Электрофизиологические нарушения миокарда при неконтролируемой артериальной гипертензии у пациентов с различным полиморфизмом генов ренин-ангиотензиновой системы и синтетазы оксида азота

Введение. Одной из ключевых задач лечения артериальной гипертензии (АГ) является достижение целевого уровня артериального давления (АД). Несмотря на большие государственные вложения и реализацию федеральной программы по диагностике и лечению АГ, доля больных с контролируемой АГ составляет около 15 % [5, 11], и эффективность лечения остается низкой. Понятие «неконтролируемая АГ» включает в себя как истинную резистентную, так и псевдорези-стентную гипертензию [22].

Немалую роль в прогнозе АГ играют возникающие в процессе развития и прогрессирования болезни электрофизиологические нарушения миокарда, которые клинически проявляются нарушениями сердечного ритма, в развитии которых задействованы гиперактивация симпато-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем (РАС), электролит- ные и гормональные сдвиги, структурные нарушения миокарда.

Известно, что АГ является группой генетически гетерогенных патологических состояний, которые можно отнести к категории сложно наследуемых мультифакториальных заболеваний. Выявлены некоторые генетические маркеры болезни в виде специфических особенностей состава генов, ассоциирующихся с АГ [15, 16, 18], имеющие этнические и популяционные различия. В ходе настоящего исследования проведен анализ распространенности полиморфизма генов ACE (полиморфизм ID), ангиотензин-II-рецепторов 1 типа (полиморфизм АС) и гена эндотелиальной NO-синтетазы (полиморфизм 4а/b) у пациентов с контролируемым и неконтролируемым течением АГ и их связи с параметрами электрофизиологического ремоделирования сердца.

Цель исследования. Изучить полиморфизм генов РАС и синтетазы оксида азота у пациентов с неконтролируемым течении-ем артериальной гипертензии и их связь с электрофизиологическими нарушениями миокарда.

Материалы и методы . Работа включала в себя одномоментное (поперечное) открытое исследование лиц основной группы (неконтролируемая АГ, n=75), группы сравнения (контролируемая АГ, n=50) и контрольной группы (практически здоровые лица, n=50). Критерии включения: пациенты с эссенциальной АГ II–III степеней с отсутствием достижения целевого уровня АД (в течение 6 и более нед. регулярной адекватной комбинированной антигипертензивной терапии с применением не менее 3-х препаратов).

Критерии исключения: вторичная артериальная гипертензия; острое нарушение мозгового кровообращения; инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз; постоянная форма фибрилляции предсердий ХСН III–IV ФК (по NYHA); сахарный диабет, постоянный прием антиаритмических препаратов (за исключением β-адреноблокаторов). Группы были сопоставимы по индексу массы тела, полу, возрасту. Средний возраст контрольной группы обследуемых составил 48,7±5,3 года, пациентов с АГ – 53,2±7,9 года. Всем пациентам проведены:

• •    электрокардиография в 12 стандартных отведениях;

• •    электрокардиография высокого разрешения («Полиспектр 8Е-/ЕХ» фирмы «Нейрософт», Россия). Критериями наличия поздних потенциалов желудочков (ППЖ) считали превышение Totаl QRS>110 мс; Under 40uV>38 мс; Last 40ms<20 мкВ;

• •    суточное мониторирование ЭКГ («ИКАР» фирмы «Медиком», Россия);

• •    генотипирование методом полимеразной цепной реакции с анализом полиморфизма длины рестрикционных фрагментов

ДНК, проведенное в венозной крови; определение генотипов генов ангиотензинпревра-щающего фермента (ACE), гена сосудистого рецептора ангиотензина II (AT2P1) и гена эндотелиальной NO-синтетазы.

Все пациенты с неконтролируемой АГ получали 3-компонентную комбинированную терапию, включающую диуретики, β-блока-торы и антагонисты кальция. В группе сравнения (контролируемое течение АГ) 3-компонентную антигипертензивную терапию получали 34 пациента (68 %), а 2-компонентную – 16 пациентов (32 %).

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программного пакета Statistica 6.0. Для непрерывных величин рассчитывались средние величины (М), стандартные отклонения (SD). Достоверность различий количественных признаков оценивалась при помощи t-критерия Стьюдента (при параметрическом распределении) и U-критерия Манна–Уитни (при непараметрическом распределении).

