Эффективность терапии препаратами прямого противовирусного действия у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С

Введение. Гепатит С является глобальной медико-социальной проблемой здравоохранения во всем мире наряду с такими заболеваниями, как ВИЧ-инфекция, туберкулез, гепатит В и ряд других инфекционных болезней. Согласно оценкам ВОЗ, в 2015 г. число больных хроническим гепатитом С (ХГС) в мире составило 71 млн чел. (1 % населения Земли), из них 5 млн проживает в России [1]. По данным Роспотребнадзора, в 2018 г. на территории страны было зарегистрировано 61 900 новых случаев гепатита С хронической формы и 1620 случаев острого течения (из них 4,1 % у детей) [2]. При этом спонтанный клиренс наблюдается только у 15-30 % лиц, в то время как у 70-85 % инфицированных острая инфекция переходит в стадию хронического гепатита С [3-5]. Из всех зараженных только 7 % получали лечение [1]. Показатели заболеваемости ежегодно растут, так как многие инфицированные, не зная, что больны, продолжают заражать других.

В 15-20 % случаев хронический вирусный гепатит С приводит к циррозу печени, от которого каждый год в мире умирает более 1,5 млн чел. [4, 6].

В России ХГС входит в перечень социально значимых заболеваний. В настоящее время очевидны серьезные проблемы, связанные с данной инфекцией: высокая частота формирования хронических форм, манифестация заболевания на продвинутых стадиях (цирроз печени с частой декомпенсацией), четкая ассоциация с развитием гепатоцеллюлярной карциномы. По прогнозу международных исследователей, при отсутствии эффек- тивных программ по выявлению и своевременному лечению больных ХГС количество инфицированных вирусом С будет неуклонно расти и к 2030 г. заболеваемость составит 90,0 на 100 тыс. населения [7].

Наибольшее число лиц, состоящих на учете с диагнозом ХГС в РФ, зарегистрировано и проживает в Приволжском федеральном округе – 143 477 чел. (23,3 %) [8]. В Ульяновской области на диспансерном учете состоят 11 997 пациентов с хроническими вирусными гепатитами В и С, из них ХГС страдают 6723 чел. [9]. В связи с социальной и экономической значимостью хронического ге-па-тита С в области ставится задача расширения доступа пациентов к лечению препаратами прямого противовирусного действия. Поскольку доступность терапии нередко определяется стоимостью лечения, важно оценить затраты на противовирусную терапию хронического гепатита С 1-го генотипа [3, 10]. На современном этапе во многих регионах РФ, в т.ч. и в Ульяновской области, подчеркивается необходимость внедрения новых схем лечения ХГС как с точки зрения затрат бюджетов разного уровня, так и с точки зрения гуманитарных и общественных подходов к данной проблеме.

Цель исследования. Определение эффективности 3D-терапии в реальной клинической практике.

Материалы и методы. Проанализированы истории болезни 151 пациента с диагнозом «гепатит С». Все больные прошли курсы терапии 3D и 3D+рибавирин (3 чел.) в режиме 8 и 12 нед. Изучены биохимический и вирусологический ответы. После проведенного курса терапии определена плотность печеночной ткани на аппарате FibriScanCompact 530 (Echosens, Франция).

В соответствии с распоряжением Министерства здравоохранения и социального благополучия Ульяновской области от 01.02.2018 «О мероприятиях, направленных на совершенствование оказания специализированной медицинской помощи больным хроническим гепатитом С» (уровень 2) в настоящее время в регионе терапия ХГС осуществляется препаратами прямого противовирусного действия за счет средств ОМС.

В программу терапии были включены пациенты с 1а и 1b генотипами вируса гепатита С (для проведения безинтерфероновой терапии); продвинутой стадией фиброза по результатам фибросканирования печени; длительностью заболевания не менее 5 лет; отсутствием эффекта от предыдущих курсов противовирусной терапии с применением интерферонов и нуклеозидных аналогов; внепеченочными проявлениями ХГС, полиморфизмом гена IL-28 со сниженным ответом на терапию интерфероном и рибавирином [1]. Критериями исключения из программы были: декомпенсация цирроза печени с невозможностью медикаментозной коррекции состояния пациента; для пациентов с ВИЧ-инфекцией – низкий уровень СD4-клеток (менее 500) и высокая вирусная нагрузка ВИЧ. В рамках данной программы в период с 2018 по 2019 г. за счет средств ОМС был пролечен 151 чел. с использованием лекарственного препарата «Викейра Пак» (омби-тасфир 12,5 мг + паритапревир 75 мг + ритонавир 50 мг); 3 пациента с генотипом вируса 1а получали данный препарат в сочетании с рибавирином. Длительность терапии у пациентов с низкой стадией фиброза (F0–F1, F2) по шкале METAVIR, ранее не получавших противовирусную терапию, составляла 8 нед., у больных с продвинутой стадией фиброза (F3, F4), получавших терапию, а также у тех, кто не ответил на предшествующие курсы противовирусной терапии интерферонами в сочетании с рибавирином (количество «неот-ветчиков» – 18 чел., 50 % женщин и 50 % мужчин), – 12 нед. Критерии включения пациентов в программу терапии соответствовали утвержденным стандартами и рекомендациями МЗ России [1, 11].

