Экспериментальное обоснование состава твердых дозированных лекарственных форм с бифидобактериями

Тенденция расширения сфер применения пробиотиков в различных областях медицины формирует потребность расширения линейки их лекарственных форм, в том числе и организации промышленного производства в виде дозированных порошков (саше) или капсул. В современной фармацевтической промышленности при производстве твердых дозированных форм в качестве наполнителей используются лактоза и микрокристаллическая целлюлоза [1, 3], широко представленные на отечественном рынке вспомогательных веществ различными сортами, отличающихся размерами частиц, структурой и функциональным назначением.

Цель работы: выбор наполнителей для дозированных порошков бифидобактерина, позволяющих получать лекарственные формы, обладающие высокой сыпучестью, насыпной плотностью и низкой гигроскопичностью.

Материал и методы

В работе использовали лиофилизированную биомассу производственного штамма Bifidobacterium bifidum N 1, полученную на базе отделения препаратов баткреио-терапии “Пермского НПО “Биомед”. В качестве наполнителей изучены 9 образцов лактозы фирмы Frisslad Foods Domo, рекомендуемых для использования в твердых дозированных формах (Lactochem Regular Powder, Lactochem Coarse Powder 60M. Lactochem crystals, Lactochem Fine Powder 200 M, Lactopress Anhydrous, Lactopress Granulated Lactopress Spray – dried 250, Lactopress Spray-dried 260. Lactopress Anhydrous 250), а также сорта микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) производства IRS Pharma : Vivapur 112, Vivapur 103, Vivapur 14, Heweten 101, Flocel 101, предназначенные для лучшей сыпучести и низкой влажности, Arbocel P 290, Arbocel A 300, Arbocel M 80, представляющие гранулированную целлюлозу, а также Prosolv SMCC ND 90 Prosolv SMCC 90 Prosolv SMCC 50 – микроцеллюлоза, модифицированная коллоидным SiO 2.

Возможность использования наполнителя в составе твердой дозированной лекарственной формы с бифидобактериями проводили комплексно по таким технологическим показателям, как сыпучесть, насыпная плотность, остаточная влажность и гигроскопичность [2]. Определение сыпучести проводили по массовой скорости истечения на приборе ВП-12А (Россия), насыпной плотности – по расчету отношения массы к занимаемому объему, остаточную влажность – по ФС 42-3874-99, гигроскопичность – гравиметричесим методом по влагопоглоще-нию в эксикаторе со 100%-й относительной влажностью воздуха. Для оценки биологических свойств полученных порошков использовали следующие параметры: количество жизнеспособных клеток (КОЕ) – методом инокуляции и инкубации десятикратных разведений бактериальной культуры и активность кислотообразования – титриметрическим методом. Статистическая обработка результатов проведена по требованиям ГФ 11-го издания.

Результаты и обсуждение

При анализе образцов наполнителей, результаты которых представлены в таблице 1 (лактоза) и таблице 2

Таблица 1

Технологические характеристики лактозы различных сортов

Наименование	Сыпучесть, г/с	Насыпная плотность, кг/м3	Прирост влагопогло-щения %, ч/з 24 ч	Прирост влагопогло-щения %, ч/з 48 ч
Lactochem Regular Powder	2,07±0,11	1052,70±0,92	0,50±0,07	1,20±0,01
Lactochem Coarse Powder 60M	8,33±0,07	759,30±0,25	1,40±0,02	2,40±0,01
Lactochem crystals	4,00±0,25	800,00±0,11	1,30±0,05	1,30±0,04
Lactochem Fine Powder 200 M	1,76±0,15	1034,20±0,15	2,30±0,02	2,60±0,07
Lactopress Anhydrous	1,82±0,09	689,70±0,30	2,40±0,01	1,60±0,03
Lactopress Granulated	7,52±0,31	555,60±1,20	1,10±0,05	1,60±0,02
Lactopress Spray-dried 250	5,08±0,13	705,80±0,17	1,00±0,07	1,40±0,15
Lactopress Spray-dried 260	7,69±0,25	681,20±0,25	1,60±0,01	2,20±0,03
Lactopress Anhydrous 250	2,76±0,08	779,50±0,31	2,70±0,13	3,30±0,02

(МКЦ), установлено существенное влияние структуры на технологические свойства вспомогательных веществ.