Результаты и обсуждение. Распределение вариантов генотипов генов ACE, АТ2R1 и еNOS среди обследованных больных с контролируемой (КАГ) и неконтролируемой АГ (НКАГ) представлены в табл. 1.

При оценке частоты встречаемости генотипов РАС и синтетазы оксида азота в группе больных с НКАГ реже выявлялся II-тип полиморфизма гена ACE (χ²=5,15; р=0,024) при преобладании гомозиготного DD-типа (χ²=3,7; р=0,05) по в сравнению с пациентами, имевшими контролируемое течение АГ. Ген АТ2R1 имел лишь тенденцию к достоверному различию по гомозиготному АА-ти-пу полиморфизма. При сравнительном анализе аллелей гена оксида азота было установлено статистически значимое преобладание гомозиготного 4b/4b-типа полиморфизма в группе больных с неконтролируемым течением АГ.

Таблица 1

Распределение вариантов генотипов генов АСЕ, АТ2Р1 и еNOS у больных с контролируемым и неконтролируемым течением артериальной гипертензии

Ген	Аллели	Контролируемая АГ (n=50)	Неконтролируемая АГ (n=75)	χ²; p
ACE	II	17 (34 %)	12 (16 %)	5,15; 0,024*
	ID	23 (46 %)	36 (48 %)	0,05; 0,82
	DD	10 (20 %)	27 (36 %)	3,69; 0,05*
АТ2R1	АА	32 (64 %)	36 (48 %)	3,1; 0,072
	АС	14 (28 %)	24 (32 %)	0,23; 0,63
	СС	4 (8 %)	15 (20 %)	3,32; 0,11
еNOS	4а/4а	7 (14 %)	7 (9,3 %)	0,66; 0,42
	4а/4b	22 (44 %)	19 (25,3 %)	1,02; 0,31
	4b/4b	21 (42 %)	49 (65,3 %)	6,63; 0,01*

Примечание. * – различия достоверны, p<0,05.

При изучении электрофизиологических нарушений миокарда у пациентов с КАГ и НКАГ в зависимости от полиморфизма генов РАС и синтетазы оксида азота полученные результаты имели свои отличия (табл. 2). Так, показатель дисперсии волны деполяризации предсердий (dP) в группе больных с КАГ не зависел от типа полиморфизма генов ACE, в то время как у пациентов с НКАГ, имевших DD-тип полиморфизма гена АСЕ, данный показатель был статистически значимо выше в сравнении с II-типом (49,7±10,3 мс и 42,1±9,5 мс соответственно, р=0,03). При анализе дисперсии реполяризационных интервалов в группе больных с контролируемой АГ отсутствовали достоверные различия показателей dQT и dJT вне зависимости от типа полиморфизма гена ACE. У пациентов с неконтролируемым уровнем АД и наличием DD-полиморфизма гена ACE выявлены более высокие показатели dJT по сравнению II-типом (58,7±16,2 мс и 47,2±15,6 мс соответственно, р=0,028).

Из параметров ЭКГ высокого разрешения в группах больных с контролируемой и неконтролируемой АГ (табл. 2) статистически значимые различия в зависимости от типа полиморфизма гена ACE наблюдались в основном по значению продолжительности фильтрованного комплекса QRS – Total QRS.

Так, в группе больных с контролируемым течением АГ и II-типом полиморфизма гена ACE длительность Total QRS была достоверно меньше по сравнению с ID (95,5±15,8 мс и 106,3±16,1 мс соответственно, р<0,05) и DD (95,5±15,8 мс и 110,2±16,3 мс соответственно, р=0,017) генотипами. Аналогичные различия отмечены по значению Total QRS у пациентов с ID (114,8±15,6 мс и 102,2±16,2 мс соответственно, р<0,05) и DD (118,4±16,3 мс и 102,2±16,2 мс соответственно, р<0,05) типами по сравнению с II-типом полиморфизма. Следует отметить и большие значения продолжительности Under 40uV в группе больных с DD-типом полиморфизма гена ACE.

