Extracorporeal hemocorrection in the treatment of destructive pancreatitis

Высокий процент неблагоприятных исходов (от 25 до 80%) [2] при деструктивном панкреатите обусловлен не только тяжестью эндогенной интоксикации, но и стремительным развитием патологического процесса, панкреатогенного шока, полиорганной недостаточностью и тяжестью септических осложнений.

Патофизиологическая суть заболевания состоит в том, что в результате воздействия различных факторов возрастает давление в протоках поджелудочной железы (ПЖ), возникает ее отек, нарушается микроциркуляция, оксигенация и иннервация. Панкреатический секрет выходит за пределы протоков, попадает в ткань железы и повреждает е е. При этом активируются цитокиназы, которые активируют трипсиноген, переводя его в активный трипсин. Запускается каскад реакций с формированием генерализованной воспалительной реакции. В течение первых 2 недель от начала заболевания аутолиз и некробиоз ПЖ, забрюшинной клетчатки с развитием ферментативного асцит-перитонита носит абактериальный характер.

Тяжесть состояния больных обусловлена выраженной панкреатогенной токсинемией. У части больных в этих условиях в течение 72 ч от начала заболевания развивается панкреатогенный шок и "ранняя" полиорганная недостаточность, которая служит основной причиной смерти у 30-40% больных в эти сроки. [5]

Токсемия проходит две фазы. Первая фаза характеризуется воздействием вышедшего из канальцев трипсина на паренхиму железы и превращением трипсиногена в трипсин, химотрипсиногена в химотрипсин и калликреиногена в калликреин с развитием от ека железы и появления множественных кровоизлияний. Активированные ферменты поступают в кровоток. Освобожд енная липаза при активации трипсином и желчными кислотами эмульгирует жиры и вызывает жировые некрозы. На фоне гипоксии, повышенной проницаемости сосудов развивается «химический перитонит» с диапедезом форменных элементов крови и гибелью их [6].

Вторая фаза – острый панкреонекроз – развивается в результате комплексного воздействия эластазы, фосфолипазы и трипсина. Протеолиз сопровождается накоплением гистидина в поджелудочной железе и превращением его в гистамин. Гистамин усугубляет нарушение кровообраще- ния, вызывая паралич капилляров. Освободившиеся из разрушенной ткани железы калликреин вместе с трипсином расщепляет белки крови, освобождая из альфа-глобулиновой фракции брадикинин и каллидин. Брадикинин, каллидин и гистамин являются теми биологическими агентами, под влиянием которых происходят изменения периферической и центральной гемодинамики на фоне нарушения обмена веществ. Нарушение гемодинамики вначале может носить гипердинамический характер, когда отмечается некоторое увеличение минутного объ ема сердца (МОС), центрального венозного давления (ЦВД) и артериального давления на фоне учащения пульса и повышения периферического сосудистого сопротивления. Уже в этот период начинает уменьшаться объ ем циркулирующей крови (ОЦК) преимущественно за сч ет плазмы в результате от ека межуточной ткани, развития перитонита, динамической кишечной непроходимости, экссудации в забрюшинную клетчатку и плевральную полость и интерстициальную ткань легких. При геморрагическом панкреонекрозе уменьшается и объ ем циркулирующих эритроцитов (ОЦЭ)[2].

Нарушение гемодинамики, как правило, сочетается с болевым синдромом. Боль возникает при от еке и пере-растяжении капсулы поджелудочной железы, раздражении нервно-рецепторных окончаний при повышении давления в е е протоках. Болевым синдромом сопровождается также вовлечение в процесс брыжейки поперечной ободочной кишки и малого сальника. Боль провоцирует выброс катехоламинов, которые также вызывают расстройство микроциркуляции что усугубляет централизацию кровообращения. Гиповолемия сопровождает это заболевание с первых часов и приводит к уменьшению ОЦК на 30-50% при продолжающемся увеличении периферического сосудистого сопротивления.

Снижение АД может стать причиной развития коронарной недостаточности с характерным изменениями на ЭКГ: снижением интервала S-T, появлением отрицательного или двухфазного зубца Т. При токсическом поражении сердечной мышцы могут появиться стойкие нарушения сердечного ритма и снижение сердечного выброса. Кроме того, в условиях ишемии и снижения кровотока поджелудочная железа продуцирует кардиодепрессивный фактор, угнетающий сократительную способность миокарда.

