Эффективность применения ритуксимаба у больной системной красной волчанкой с тяжелой тромбоцитопенией

но выросла: она достигла 90% через 5 лет и около 80% через 20 лет после установления диагноза [2].

Однако ряд проблем, связанных с диагностикой и ведением больных СКВ, остается актуальным и на современном этапе. Нередко имеются сложности в трактовке отдельных проявлений, в частности гематологических нарушений, в преодолении реф-рактерности к традиционным иммуносупрессивным методам лечения, что делает подход к терапии персонифицированным [ 3].

Клинический случай. Приводим клиническое наблюдение пациентки с СКВ со сложностью трактовки гематологического синдрома, наличием торпидной к лечению тромбоцитопении, потребовавшей назначения генно-инженерной биологической терапии.

У больной К., 55 лет, с 2013 г. периодически отмечались умеренная сухость во рту, припухлость лучезапястных суставов, суставов кисти, эритема лица после инсоляции, проходящие самостоятельно. От проведения обследования отказывалась. Через 2,5 года в связи с появлением общей слабости, геморрагической сыпи на конечностях, кровоточивости десен, умеренной анемии (гемоглобин 92 г/л, эритроциты 2,8х1012/л, цветовой показатель (ЦП) 0,98), лейкопении (3,3х1012/л), тромбоцитопении (105х1012/л), повышением СОЭ до 45 мм/ч и похуданием на 8 кг в течение пяти месяцев обследована в терапевтическом отделении центральной районной больницы. В стационаре у больной были исключены: онкопатология, ВИЧ-инфекция, вирусные гепатиты.

В дальнейшем в связи с нарастанием панцитопении (содержание эритроцитов 1,7х1012/л, гемоглобина 53 г/л (ЦП 0,94), лейкоцитов 2,3х109/л, тромбоцитов 25х109/л) госпитализирована в клинику гематологии и профпатологии ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ имени В. И. Разумовского» Минздрава России (Саратов). В ходе обследования в общем анализе крови сохранялась выраженная панцитопения, отмечалось ускорение СОЭ до 55 мм/ч, повышение уровня С-реактивного протеина (СРП) до 12 мг/л (норма до 7 мг/л). В биохимическом анализе крови отклонений от нормы обнаружено не было: уровень креатинина составлял 77 мкмоль/л, общий билирубина 18, непрямой билирубина 14 мкмоль/л, альбумин 36 г/л. В общем анализе мочи изменений не выявлено. При исследовании коагулограммы отмечалась умеренная наклонность к гипокоагуляции: повышение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) до 37 секунд при норме 24–34 секунды, протромбинового времени до 20 секунд при норме 14–18 секунд. Маркеры анти-фосфолипидного синдрома были отрицательными. Со стороны внутренних органов патологии не выявлено. Гепатоспленомегалия и лимфаденопатия отсутствовали. В результате выполнения стернальной пункции обнаружен нормоклеточный костный мозг с раздраженным красным ростком, угнетенным мега-кариоцитарным ростком. При трепанобиопсии гребня подвздошной кости выявлено поражение всех трех кроветворных ростков, уменьшение элементов грануло- и эритропоэза. После проведения стернальной пункции, трепанобиопсии костного мозга гематологические заболевания (апластическая анемия, первичная иммунная тромбоцитопения) были исключены. На фоне приема метилпреднизолона (МП) 28 мг/день, трансфузии отмытых эритроцитов, тромбоконцентрата эффект был кратковременным. Вновь отмечалось усугубление анемии, лейкопении, тромбоцитопении, рецидивировали артрит суставов кисти, лучезапястных суставов, лихорадка.

В связи с обнаружением положительныго ревматоидного фактора (РФ) (120 Ед/мл), антител к ДНК (155 МЕ/мл), антинуклеарных антител (АНА-скрининг) обследование и лечение продолжены в ревматологическом отделении ГУЗ «Областная клиническая больница» (Саратов). С учетом гематологических изменений (лейкопения, тромбоцитопения), полиартрита, иммунологических нарушений (положительных АНА и антител к ДНК), фотосенсибилизации в анамнезе выставлен диагноз СКВ. Диагноз СКВ установлен в соответствии с классификационными критериями Американской коллегии ревматологов (SLICC, 2012). У пациентки обнаружены 5 критериев заболевания, что свидетельствовало о достоверном диагнозе СКВ. В связи с вовлечением в патологический процесс только кроветворной системы и суставов у больной по шкале SELENA-SLEDAI было 8 баллов, что соответствовало умеренной степени СКВ. Однако из-за упорной лейкопении, тромбоцитопении, резистентных к лечению, активность СКВ расценена как высокая. С учетом умеренной сухости во рту, положительного РФ у больной обсуждалось наличие вторичного синдрома Шегрена, однако полного набора критериев данного заболевания не выявлено.