Результаты и обсуждение. Распределение пациентов по гендерному признаку было следующим: 52,32 % мужчин и 47,68 % женщин. Преобладали лица трудоспособного возраста: 88,6 % мужчин, 77,78 % женщин. Наибольшее число мужчин входило в возрастную категорию 40–49 лет (34,18 %), женщин – 50–59 лет (31,94 %).

Преобладали пациенты с нормальной массой тела: ИМТ от 18 до 24,9 кг/м2 имели 40,28 % женщин и 35,44 % мужчин. ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2 (избыточная масса тела) уста- новлен у 31,94 % женщин и 31,65 % мужчины. Ожирение III степени выявлено у 4,17 % женщин (табл. 1).

Длительность заболевания у большей части пациентов (35,44 % мужчин и 43,05 % женщин) составляла от 10 до 20 лет. Данный показатель определялся с момента подтверждения диагноза, при этом не учитывалась давность возможного фактора риска, приведшего к инфицированию.

Отсутствие противовирусного ответа на ранее применяемые схемы противовирусной терапии отмечалось практически в равном соотношении среди мужчин и женщин: 10,13 и

11,11 % соответственно. Преобладали группы с умеренной и минимальной степенями активности процесса (табл. 2).

Перед началом противовирусной терапии у всех пациентов была определена стадия фиброза методом транзиентной эласто-метрии (метод оценки плотности печеночной ткани с использованием ультразвуковых волн низкой частоты) [12–14]. Пациенты с продвинутой стадией фиброза (F3 и F4 по шкале METAVIR) составили 47,02 %. Среди женщин преобладали пациентки со стадией фиброза F3 (30,56 %), среди мужчин – F2 (26,58 %) (табл. 3).

Таблица 1

Table 1

ИМТ у пациентов с хроническим гепатитом С (генотип вируса 1)

BMI in patients with chronic hepatitis C (virus genotype 1)

Характеристика массы тела Body weight	ИМТ, кг/м2 BMI, kg/m2	Женщины, % Women, %	Мужчины, % Men, %
Нормальная Normal body weight	18–24,9	40,28	35,44
Избыточная Overweight	25–29,9	31,94	31,65
Ожирение I степени Class 1 obesity	30–34,9	18,06	30,38
Ожирение II степени Class 2 obesity	35–39	5,56	2,53
Ожирение III степени Class 3 obesity	Более 40	4,17	-

Таблица 2

Table 2

Распределение пациентов с хроническим гепатитом С (генотип вируса 1) по степени активности процесса

Disposition of patients with chronic hepatitis C (virus genotype 1) by the degree of process activity

Активность процесса Process activity	Женщины, % Women, %	Мужчины, % Men, %
Минимальная Minimal	47,22	44,30
Умеренная Moderate	41,67	45,56
Высокая High	11,11	10,14

Таблица 3

Table 3

Распределение пациентов с хроническим гепатитом С (генотип вируса 1) по стадиям фиброза по шкале METAVIR перед началом противовирусной терапии

Disposition of patients with chronic hepatitis C (virus genotype 1) by fibrosis degree according to the METAVIR scoring system before antiviral therapy

Как у мужчин, так и у женщин преобладали жалобы диспепсического (100 и 100 % соответственно) и астеновегетативного характера (77,21 и 95,83 %). Жалобы на тяжесть в правом подреберье предъявляли 67 % мужчин и 66,67 % женщин, на общую слабость – 49,37 и 61 %. Из сопутствующей патологии в равных пропорциях преобладали заболевания сердечно-сосудистой системы – у 43,04 % мужчин и 47,22 % женщин, ведущей патологией стала гипертоническая болезнь – 17,72 и 33 % соответственно. Коинфекция ВИЧ наблюдалась у 7,96 % мужчин и 5,56 % женщин. Вне-

печеночные проявления были зафиксированы у 2,53 % мужчин и 9,7 % женщин.