Нарушение гемодинамики тесно связано с расстройством водно-солевого обмена. Причиной водно-электролитных

нарушений могут быть протеолиз, рвота, нарушение функций почек. Протеолиз вед ет к кратковременной гиперкалиемии вследствие выхода калия из клеток наряду с потерей метаболического азота и клеточной массы. После гиперка-лийурии наступает плазменная и клеточная гипокалиемия, которая клинически проявляется снижением сократительной способности миокарда, гладкой мускулатуры кишечника и бронхов, развитием респираторного дистресс синдрома и острой дыхательной недостаточности.

При остром панкреатите имеет место метаболический ацидоз вследствие нарушения тканевого кровообращения и накопления избытка лактата. Олигоурия первоначально носит преренальный характер и является ответом на гиповолемию и гипотонию, затем в стадии токсической дистрофии паренхиматозных органов на фоне грубых структурных изменений в почках в виде нефрозонефрита и некроза канальцев переходит в ренальную олигоурию.

Нарушения белкового обмена при панкреонекрозе выражается в появлении гипопротеинемии и диспротеинемии за сч ет уменьшения содержания альбуминов и некоторого увеличения количества α1-, α2- и γ-глобулинов. Эти изменения вызваны действием протеолитических ферментов и иммунологическими нарушениями в организме.

При остром панкреатите и панкреонекрозе происходят нарушения и в системе гемостаза, которые находятся в прямой зависимости от тяжести основного патологического процесса. Так, при от ечной форме панкреатита наблюдается гиперкоагуляция, которая носить обратимый характер, не проявляться клинически, в этот период эффективна консервативная терапия. При стеатонекрозе и геморрагическом панкреонекрозе имеет место массивное поступление в кровь тканевого тромбопластина и ферментов ПЖ с

появлением клинических и лабораторных признаков ДВС - синдрома. Диагностика и лечение ДВС-синдрома при панкреонекрозе крайне затруднительна, так как его развитие обусловлено сложными нарушениями в гемостазе и калликреин-кининовой системе [8].

Вторая фаза острого панкреатита связана с развитием "поздних" постнекротических инфекционных осложнений. В этот период основу патогенеза составляет качественно новый этап формирования системной воспалительной реакции в виде септического (инфекционно-токсического) шока и септической полиорганной недостаточности. Наибольшая летальность зарегистрирована после первой недели от начала заболевания, преимущественно за счет развития инфицированного панкреонекроза, при котором летальность варьирует от 40 до 70% [7]. Средняя частота инфицирования при панкреонекрозе составляет 40-70 %. Инфицированные формы некроза выявляют у 24 % больных на 1-й неделе заболевания, у 36 % - на 2-й, у 71 % - на 3-й и у 47% больных - на 4-й неделе заболевания [2]. Удаленные на операции некротические ткани в 75% инфицированы грамотрицательными бактериями. что обусловлено транслокацией условно-патогенной микрофлоры эндогенного (внутрикишечного) происхождения [1, 3].

Материалы и методы исследования

Нами проведен анализ лечения 386 больных с панкрео-некрозом в возрасте от 19 до 86 лет. Острый стерильный панкреонекроз в фазе токсемии был у 63% пациентов, не-инфицированный инфильтрат – у 37%, инфицированный панкреонекроз - у 22% (84 больных). У 211 больных выполнены операции по поводу ферментативного панкреатогенного перитонита и гнойных осложнений. Операции носили преимущественно малоинвазивный характер

Алгоритм обследования включал: оценку тяжести эндотоксикоза (лейкоцитарный индекс интоксикации, индекс сдвига нейтрофилов, уровня мочевины, амилазы крови, миоглобина, альбуминсвязывающей способности плазмы, прокальцитонина, IgG, IgM, IL 6 и 10, С-реактивного белка, эластазы трипсиноген-активирующего белка фагоцитарная активность), оценку нарушения функций печени, почек и повреждения поджелудочной железы (печеночные трансферазы, билирубин, щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа, мочевина, альбумин, фибриноген, тромбоциты, креатинин, уровни натрия и калия, почасовой диурез, ультразвуковое исследование, допплерография, компьютерная томография), динамический илеус характеризовал моторно-эвакуаторную и всасывательную активность кишечника в динамике заболевания.

о отечный панкреатит

■ стерильный панкреонекроз

а инф ицированный панкреонекроз

парапаньреатическии инфильтрат п ан кр еатогенный аб сцесс афер мен тативный перитонит

■флегмона забрюшинной клетчатки

□арро зивное кровотечение а мех ан и ческа я же лтуха

■псевдо киста

□ ди гестивные свищи

Проведен анализ лечения 386 больных с острым панкреатитом в возрасте от 19 до 86лет (мужчин-67%, женщин-33% МГМСУ>20, APACHE 15211, RansonaS).