Как видно из таблицы 1, образцы лактозы варьируют по показателям сыпучести от “плохой” для сортов Lactochem Fine Powder 200 M, Lactopress Anhydrous , “допустимой” – Lactochem Regular Powder, Lactopress Anhydrous 250 до “удовлетворительной “ для образцов Lactochem crystals, Lactopress Spray – dried 250 и – “хорошей” – Lactochem Coarse Powder 60M, Lactopress Granulated, Lactopress Spray-dried. Показатели насыпной плотности находятся в пределах от 681,20 до 1052,70 кг/м3. Высокие значения отмечены у образцов марок Lactochem (Lactochem Coarse Powder 60M, Lactochem crystals) (800,00 – 1052,70 кг/м3). Все марки лактозы обладают низкой гигроскопичностью, находящейся в пределах от 1,2 до 3,3% после экспозиции 48 ч.

Данные таблицы 2 показывают, что МКЦ марки Arbocel M 80 имеет “очень плохую” сыпучесть, Vivapur 103, Vivapur 112, Heweten 101, Flocel 101, Arbocel P 290, Prosolv SMCC 50 – “плохую” сыпучесть, Prosolv SMCC 90, Vivapur 14, Arbocel A 300, Prosolv SMCC ND 90 – “удовлетворительную”. Насыпная плотность изученных наполнителей находилась в пределах от 394,80 до 517,40, при этом наибольшее значение показателя отмечено у образцов МКЦ марок Vivapur 103 и Prosolv SMCC 50. Все марки МКЦ обладают достаточно высокой гигроскопичностью (в пределах от 7,1 до 8,5% через 24 ч и от 8,5 до 12,00% через 48 ч).

На следующем этапе работы были приготовлены дозированные порошки на основе бифидобактерий с использованием вышеперечисленных вспомогательных веществ в соотношении 1:2. В качестве антифрикционного вещества введен аэросил в концентрации 2%. Составы порошков представлены в таблице 3. У полученных порошков определены технологические свойства. В качестве контроля использована лиофилизированная биомасса бифидобактерий (биомасса IX).

При оценке показателя сыпучес-

Таблица 2

Технологические характеристики микрокристаллической целлюлозы разных марок

Наименование	Сыпучесть, г/с	Насыпная плотность, кг/м3	П %, ч/з 24 ч	П %, ч/з 48 ч
Vivapur 112	1,99±0,02	434,80±0,20	7,30±0,02	9,70±0,01
Vivapur 103	1,79±0,01	517,40±0,30	7,10±0,01	9,00±0,02
Vivapur 14	3,85±0,01	461,5±0,20	7,20±0,01	9,80±0,07
Heweten 101	1,47±0,07	465,20±0,10	7,50±0,03	12,00±0,05
Flocel 101	1,69±0,03	472,40±0,09	8,10±0,02	9,80±0,10
Arbocel P 290	1,44±0,01	447,9±0,12	8,50±0,04	9,10±0,02
Arbocel A 300	4,29±0,03	405,40±0,11	8,20±0,05	8,50±0,02
Arbocel M 80	0,85±0,01	377,40±0,10	8,10±0,02	10,30±0,01
Prosolv SMCC ND 90	4,93±0,09	487,80±0,12	7,50±0,01	10,60±0,01
Prosolv SMCC 90	3,06±0,02	394,80±0,10	8,50±0,01	9,40±0,09
Prosolv SMCC 50	1,89±0,01	517,40±0,10	7,70±0,03	11,00±0,08

ти у дозированных порошков с лактозой (рис. 1) установлено, что значительное увеличение сыпучести (в 2,5–3,5 раза) наблюдается в составах 2, 6, 7, 8 с использованием Lactochem Coarse Powder 60M, Lactopress Granulated, Lactopress Spray – dried 250, Lactopress Spray-dried 260. При введении в состав порошков лактозы марок – Lactochem Regular Powder, Lactochem Fine Powder 200 M, Lactopress Anhydrous, обладающих плохой сыпучестью, сыпучесть либо уменьшается (составы 1 и 4), либо остается на уровне контрольного образца (состав 5).