При оценке полиморфизмов гена ACE одновременно были выявлены межгрупповые различия по параметрам ЭКГ высокого разрешения у пациентов в зависимости от контроля АД. Так, продолжительность Total QRS у пациентов с неконтролируемой АГ, имевших генотип ID, была достоверно выше по сравнению с пациентами с тем же генотипом, но имевшими контролируемое течение АГ (114,8±15,6 мс и 106,3±16,1 мс соответственно, р=0,048). Аналогичной направленности изменения у пациентов с ID-полиморфизмом получены и по показателю Under 40uV (39,7±12,8 мс и 32,8±12,2 мс соответственно, р=0,044).

Таблица 2

Показатели ЭКГ и ЭКГ высокого разрешения в группах больных с контролируемым и неконтролируемым течением АГ в зависимости от типа полиморфизма гена ACE (M±Sd)

	Контролируемая АГ (n=50)			Неконтролируемая АГ (n=75)
	Тип II (n=17)	Тип ID (n=23)	Тип DD (n=10)	Тип II (n=12)	Тип ID (n=36)	Тип DD (n=27)
dP, мс	37,7±10,2	41,4±10,9	44,6±9,8	42,1±9,5	47,4±11,7	49,7±10,3*
QTс, с	404,3±20,4	409,10±21,01	415,8±19,6	409,3±21,2	416,5±21,7	421,4±20,9
dQTc, мс	46,7±19,8	49,9±20,2	51,3±21,1	50,40±19,76	55,2±20,4	59,6±19,5
dJT, мс	43,3±15,4	47,2±16,2	52,92±16,50	47,2±15,6	53,6±16,7	58,7±16,2*
Total QRS, мс	95,5±15,8	106,3±16,1*	110,2±16,3*	102,2±16,2	114,8±15,6*#	118,4±16,3*
Under 40uV, мс	30,2±11,7	32,8±12,2	38,23±11,10*	36,1±12,1	39,7±12,8#	43,5±12,4*
Last 40ms, мкВ	38,4±20,5	33,6±21,0	31,2±21,7	33,4±21,7	25,9±20,6	22,3±22,1

Примечание. * – статистически значимые различия в сравнении с II-типом для генотипов в соответствующих сравниваемых группах; # – межгрупповое различие по соответствующему генотипу.

Характеристика процессов деполяризации предсердий у пациентов в зависимости от типа полиморфизма генов AT2P1 свидетельствует об отсутствии достоверных различий дисперсии волны деполяризации предсердий в группе больных с контролируемой

АГ (табл. 3). В то же время в группе больных с НКАГ наблюдаются достоверные различия этого показателя в зависимости от аллеля AT2R1. При типе СС показатель дисперсии предсердий составил 49,9±11,1 мс, а при АА – 42,7 (р=0,044).

Таблица 3

Показатели ЭКГ и ЭКГ высокого разрешения в группах больных с контролируемым и неконтролируемым течением АГ в зависимости от типа полиморфизма AT2R1 (M±Sd)

Показатели, единицы	Контролируемая АГ (n=50)			Неконтролируемая АГ (n=75)
	Тип АА (n=32)	Тип АС (n=14)	Тип СС (n=4)	Тип АА (n=36)	Тип АС (n=24)	Тип СС (n=15)
dP, мс	36,9±11,7	45,3±12,1	46,5±9,9	42,7±11,1	47,9±12,6	49,9±11,7*
QTс, с	402,81±20,7	414,3±19,7	417,6±17,5	408,4±20,6	419,5±19,8*	421,8±19,4*
dQTc, мс	45,3±19,6	52,4±19,3	54,2±18,7	48,2±19,9	57,7±20,72	58,6±19,8
dJT, мс	43,7±15,3	54,8±15,7*	54,1±14,9	45,3±15,45	55,3±15,9*	57,2±15,3*
Total QRS, мс	103,5±16,2	115,5±15,6*	117,6±15,2	108,7±16,6	119,9±16,3*	118,7±15,4*
Under 40uV, мс	31,4±11,3	35,7±11,6	36,8±12,6	35,7±11,9	38,5±11,4	39,3±10,9
Last 40ms, мкВ	37,5±20,8	30,7±21,2	27,5±19,5	33,6±20,5	25,1±21,6	22,09±20,1

Примечание. * – статистически значимые различия в сравнении с АА-типом полиморфизма гена AT2R1 в соответствующих сравниваемых группах больных.