Тяжесть общего состояния пациентов при этом дополнительно уточняли по шкалам SAPS II, APACHE II, тяжесть органных расстройств – по шкале SOFA, прогноз при поступлении – по шкале Ranson. Контрольная группа (n=100) набрана ретроспективно, адекватная по полу, возрасту и нозологии.

Результаты

По шкале Ranson до 5 баллов при поступлении было у 43% больных, 5-6 баллов – у 48%, 7 баллов и более – у 9%. Нарушения функций печени и почек различной степени тяжести до и после операций выявлены у 243 (63%) больных. У 68% с тяжелым эндотоксикозом (2-3степень) выявлено нарушение функций и других жизненно важных органов. Наиболее тяжелая печеночно-почечная дисфункция выявлена у лиц пожилого и старческого возраста, с предсу-ществующей печеночно-почечной патологией, у больных сахарным диабетом и у лиц с эндотоксикозом 2-3 степени. При поступлении выполняли установку назоэнтерального зонда для энтерального лаважа, стимуляции кишечника и энтеральной нутритивной коррекции. В качестве стартовой терапии в зависимости от тяжести состояния назначались карбапенемы, фторхинолоны II и III поколений, антиоксиданты, низкомолекулярные гепарины (клексан, фраксипа-рин, фрагмин), профилактика синдрома интраабдоминаль-ной гипертензии, защита слизистых оболочек, гепато- и нефропротекция, коррекция центральной гемодинамики и микроциркуляторных расстройств. Перевод на ИВЛ осуществляли при ИО ниже 260% и клинических проявлениях дыхательной недостаточности и психомоторного возбуждения.. Эфферентную терапию выполняли на аппаратах Prisma и PrismaFlex(Gambro), Multifiltrat, Acvarius для субституции применяли растворы Prismasol 4.

Результаты исследования

У пациентов группы наблюдения эфферентная терапия проводилась в упреждающем режиме при средней и тяжелой степени тяжести(APACHE II≥15). Плазмаферез и(или) плазмообмен проводили вначале 1-2 сеанса при выведении из токсической фазы (в среднем 0,5 объема циркулирующей

Динамика параметров крови при раннем применении ЭКД у групп риска

Основная группа
Параметры	До ЭКД (М± σ , р < 0,05)	После ПФ (М± σ , р < 0,05)
Клнический анализ
Лейкоциты	19,50 ±3,82	8,28 ±2,11
Нейтрофилы	81,38 ±7,46	69,87 ±7,21
Контроль 1
Параметры	До ЭКД (М± σ , р < 0,05)	После ГФ и ГДФ (М± σ , р < 0,05)
Клнический анализ
Лейкоциты	15,90 ±3,82	8,28 ±2,11
Нейтрофилы	79,26 ±7,46	70,33 ±7,21
Контроль 2 без ЭКД
Параметры	Исходно (М± σ , р < 0,05)	На третьи сутки (М± σ , р < 0,05)
Клнический анализ
Лейкоциты	14,80 ±3,82	23,28 ±2,11
Нейтрофилы	67,16 ±7,46	87,15 ±7,21

Динамика параметров крови при раннем применении ЭКД у групп риска

Основная группа
Параметры	До ЭКД (М± σ , р < 0,05)	После ПФ (М± σ , р < 0,05)
Биохимический анализ
О. белок	54,32±6,81	63,25±5,42
Альбумин	30,03±5,43	40,05±3,25
АЛТ	195,33±9,67	47,5±5,86
АСТ	128,86±21,54	31,43±431
ЛДГ	497,02±29,83	195,62±9,68
КФК	401,24±45,22	76,54±12,35
Амилаза	899,25±122,89	52,42±5,78
О. билирубин	47,63±5,68	11,69±2,43
Контроль 1
Параметры	До ЭКД (М± σ , р < 0,05)	После ГФ и ГДФ (М± σ , р < 0,05)
Биохимический анализ
О. белок	57,32±6,81	6,25±5,42
Альбумин	32,03±5,43	35,05±3,25
АЛТ	95,33±9,67	78,5±5,86
АСТ	188,86±21,54	90,43±4,31
ЛДГ	397,02±29,83	295,62±9,68
КФК	381,24±45,22	116,54±12,35
Амилаза	799,25±122,89	236,42±5,78
О. билирубин	27,63±5,68	18,69±2,43
Контроль 2 без ЭКД
Параметры	Исходно (М± σ , р < 0,05)	На третьи сутки (М± σ , р < 0,05)
Биохимический анализ
О. белок	59,32±6,81	53,25±5,42
Альбумин	32,03±5,43	29,05±3,25
АЛТ	115,33±9,67	147,5±5,86
АСТ	140,86±21,54	231,43±4,31
ЛДГ	397,02±29,83	495,62±9,68
КФК	301,24±45,22	476,54±12,35
Амилаза	756,25±22,89	822,42±5,78
О. билирубин	29,63±5,68	41,69±2,43