Аналогичная тенденция выявле-

Таблица 3

Состав дозированных порошков с бифидобактериями с лактозой и МКЦ

Состав серий	Наименование
1		Lactochem Regular Powder
2		Lactochem Coarse Powder 60M
3		Lactochem crystals
4		Lactochem Fine Powder 200 M
5		Lactopress Anhydrous
6		Lactopress Granulated
7		Lactopress Spray – dried 250
8		Lactopress Spray-dried 260
9		Lactopress Anhydrous 250
10	Биомасса IX	Vivapur 112
11		Vivapur 103                    Аэросил 2 %
12		Vivapur 14
13		Heweten 101
14		Flocel 101
15		Arbocel P 290
16		Arbocel A 300
17		Arbocel M 80
18		Prosolv SMCC ND 90
19		Prosolv SMCC 90
20		Prosolv SMCC 50

Таблица 4

Прирост влагопоглощения дозированных порошков на основе бифидобактерий с лактозой и МКЦ

Состав	П %, ч/з 24 ч	П %, ч/з 48 ч
1	13,70±1,25	16,40±1,12
2	19,10±0,11	23,80±0,25
3	9,40±0,32	14,70±0,66
4	7,30±0,14	15,40±0,30
5	9,60±0,08	14,80±0,22
6	8,8±0,17	13,20±0,20
7	11,30±0,09	15,60±0,18
8	9,20±0,31	14,60±0,15
9	10,10±0,02	15,00±0,09
10	10,00±0,59	15,00±0,34
11	10,10±0,25	17,70±0,22
12	9,80±0,14	14,70±0,10
13	10,10±0,33	15,20±0,19
14	13,00±1,13	16,80±1,45
15	11,50±0,09	16,70±0,12
16	10,20±0,05	15,20±0,24
17	12,20±0,17	16,50±0,05
18	9,80±0,45	17,90±0,01
19	10,30±0,08	18,60±1,33
20	12,20±0,16	17,70±0,19
Биомасса IX	28,71±0,21	46,27±1,52

Рис. 2. Сыпучесть дозированных порошков с МКЦ, г/с

на и для дозированных порошков на базе МКЦ. Показатели сыпучести этих дозированных порошков представлены на рисунке 2. При введении сортов МКЦ, обладающих “плохой” сыпучестью составы дозированных порошков с бифидобактериями 11 (Vivapur 103), 13 (Heweten 101), 14 (Flocel 80), 15 (Arbocel P 290), 20 (Prosolv SMCC 50) обладают сыпучестью, сравнимой с контролем. У образцов 12, 16, 17, 18, 19 с использованием Vivapur 14, Arbocel A 300, Arbocel M 80, Prosolv SMCC ND 90, Prosolv SMCC 90 наблюдается увеличение сыпучести в 2–3 раза.

Значения насыпной плотности всех дозированных порошков, варьируют от 420 до 595 кг/м3 и характеризуется ростом по сравнению с контролем в 2 и более раза. При этом обычно существующая прямо пропорциональная связь показателей сыпучести и насыпной массы в данном случае отсутствует, что, вероятно, связано со свойствами лиофилизованной биомассы бифидобактерий.

Данные таблицы 4 показывают, что все марки лактозы и МКЦ уменьшают влагопоглощающую способность дозированных порошков по сравнению с контрольной биомассой. При этом прирост массы дозированных порошков на базе МКЦ сравним с образцами на основе с лактозой. Учитывая адсорбционные свойства МКЦ, это позволяет предположить о формировании структуры порошков на ее основе, содержащего лиофилизат бифидобактерий, обладающего необходимыми технологическими свойствами.

Заключение

В результате комплексного анализа технологических параметров установлена целесообразность использования в составе порошков с бифидобактериями наполнителей, обладающих большим процентом крупной фракции: МКЦ марок Vivapur 14, Arbocel A 300, Prosolv SMCC ND 90 и лактозы марок Lactochem Coarse Powder 60M, Lactopress Spray-dried 260, Lactopress Granulated. Оценка биологических свойств и остаточная влажность порошков, полученных на их основе, полностью соответство- вали требованиям нормативной документации (остаточная влажность не более 3,5%, активность кислотообразо-вания не менее 90 °Т, lg КОЕ не менее 7).