При анализе дисперсий QT- и JT-интервалов у пациентов с различным типом полиморфизма гена AT2R1 обнаружены более высокие значения у пациентов с аллелем С как в группе с контролируемым течением АГ, так и в группе с неконтролируемой АГ. Следует отметить, что у пациентов с С-аллелем генотипа AT2R1 отмечались и статистически более высокие, в сравнении с гомозиготным по А-аллелю, значения продолжительности коррегированного интервала QT.

Сравнительный анализ параметров ЭКГ высокого разрешения в группах больных с различным типом полиморфизма гена рецеп- торов 1 типа ангиотензина II выявил достоверно более высокие значения Total QRS у лиц с наличием С-аллеля как при контролируемой, так и при неконтролируемой АГ. По другим амплитудно-временным характеристикам ЭКГ высокого разрешения отличий в сравниваемых группах найдено не было.

В ходе анализа параметров ЭКГ и ЭКГ высокого разрешения в группах больных контролируемой и неконтролируемой АГ с различными вариантами полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтетазы также были выявлены достоверные различия (табл. 4).

Таблица 4

Показатели, единицы	Контролируемая АГ (n=50)			Неконтролируемая АГ (n=75)
	4а/4a (n=7)	4a/4b (n=22)	4b/4b (n=21)	4а/4a (n=7)	4a/4b (n=19)	4b/4b (n=49)
dP, мс	35,2±12,3	42,7±11,9	45,8±11,5*	40,1±12,4	47,9±12,1	49,6±11,6*
QTс, с	407,5±19,7	412,5±20,0	414,6±19,5	412,5±18,9	416,3±20,3	418,2±19,5
dQTc, мс	44,2±19,1	50,6±20,2	55,8±19,9	46,3±18,8	57,40±20,01	57,8±19,7
dJT, мс	39,6±16,4	48,3±15,5	54,2±15,3*	43,90±16,01	55,4±15,8	56,4±15,6*
Total QRS, мс	103,6±16,4	115,8±15,6	116,3±15,2*	107,74±15,90	117,9±16,2	119,5±15,8*
Under 40Uv, мс	31,7±11,5	38,4±11,8	37,7±11,6	33,8±11,2	38,0±11,4	37,8±12,2
Last 40ms, мкВ	38,3±21,2	33,2±20,5	25,6±20,7	35,3±20,6	27,2±19,5	24,4±19,7

Примечание. * – статистически значимые различия в сравнении с 4а/4a-типом генотипа в соответствующих сравниваемых группах больных.

Показатели ЭКГ и ЭКГ высокого разрешения в группах больных с контролируемым и неконтролируемым течением АГ в зависимости от типа полиморфизма гена eNOS (M±Sd)

Так, дисперсия волны Р электрокардиограммы при КАГ была статистически значимо выше у пациентов с 4b/4b-типом полиморфизма в сравнении с 4а/4а-типом. Продолжительность интервала QT достоверно не различалась в группах с контролируемой и неконтролируемой АГ. Оценка дисперсии интервалов ЭКГ, отражающих негомоген-ность реполяризации желудочков, выявила статистически значимые различия лишь по показателю dJT. Так, в группе больных с контролируемой АГ данный показатель был максимален и достоверно выше в группе с 4b/4b-типом полиморфизма гена по сравне- нию с 4а/4а-типом синтетазы оксида азота (54,2±15,3 мс и 39,6±16,4 мс, р<0,05). Аналогичные по направленности различия были отмечены и в группе с неконтролируемой АГ, где наблюдались достоверные различия по показателю dJT у пациентов с аллелями 4b/4b и 4а/4а гена синтетазы оксида азота, которые составляли 56,4±15,6 мс и 43,9±16,01 мс соответственно (р<0,05).

Максимальные значения параметра ЭКГ высокого разрешения установлены у лиц с гомозиготным по 4b-аллелю генотипом, в сравнении с пациентами, имевшими 4а-гомозиготный генотип, как при контроли- руемой, так и при неконтролируемой АГ. По другим параметрам ЭКГ высокого разрешения не выявлено достоверных различий в зависимости от типа полиморфизма гена eNOS.

Изучение генетических маркеров электрофизиологических нарушений миокарда у пациентов с артериальной гипертензией неконтролируемого течения является актуальной проблемой в связи с большой частотой аритмогенной смерти. Известно, что к аритмической смерти приводит электрическая нестабильность миокарда, являющаяся ключевым фактором в развитии угрожающих жизни аритмий [1, 3] и проявляющаяся в виде различных электрофизиологических нарушений.