Показатель	Основная группа (n=58). Лечение с соблюдением выше приведенной схемы и ранняя ЭКД	Контроль 1 (n=123)	Контроль 2 n=205) без ЭКД
Среднее количество суток, проведенных в стационаре	27,5±9,6	32,1 ±8,4	48,9 ±10,8
Среднее количество суток, проведенное в ОРИТ	5,2 ±2,6	5,8 ±1,7	7,1 ±3,1
Переход к ИВЛ (%)	8,2	9,2	24,5
Летальность (%)	7,4	8,457	26,5
Присоединение полиорганной недостаточности (%)	12,9	14,0	29,4
Переход в фазу гнойных осложнений (%)	20,7	35	78
Потребность в ГФ(%)	41,4	100	–

плазмы со 100% замещением свежезамороженной плазмой), далее переходили к продленной гемофильтрации или гемодиафильтрации (свыше 24 часов в дозе от 35 до 60 мл/кг до стабилизации показателей гомеостаза, выхода из токсического шока и коррекции полиорганной недостаточности). Гемодиафильтрацию выполняли при выявлении острой почечной недостаточности. Выбор метода эфферентной терапии и его объем зависел от тяжести гомеостатических нарушений – выраженности эндотоксикоза, уровня амилазы, тяжести коагулопатии, а также превалирования печеночной или почечной дисфункции.

У 56 больных методы экстракорпоральной детоксикации применяли с первых суток после поступления при APACHE II≥15. В контрольной группе эфферентные методы применяли при наличии почечных показаний по общепринятой методике, преимущественно в интермитирующем режиме. Результаты клинических и биохимических исследований у больных с острым панкреатитом при проведении пато-гениетически подобранных методов экстракорпоральной гемокоррекции свидетельствуют о эффективном снижении активности ферментных систем протеолиза, улучшении иммунного статуса, протеиназно – ингибиторного баланса, в регрессе отека стенок кишечника, ткани пожделудочной железы, почечной паренхимы, забрюшинной клетчатки, уменьшения выпота в брюшной полости (документировано исследованиями КТ и УЗИ в динамике). Клинически это проявлялось в регрессе полиорганной недостаточности; отказе от вазопрессорной поддержки в среднем через 6-8 часов от начала экстракорпоральной гемокоррекции, улучшении оксигенирующей функции легких (увеличение респираторного индекса на 30% к концу первых суток), в исчезновении признаков почечной дисфункции у 70% пациентов к концу вторых суток проведения экстракорпоральной гемокоррекции, в восстановлении пассажа илеуса и функции кишечника к концу четвертых суток. Изменения в системе гемостаза носили разнонаправленный характер, были статистически не достоверны и не отражали истинных изменений в системе гемостаза поэтому в основном ориентировались на клинические проявления нарушений в системе гемостаза, а в последний год на изменения ТЭГ.

Средний койко-день в реанимационном отделении составил 5,2±2,6суток, в контрольной группе(2) -7,1±3,1. Общая летальность в основной группе составила 7,4%, послеоперационная летальность - 15,6%; в контрольной группе(2) общая летальность -10%, послеоперационная - 26%.

Выводы

Применение патогенетически направленной терапии в сочетании с ранней патогенетически подобранной комбинацией методов экстракорпоральной детоксикации , а так же дифференцированный подход к ее применению позволяет улучшить результаты лечения панкреатогенного эндотоксикоза и снизить прогрессирование органной недостаточности и летальность. Анализ коагулограммы не отражает реальное состояние системы гемостаза при данной патологии. Применение плазмафереза в объеме 0,5 ОЦП позволяет эффективно провести коррекцию гемостаза и добиться клинически значимого эффекта.

Мы планируем продолжить наши исследования у данной категории пациентов с использованием новых технологий высокопроницаемых мембран и сорбентов.