Эффективность применения бутилфталида у пациентов с острым ишемическим инсультом. Обзор клинических исследований

EDN:

Ишемический инсульт является одной из ведущих причин инвалидности и смертности во всем мире. В соответствии с последними отечественными клиническими рекомендациями для лечения ишемического инсульта применяют восстановление кровообращения (тромболитическая терапия, механическая тромбэктомия, механическая реканализация) [1]. Однако доклинические модели инсульта показали, что реканализация сама по себе не останавливает рост инфаркта, а также может привести к вторичным повреждениям ишемизированой ткани [2]. Поэтому важной целью является разработка стратегий нейропротекции для защиты клеток головного мозга от ишемии и реперфузионного повреждения, а также усиления временного окна для тромболитического лечения.

Бутилфталид (3- n -бутилфталид) – это органическое соединение, которое выделяется из семян китайского сельдерея ( Apium graveolens ). На основании экспериментов на животных показано, что активная форма, DL-3- n -бутилфталид, снижает ишемическое повреждение головного мозга. Основные механизмы включают стимулирование микроциркуляции, защиту гематоэнцефалического барьера, снижение митохондриальной дисфункции, а также профилактику постинсультного воспаления и отека мозга [3; 4]. DL-3-n-бутилфта-лид широко используется в качестве ней-ропротекторного препарата у пациентов с инсультом в Китае. Цель обзора – оценка эффективности бутилфталида при лечении острого ишемического инсульта.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

После всестороннего поиска в электронных базах данных PubMed и ScienceDirect выявлено 103 подходящие публикации. Затем авторы удалили дубликаты и провели тщательный анализ заголовков, аннотаций и полных текстов статей. Из рассмотрения исключили нерандомизированные клинические исследования и работы на животных моделях, так как они не отвечали целям обзора.

Далее отклонили публикации, посвященные лечению острых внутримозговых кровоизлияний, поскольку их патогенез и терапевтические подходы отличаются от изучаемой нозологии. Также исключили исследования, в которых оценивали эффект препарата при хронической ишемии головного мозга, болезни Альцгеймера, боковом амиотрофическом склерозе и других хронических нейродегенеративных заболеваниях.

Отдельно были отклонены некоторые работы, изучавшие эффективность бутил-фталида в комбинации с другими лекарственными средствами, так как они либо сравнивали эффективность уникальных сочетаний препаратов между собой, либо эффективность комбинированной терапии с монотерапией бутилфталидом.

В итоговый анализ вошли 15 научных статей, полностью соответствующих заданным критериям.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В отобранных исследованиях принимали участие исключительно китайские пациенты c диагнозом «Острый ишемический инсульт». Общее количество пациентов составило 2 622, размер выборки варьировал от 80 до 1 290 чел., средний возраст – от 40 до 80 лет, а продолжительность лечения – от 14 дней до 6 месяцев. В исследованиях Wu Z. и соавт., Zhao H. и соавт., Tang S. C. и соавт., Zhang C. и соавт. экспериментальная группа получала капсулы бутилфтали-да дозировкой 200 мг 3 раза в день (р/д), продолжительность лечения составляла от 14 до 30 дней [5–8]. В исследовании Du R. и соавт. экспериментальная группа 7 дней получала внутривенную инфузию раствором бутилфталида-натрия хлорида (25 мг бутилфталида в 100 мл 0,9 % физиологического раствора) 2 р/д [9]. В исследованиях Shen Q. Q. и соавт., Zhang X. L. и со-авт. экспериментальная группа 14 дней получала внутривенную инфузию раствором бутилфталида-натрия хлорида 2 р/д [10; 11]. В остальных 4 исследованиях экспериментальная группа получала 14 дней внутривенную инфузию раствором бутилфталида-натрия хлорида 2 р/д, затем 76 дней получала капсулы бутилф-талида дозировкой 200 мг 3 р/д [12–14]. В 9 исследованиях все пациенты получали стандартное медикаментозное лечение в соответствии с китайскими рекомендациями по лечению ишемического инсульта. В исследовании Wang A. и соавт. все пациенты получали внутривенный тромболизис или эндоваскулярное лечение. В исследовании Shen Q. Q. и соавт. обе группы дополнительно получали 30 мг эдаравона в/в капельно 2 р/д. В исследовании Tian J. и соавт. в течении первых 14 дней контрольная группа также получала инфузию раствором бутилфталида – натрия хлорида, и только после выписки стала получать плацебо [15].

Оценка неврологическои функции проводилась перед началом терапии и на разных сроках лечения; во всех исследованиях она выполнялась по шкале оценки инсульта Национального института здравоохранения США (NIHSS). В 8 исследованиях баллы NIHSS были опубликованы в виде средних значении ± стандартное отклонение. Результаты представлены в таблице 1.