В связи с высокой активностью заболевания пациентке увеличили дозу МП внутрь до 1 мг/кг/день (68 мг/день) с дальнейшим постепенным снижением до 8 мг/день, назначили программную терапию МП 1000 мг внутривенно в режиме пульс-терапии 1 раз в месяц, затем 1 раз в 2 месяца. При повышении уровня тромбоцитов до 70х109/л к лечению добавлена программная терапия циклофосфамидом 600–1000 мг внутривенно в режиме пульс-терапии 1 раз в месяц, периодически — внутривенным иммуноглобулином (ВИГ). Через 9 месяцев лечения суммарная доза ЦФ составила 3 грамма. Эффект от лечения был умеренным: уменьшилась общая слабость, исчезли геморрагические проявления, нормализовались острофазовые (СОЭ, СРП) и иммунологические показатели (антитела к ДНК, РФ), уменьшились анемия (число эритроцитов 3,7х1012/л, гемоглобин 110 г/л, ЦП 0,89), лейкопения (3,8х109/л), но сохранялась упорная тромбоцитопения (36-60х109/л).

С учетом упорной тромбоцитопении больная повторно консультирована гематологом. Мнение о диагнозе осталось прежним, данных в пользу гематологических заболеваний, в том числе лимфопролиферативных, выявлено не было. При исследовании антител к тромбоцитам получено пограничное значение: 1:10 при норме менее 1:10, что не исключает иммунного характера тромбоцитопении. На протяжении полутора лет не удалось добиться стойкой нормализации уровня лейкоцитов, эритроцитов, повышения содержания тромбоцитов (уровень тромбоцитов по-прежнему составлял 25-50х10⁹/л , периодически снижаясь до 14х10⁹/л).

Для уточнения диагноза, коррекции лечения больная была направлена в ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой (Москва). В данном учреждении подтвержден диагноз СКВ с ведущим гематологическим синдромом (тромбоцитопения, лейкопения), синдромом Шегрена (паренхиматозный паротит, положительные антитела Ro/La, положительный РФ). Продолжена проводимая терапия. Выполнены пульс-терапия МП 500 мг №3, введения ВИГ в суммарной дозе 17,5 г, на фоне терапии отмечено улучшение состояния, уменьшение выраженности тромбоцитопении до 150 х109/л. При выписке рекомендовано продолжить программную терапию глюкокортикоидами, пероральный прием МП в дозе 8 мг/сут., гидроксихлорохина 400 мг/сут., увеличить дозы ВИГ, при отсутствии эффекта добавить к лечению генно-инженерные биологические препараты: ритуксимаб в дозе 1–2 г внутривенно каждые 24 недели под контролем переносимости терапии, уровня IgG и количества В-лимфоцитов крови.

При последующем наблюдении в ревматологическом отделении в течение четырех месяцев на фоне проведения рекомендованной терапии состояние больной было удовлетворительным. Уровень тромбоцитов крови составлял 105-140х109/л, лейкоцитов 3,3–3,9х109/л; содержание эритроцитов, гемоглобина, острофазовых показателей (СОЭ, СРП) были в норме.

На 5-м месяце лечения отмечено снижение уровня тромбоцитов до 70х109/л, в связи с чем к лечению до- бавлен ритуксимаб 1,0 г внутривенно каждые 24 недели. Переносимость ритуксимаба была удовлетворительной: уровни IgG и В-лимфоцитов не выходили за пределы нормы. Больная продолжала прием плак-венила 200 мг/день, МП 8 мг/день. На фоне данной терапии улучшилось качество жизни: исчезла общая слабость, уменьшилась сухость во рту. Показатели тромбоцитов в течение двух лет терапии ритуксима-бом стабилизировались и составляли 160-170х109/л. Содержание эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, острофазовых показателей соответствовало норме. Степень активности стала минимальной, индекс активности по шкале SELENA-SLEDAI составлял 1 балл.