Факторы, которые способствуют изменению электрофизиологических свойств кардиомиоцитов, различны. К ним относятся: гипоксия, ишемия, ацидоз, понижение внеклеточного уровня ионов калия и повышение внутриклеточного уровня ионов кальция, истощение внутриклеточных запасов энергии и высвобождение катехоламинов и различных медиаторов [2, 4]. При этом многие исследователи считают, что гемодинамический фактор является одним из наиболее значимых среди причин механической перегрузки левого желудочка, приводящих к гипертоническому поражению сердца [5, 9]. Результаты ряда исследований показывают, что механическое растяжение клеток миокарда приводит к усилению синтеза белка и экспрессии некоторых генов роста без участия нервных и гуморальных факторов. Одним из возможных механизмов трансляции механического стимула в биохимические изменения в кардиомиоците является активация протеинкиназ-ных путей. Роль механорецепторов могут также играть b-трансмембранные белки семейства интегринов, расположенные преимущественно в местах контакта миокардио-цитов с внеклеточным матриксом [19].

Вместе с тем некоторые исследователи не признают, что механическая перегрузка ЛЖ может непосредственно стимулировать синтез белка в кардиомиоцитах и вызывать клеточную гипертрофию. Они полагают, что этот процесс происходит при обязательном участии локальной (тканевой) ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы (РААС), эндотелинов и симпато-адреналовой системы [21, 24]. Активация локальной РААС сердца вызывает увеличение содержания ангиотензина II, который, воздействуя на ангиотен-зин-I-рецепторы, активирует протеинкиназ-ные механизмы и вызывает пролиферативную активность в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках периферических сосудов [13, 14]. Одновременно с этим ангиотензин II и альдостерон участвуют в регуляции деятельности фибробластов в сердце: стимулируют синтез белков межклеточного матрикса и подавляют активность металлопротеиназ, ответственных за деградацию белков межклеточного матрикса [13, 20]. В результате увеличения синтеза межклеточных белков и нарушения его деградации развивается фиброз – отличительная черта патологической гипертрофии [17, 23]. Полученные в ходе исследования результаты свидетельствуют о связи характера изменений электрических свойств миокарда у больных артериальной гипертензией с генетическим полиморфизмом ренин-ангиотензиновой системы и генов оксида азота.

Заключение. Наличие DD-полиморфизма гена ACE, СС-полиморфизма гена АТ2R1 и 4b/4b-полиморфизма гена eNOS ассоциировано с ухудшением электрофизиологических свойств в виде негомогенности электрических процессов миокарда как предсердий, так и желудочков, которые более выражены у пациентов с неконтролируемым течением артериальной гипертензии.

• 1.    Абдуева Р. А. Электрическая нестабильность миокарда у больных приобретенными пороками сердца / Р. А. Абдуева, В. В. Самойленко, В. И. Маколкин // Кардиология. – 2006. – № 2. – C. 42–46.

• 2.    Василенко В. Х. Миокардиодистрофия / В. Х. Василенко, С. Б. Фельдман, Н. К. Хитров. – М. : Медицина, 1989. – 272 с.

• 3.    Искендеров Б. Г. Электрическая нестабильность сердца при артериальной гипертензии : монография / Б. Г. Искендеров. – Пенза, 2009. – 208 с.

• 4.    Капелько В. И. Сократительная функция миокарда при артериальной гипертонии

  / В. И. Капелько // Кардиология. – 2003. – № 4. – С. 20–25.

• 5.    Конради А. О. Изменение концепции лечения АГ при метаболическом синдроме: от препаратов выбора к оптимальной лекарственной комбинации / А. О. Конради // Артериальная гипертензия. – 2008. – Т. 1. – С. 65–70.

• 6.    Оганов Р. Г. Современные стратегии профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / Р. Г. Оганов, Г. В. Погосова // Кардиология. – 2007. – Т. 47, № 12. – С. 4–9.

• 7.    Перевезенцев О. А. Генетическая гетерогенность наследственной предрасположенности к гипертонической болезни : автореф. дис. … канд. мед. наук / О. А. Перевезенцев. – М., 2009. – 23 с.