После проведенного лечения было отмечено увеличение количества тромбоцитов: у женщин – с 238,42×109/л (до начала 3D-тера-пии) до 261,91×109/л (на момент окончания лечения), у мужчин – с 239,71×109/л до 256,60×109/л. С высокой степенью доказательности был получен биохимический ответ у всей когорты пациентов: снижение уровня аминотрасфераз и прирост протромбина начиная с 4-й нед. лечения (табл. 4).

Стадия фиброза Degree of fibrosis	Женщины, % Women	Мужчины, % Men
0	4,17	3,79
1	20,83	25,32
2	25	26,58
3	30,56	25,32
4	19,44	18,99

Таблица 4

Table 4

Биохимический ответ у мужчин и женщин, прошедших курс противовирусной терапии препаратами прямого противовирусного действия

Biochemical response in men and women after direct-acting antiviral drug therapy

Показатель Parameter	Старт терапии Start of the therapy		4-я нед. 4th week of the therapy		Завершение терапии Completion of the therapy
	Женщины Women	Мужчины Men	Женщины Women	Мужчины Men	Женщины Women	Мужчины Men
АЛТ, ед./л ALT, units/l	75,847	78,031	22,036	22,419	16,863	20,024
АСТ, ед./л AST, units/l	61,152	59,385	21,613	22,041	19,356	22,149
Протромбин, % Prothrombin, %	92,968	83,327	92,859	88,686	98,768	93,192

Вирусологический ответ был следующим. На 4-й нед. у мужчин в 1,27 % случаев определялась вирусная нагрузка ниже 150 ко-пий/мл с полной эрадикацией вируса после завершения лечения, у женщин – в 1,39 % ниже 750 копий/мл с полной эрадикацией вируса после завершения лечения. Частота достижения устойчивого вирусологического ответа в различных исследованиях, проведенных в разных странах мира, достигает 97 % [15–18]. При этом данных о динамике фиброзных изменений печеночной ткани после проведения курса противовирусной терапии имеется мало [19– 21]. Регресс фиброза печеночной ткани в нашем исследовании составил от 1,6 до 11,7 кПа у мужчин (с 21,0 до 9,3 кПа) и от 1,7 до 6,2 кПа у женщин (с 25,5 до 19,3 кПа). Данным пациентам в течение года после завершения терапии была повторно произведена оценка стадии фиброза печени неинвазивным методом – вибрационно-контролируемой транзиентной эла-стометрией на аппарате FibroScan® 530 Compact с ультразвуковым датчиком (М+ и XL+) (Echosens, Франция) [12].

Выбор лекарственного средства «Викейра Пак» для лечения хронического гепатита С обоснован возможностью снижения потребности в повторных курсах лечения. Оценка лекарственных взаимодействий препаратов прямого противовирусного действия схемы 3D в сочетании с рибавирином и без него тщательно производилась с наиболее часто назначаемыми препаратами в когорте наблюдаемых нами пациентов. Схема 3D-терапии имеет хороший профиль безопасности, ни

один из пациентов не прекратил лечение в связи с нежелательными явлениями.

Заключение. Выбор трехкомпонентной терапии препаратом «Викейра Пак» для нашей когорты пациентов обоснован результатами предшествующих клинических исследований высокого уровня доказательности, подтвержденными в реальной клинической практике. Частота устойчивого вирусологического ответа в наших наблюдениях составила 100 %, в т.ч. у пациентов, ранее не отвечавших на терапию. Подтверждена эффективность и безопасность препаратов прямого противовирусного действия у сложных групп пациентов (с внепеченочными проявлениями, тяжелой коморбидной патологией, пациентов, ранее не отвечавших на терапию), доказано уменьшение степени фиб-ротизации печеночной ткани после завершения терапии и полной эрадикации вируса.

Внедрение новых безинтерфероновых схем должно позволить оптимизировать оказание медицинской помощи пациентам с хроническим гепатитом С, что в реальной жизни будет приводить к эрадикации инфекции. Современные подходы к лечению хронических вирусных гепатитов являются рациональными и эффективными с точки зрения фармакоэкономики: увеличение затрат на этиотропную противовирусную терапию приводит к снижению затрат на оказание медицинской помощи пациентам, которые без этой терапии могут достичь поздних стадий фиброза с трансформацией в цирроз печени, с риском развития гепатоклеточного рака и стать кандидатами на трансплантацию печени.