП III-IV ст. выявлена достоверно б\льшая эффективность коррекции ЭЗВД на фоне комплексной терапии в течение всего периода наблюдения (Рис. 2).

ЭЗВД = 0.7327+0.151*Х

Рис. 1.

Корреляционная связь между показателями вазодилатации эндотелия и СКФ.

^■ХБП III-IV ст. (НПТ)

-о—ХБП III-IV ст. (НПТ+ПС)

1*1 ХБП 1-11 ст. (НПТ)

—*■ ХБП 1-11 ст. (НПТ+ПС)

Рис. 2. Динамика ЭЗВД (%) на фоне нефропротективной (НПТ) и комплексной терапии (НПТ+ПС) у больных с ХБП I-II и ХБП III-IV ст.

Определение содержания Et-1 на разных стадиях заболевания почек показало повышение его уровня в сыворотке крови больных по мере снижения скорости клубочковой фильтрации (г=-0,7; р<0,0001), нараставшее параллельно тяжести АГ (г=0,55; р<0,0001). Et-1, вызывая активацию макрофагов, цитокинов и факторов роста, способен стимулировать фиб-рогенез почечной ткани [12]. В этой связи оценка содержания плазменного эндотелина может иметь важное практическое значение при выделении групп высокого риска прогрессирования гломерулосклероза.

Эффективное влияние на эндотелиальную дисфункцию комплексной терапии с курсом ПС подтверждено достоверным снижением уровня Et-1, более чем на 1/3, в плазме крови больных всех стадий ХБП (p<0,05). В то же время, на фоне медикаментозной терапии иАПФ только у части пациентов на начальных стадиях заболевания почек выявлена нормализация Et-1, у пациентов с ХБП III ст. основное действие заключалось в предотвращении прогрессирующего повышения данного вазоактивного пептида в плазме крови, а при снижении СКФ менее 30 мл/мин достоверно значимого положительного эффекта не получено. (Табл.)

Участие эндотелиальной дисфункции в прогрессировании ХБП также связано с нарушением баланса в системе гемостаза. Так повреждение эндотелия клубочков предрасполагает к активации тромбоцитов и системы коагуляции, что занимает центральное место во внутрисосудистом тромбообразовании, приводит к коллапсу капилляров и развитию гломерулосклероза [13].

Достоверное увеличение агрегации тромбоцитов индуцированной АДФ на 10% выявлено у пациентов с ХБП III-IV ст., по сравнению с пациентами с более сохранной функцией почек (p<0,05). Данные показатели, являющиеся отражением функционального состояния эндотелия, характеризующие его протромбиновую и антиагрегантную активность, также подтверждают прогрессирование ЭД по мере утраты почечной функции.

На фоне ПС в группах с ХБП I-II и III-IVст. АДФ-агрегация тромбоцитов уменьшилась на 7,7% и 10,8%, соответственно (p<0,05). Снижение агрегационной активности тромбоцитов у пациентов после сеансов ПС связано с удалением плазменных факторов свертывания крови и части наиболее активных тромбоцитов в экстракорпоральном контуре [9]. Также на фоне ПС в группах с ХБП I-II и III-IVст. отмечено селективное удаление из плазмы крупномолекулярных белков, в том числе и фибриногена, на 30% и 20%, соответственно. Использование методов фармакологической терапии у больных из групп сравнения не позволило к концу первого месяца снизить уровень фибриногенемии и агрегации тромбоцитов до уровня, достигаемого после ПС.

У всех обследуемых на фоне курса ПС уже с 10-го дня отмечено стойкое снижение уровня суточной протеинурии (р<0,05), значительно опережающее эффект от стандартной медикаментозной терапии иАПФ.