• 8.    Регистр резистентной артериальной гипертонии – резистентная гипертония артериальная (РЕГАТА) : программа исследования / И. Е. Чазова [и др.] // Consilium Medicum. – 2009. – № 11 (10). – С. 5–9.

• 9.    Рузов В. И. Донозологические и нозологические аспекты электрической гетерогенности миокарда в гипертензиологии : монография // В. И. Рузов, Х. Халаф, Л. Г. Комарова. – Ульяновск : УлГУ, 2013. – 110 с.

• 10.    Савельева И. В. Стратификация больных с желудочковыми аритмиями по группам риска внезапной смерти / И. В. Савельева, С. А. Бакалов, С. П. Голицын // Кардиология. – 1997. – № 8. – С. 82–96.

• 11.    Чазова И. Е., Бойцов С. А., Ратова Л. Г. // Системные гипертензии. – 2011. – Т. 8, № 1.

• 12.    Шальнова С. А. Тенденции смертности в России в начале XXI века (по данным официальной статистики) / С. А. Шальнова, А. Д. Деев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. – № 6. – С. 5–10.

• 13.    Associations between circulating components of the rennin-angiotensin-aldosterone system and left ventricular mass / H. Schunkert [et al.] // Heart. 1997. – Vol. 77. – P. 24–31.

• 14.    Baker K. M. Cardiac actions of angiotensin II: Role of an intracardiac renin-angiotensin system / K. M. Baker, G. W. Booz, D. E. Dostal // Annu Rev. Physiol. – 1992. – Vol. 54. – P. 227–241.

• 15.    Brian J. Essential hypertension: genes and dreams / J. Brian, V. Adam, C. Y. Ruby // Clin. Chem. Lab. Med. – 2003. – Vol. 41, № 7. – P. 834–844.

• 16.    Genes and Hypertension / E. A. Garcia [et al.] // Current Pharmaceutical Design. – 2003. – Vol. 9. – P. 1679–1689.

• 17.    Impact of aldosterone on left ventricular structure and function in young normotensive and mildly hypertensive subjects / M. P. Schlaich [et al.] // Am. J. Cardiol. – 2000. – Vol. 85. – P. 1199–1206.

• 18.    Martinez-Aguayo A. Genetics of hypertensive syndrome / A. Martinez-Aguayo, C. Fardella // Horm Res. – 2009. – Vol. 71, № 5. – P. 253–259.

• 19.    Mechanical loading stimulates cell hypertrophy and specific gene expression in cultured rat cardiac myocytes. Possible role of protein kinase C activation. / I. Komuro [et al.] // J. Biol. Chem. – 1991. – Vol. 266. – P. 1265–1273.

• 20.    Paul M. The molecular basis of cardiovascular hypertrophy: the role of the rennin-angiotensin system / M. Paul, D. Ganten // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1992. – Vol. 19 (suppl. 5). – P. S51–58.

• 21.    Phillips R. A. Left ventricular hypertrophy, congestive heart failure, and coronary flow reserve abnormalities in hypertension. / R. A. Phillips, J. A. Diamond // Hypertension: a companion to Brenner & Rector’s The Kidney / S. Oparil, M. A. Weber (eds). – Philadelphia, Pennsylvania, US : WB Saunders Company, 2000. – P. 244–277.

• 22.    Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research / D. A. Calhoun [et al.] // Hypertension. – 2008. – Vol. 51 (6). – P. 1403–1419.

• 23.    Weber K. T. Myocardial fibrosis and elevations in plasma aldosterone in arterial hypertension / K. T. Weber, C. G. Brilla // Aldosterone: Fundamental Aspects. – 1991. – Vol. 215. – P. 117–120.

• 24.    Yamazaki T. Triggers for cardiac hypertrophy. / T. Yamazaki, I. Komuro, Y. Yazaki // Left ventricular hypertrophy / D. J. Sheridan (ed.). – Edition 1. – London, UK : Churchill Ltd, 1998. – P. 71–76.

ELECTRO-PHYSIOLOGICAL MYOCARDIAL ABNORMALITIES

AT UNCONTROLLED ARTERIAL HYPERTENSION IN PATIENTS WITH GENETIC POLYMORPHISM OF RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM AND NITRIC OXIDE SYNTHASE

V.I. Ruzov, N.V. Olezov, M.A. Melnikova, L.G. Komarova, E.V. Shchipanova, D.Yu. Skvortsov

Ulyanovsk State University