Обсуждение. Данное клиническое наблюдение иллюстрирует сложность диагностики и лечения пациентки с СКВ, у которой в клинике преобладал гематологический синдром с торпидной к лечению тромбоцитопенией. Обследование пациентки для уточнения причины тромбоцитопении проводилось согласно протоколу [ 4, 5]. У больной оценивались особенности анамнеза, объективных данных, проводились лабораторные и инструментальные исследования: общий, биохимический анализы крови, коагулограмма, миелограмма, морфологическое исследование костного мозга (трепанобиопсия гребня подвздошной кости), иммунологические исследования (определение антител к тромбоцитам, антител к ДНК, антинуклеарных антител, РФ ), исследование маркеров антифосфолипидного синдрома, вирусного гепатита, ВИЧ-инфекции, онкопоиск, исключение медикаментозной тромбоцитопении.

Несмотря на то что иммунная тромбоцитопения расценена как вторичная в рамках системного заболевания, диагноз СКВ с учетом пяти критериев был достоверным, преобладание в клинике упорного гематологического синдрома требовало совместного ведения данной пациентки ревматологами и гематологами.

При динамическом наблюдении обращал на себя внимание тот факт, что на фоне лечения адекватными дозами глюкокортикоидов, циклофосфамида, ВИГ улучшалось общее состояние больной, снижались до нормы острофазовые (СОЭ, СРП) и иммунологические показатели (антитела к ДНК, РФ), однако тромбоцитопения оставалась торпидной к лечению. По мнению ведущих отечественных и зарубежных гематологов, обследование пациентов при наличии тромбоцитопении неясного генеза не должно быть однократным. Дифференциальную диагностику первичной иммунной и вторичных тромбоцитопений следует проводить на протяжении всего заболевания при отсутствии стойкого клинического эффекта, так как генез и первичных и вторичных тромбоцитопений очень сложен и возможен переход одного варианта в другой [ 6, 7]. В связи с этим больная неоднократно консультирована гематологом и для уточнения диагноза направлена в ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой (Москва), где диагноз СКВ был подтвержден, рекомендовано увеличение доз ВИГ, при неэффективности терапии предложено добавить к терапии ритуксимаб.

В настоящее время при наличии прогностически неблагоприятных вариантов, к которым относится и торпидная к лечению тромбоцитопения, в лечении больных СКВ, наряду с высокими дозами глюкокортикоидов, применением программной терапии глюкокортикоидами и циклофосфамидом, используется ВИГ [ 8].

С учетом отсутствия стойкой нормализации уровня тромбоцитов на фоне программной терапии и введения ВИГ к лечению добавлена терапия генно-инженерным биологическим препаратом ритуксимаб.

Ритуксимаб представляет собой химерные моноклональные антитела к мембранному CD-20-антигену В-клеток, вызывающие деплецию субпопуляций В-клеток, играющих важную роль в патогенезе СКВ [9]. Ритуксимаб является перспективным средством для лечения больных СКВ, у которых стандартная терапии глюкокортикоидами и цитостатиками неэффективна [10]. Ритуксимаб с положительным эффектом применяется для лечения больных с тяжелым течением СКВ, в том числе торпидной тромбоцитопенией, на протяжении десяти лет [11].

Представленный клинический случай демонстрирует эффективность ритуксимаба при лечении тяжелого гематологического синдрома у больной СКВ, резистентного к стандартной терапии.

Выводы. Диагностика и лечение СКВ остаются сложной задачей. Для своевременной постановки диагноза и назначения адекватного лечения требуется участие врачей различных специальностей. При вариантах течения СКВ с торпидной к лечению тромбоцитопенией необходим персонифицированный подход к выбору терапии, включающей, наряду с глюкокортикоидами, цитостатическими препаратами и высокими дозами внутривенного иммуноглобулина, генно-инженерные биологические препараты.

Авторский вклад: написание статьи — О. Л. Александрова, Н. М. Никитина, Н. А. Магдеева, М. Ю. Шмелькова, С. Н. Григорьева; утверждение рукописи для публикации — Н. М. Никитина.