После проведения курса ПС у больных была отмечена стабилизация как систолического (128,0±1,9 и 130,7±2,5 мм рт. ст.), так и диастолического (81,5±2,7 и 79,6±2,9 мм рт. ст.) артериального давления к концу первого месяца исследования в группах пациентов с ХБП I-II и III-IVст., соответственно (p<0,05). В группах сравнения у пациентов с ХБП I-II и III-IVст., получавших только медикаментозную терапию, снижение артериальной гипертензии было менее значительным (систолического артериального давления – 129,3±7,3 и 137,0±3,9 и диастолического – 80,2±4,5 и 82,1±3,04 мм рт. ст.).

Полученный гипотензивный эффект сорбционных методов обусловлен влиянием на концентрацию некоторых гормонов (альдостерон, антидиуретический гормон), имеющих отношение к регуляции АД и скорости выведения натрия и воды почками. Кроме того, сорбционные методы обеспечивают снижение рефрактернос-ти к проводимой лекарственной терапии [8].

У больных во всех группах исходно определялась гиперлипидемия. После курса ПС у па-

Таблица

Показатели уровня эндотелина-1 (Et-1) на фоне нефропротективной терапии (НПТ) и комплексной терапии с курсом плазмосорбции (НПТ+ПС) у больных с ХБП I-II и ХБП III-IV ст. (Me (Q25; Q75)

Et-1 фмоль/мл ХБП I-II НПТ ХБП I-II НПТ+ПС ХБП III-IV НПТ ХБП III-IV НПТ+ПС до лечения 0,9 (0,84; 1,06) 1,22 (1,19; 1,36)** 2,3 (1,6; 3,4) 2,45 (2; 3,1) через 30 дней 0,94 (0,84; 1,03) 0,86 (0,84; 0,98) 2,15 (1,7; 3,8) 1,14 (1; 1,65)** через 12 мес 0,92 (0,86; 1,18) 0,86 (0,78; 0,98)* 2,9 (1,4; 4,4) 1,3 (1,05; 1,65)** циентов с ХБП I-II и III-IVст. происходило снижение общего ХС на 10-й день терапии. К 3-му месяцу наблюдения уровень ХС в группах снизился на 10,8% и 13%, соответственно, в сравнении с группами, получавшими нефро-протективную терапию (p<0,05). Аналогичные изменения происходили с концентрацией триглицеридов в плазме крови, тогда как в группах сравнения достоверных изменений данных показателей не отмечалось.

Выявленный постсорбционный эффект, заключающийся в дальнейшем регрессе концентрации ХС плазмы крови в достаточно отдаленном периоде после курсового лечения ПС, свидетельствует о том, что его влияние не ограничивается только механическим удалением липидов, но и способствует активации катаболизма липидов в организме [8].

Нормализация показателей липидного обмена, агрегации тромбоцитов, фибриногене-мии и функциональной активности сосудистого эндотелия на фоне достижения целевого значения артериального давления способствовало улучшению функционального состояния почечной ткани у пациентов на всех стадиях

ХБП. Подтверждением этого являются увеличение СКФ у пациентов с ХБП I-II ст. на 7,6±1,5 мл/мин и с ХБП III-IV ст. – на 2,2±0,6 мл/мин от исходного значения.

Заключение

Таким образом, у больных с ХБП уже на ранних стадиях заболевания в 27,3% случаев выявлено нарушение ЭЗВД и повышение уровня эн-дотелина-1 на 24,4±9,7% от нормы. По мере снижения клубочковой фильтрации отмечено дальнейшее прогрессирование эндотелиальной дисфункции и повышение эндотелина-1. Применение плазмосорбции способствует коррекции ЭЗВД и снижает уровень эндотелина-1 у пациентов на всех стадиях ХБП. Плазмосорб-ция эффективна для быстрой коррекции гиперхолестеринемии, гиперфибриногенемии и нормализации агрегации тромбоцитов, а также способствует стабилизации артериального давления на целевых значениях. Полученный терапевтический эффект приводит к снижению уровня суточной протеинурии и увеличивает скорость клубочковой фильтрации у пациентов на всех стадиях ХБП.