Почти во всех исследованиях мы наблюдаем снижение средних баллов NIHSS у пациентов, получавших бутилфталид, по сравнению с контрольными группами уже на 7-й и 14-й дни, с дальнейшим снижением в последующие дни. В исследовании Tian J. и соавт. значительной разницы между экспериментальной и контрольной группами на 14-й день не прослеживается, поскольку в течении первых 14 дней обе группы получали инъекции бутилфталида.

В 2 исследованиях баллы NIHSS опубликованы в виде медиан с межквартальным размахом. Результаты представлены в таблице 2.

В исследовании Guo Z. N. и соавт. разницы между медианами баллов по шкале NIHSS обеих групп не прослеживалось, как на 14-й, так и на 90-й день. В исследовании Wang A. и соавт. на 14 день в экспериментальной группе медиана баллов составляла 3, в то время как в контрольной группе – 4. На 90-й день экспериментальная группа продолжила улучшение до 2 баллов, тогда как контрольная группа улучшилась до 3. В исследовании Shen Q. Q. и соавт. на 14 день мы видим еще более выраженную разницу между контрольной и экспериментальной группой, в экспериментальной группе медиана баллов составляла 5, в то время как в контрольной группе – 8.

Кроме этого, в 8 исследованиях проводили оценку показателей повседневной деятельности по индексу Бартеля, результаты представлены в таблице 3. Однако в статье Guo Z. N. и соавт. нет информации об оценке показателей перед началом лечения, поэтому авторы не могут проследить динамику изменений на момент лечения, и соответственно, данное исследование не отражено в таблице.

В 1 исследовании оценка показателей повседневной деятельности по индексу Бартеля опубликованы в виде медиан с межквартальным размахом. Результаты представлены в таблице 4.

Исходя из данных таблиц 3 и 4, во всех исследованиях идет повышение баллов по индексу Бартеля в экспериментальной группе в сравнении с контрольной, причем результат заметен уже на 7-й и 14-й день лечения.

Т а б л и ц а 1. Оценка неврологической функции по NIHSS (среднее значение ± стандартное отклонение) T a b l e 1. Assessment of neurological function by NIHSS (mean ± standard deviation)

ОБСУЖДЕНИЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По результатам оценки неврологической функции по шкале NIHSS, почти во всех исследованиях наблюдается значительное улучшение неврологических функций у пациентов, получавших лечение, по сравнению с контрольными группами. Улучшение неврологических показателей наблюдалось уже на 7-й и 14-й день лечения, с последующей положительной динамикой, особенно заметной в первый месяц лечения. Степень улучшения была значительно выше в экспериментальной группе, что свидетельствует о том, что бу-тилфталид может способствовать улучшению неврологических функций и снижению инвалидности у пациентов с острым ишемическим инсультом.

В исследовании Wang A. и соавт., где пациенты получали бутилфталид на фоне реперфузионной терапии, прослеживается положительная разница между экспериментальной и контрольной группой, однако в сравнении с другими исследованиями различий не обнаружено. Поскольку это исследование было единичным, нельзя достоверно оценить эффективность бутилфталида в условиях реканализации.

Из результатов оценки повседневной деятельности видно значительное улучшение в экспериментальной группе. В исследовании Zhang X. L. и соавт. показатели пациентов экспериментальной группы достигают 90,2 балла уже на 14 день лечения. Однако в работе Zhang C. и соавт. баллы по индексу Бартеля увеличились до 81,10 только на 90-й день. Аналогично, в исследовании Yang L. и соавт. рост баллов до 85,85 произошел через 6 месяцев.

Тем не менее, во всех исследованиях видна значительная разница между контрольной и экспериментальной группой, проявляющаяся уже на 7-й и 14-й дни, а к 30-му и 90-му дням разница между группами становится еще более выраженной. Следовательно, можно предположить, что бутилфталид оказывает значительное реабилитационное воздействие на двигательные и поведенческие функции после ишемического инсульта, что повышает качество жизни пациентов.

Несмотря на положительные результаты, у данных клинических исследований есть ряд ограничений. Во-первых, исследования проводились только в рамках китайской популяции, что не позволяет сделать обобщение для других этнических групп из-за возможных генетических, метаболических или клинических различий. Во-вторых, узкая выборка пациентов в исследованиях ограничивает обобщаемость результатов. В-третьих, небольшое количество пациентов с тяжелым инсультом (21–42 балла по шкале NIHSS), вследствие чего нельзя оценить его эффективность у данных пациентов. В-четвертых, короткий период наблюдения, не позволяющий отследить долгосрочные эффекты, включая влияние на выживаемость, риск повторного инсульта или когнитивные функции.

Таким образом, для точнои оценки клиническои значимости бутилфталида необходимо проводить многоцентровые, долгосрочные и крупномасштабные исследования, которые должны охватывать не только китаискую популяцию, но и другие этнические группы.