Эндометриозассоциированное бесплодие: версии и контрверсии

Введение. На основании аналитического обзора литературы становится очевидным, что наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) до сих пор является недостаточно изученным и контроверсионным заболеванием среди женщин репродуктивного возраста. Распространенность НГЭ достигает 10–15 %, т.е. НГЭ наблюдается у более чем 190 млн женщин в возрасте от 15 до 49 лет по всему миру [1]. Наиболее крупное исследование распространенности НГЭ было проведено А. Sarria-Santamera et al. Оно включало 28 660 652 женщины и показало, что объединенный уровень заболеваемости составляет 1,36 на 1000 человеко-лет (95 % ДИ: 1,09–1,63), для интегрированных информационных систем на уровне населения, основанных на выписках из больниц, – 3,53 на 1000 человеко-лет (95 % ДИ: 2,06–4,99), а для когортных – 1,89 на 1000 человеко-лет (95 % ДИ: 1,42–2,37) [2].

По данным А.М. Герасимова и соавт., сведения о распространенности данного заболевания в различных исследованиях отличаются в 30–40 раз [3]. Вероятно, это отчасти связано с тем, что реальных случаев НГЭ больше, поскольку данное заболевание либо протекает в скрытой форме, либо, наоборот, характеризуется разнообразной выраженной симптоматикой, что увеличивает время диагностического поиска. При этом золотым стандартом диагностики НГЭ до сих пор считается лапароскопия [4].

НГЭ признан заболеванием, часто сочетающимся с бесплодием. На сегодняшний день отсутствует тенденция к снижению распространенности эндометриозассоциированного бесплодия. По одним из последних данных, 25–50 % женщин с бесплодием имеют НГЭ, а 30–50 % женщин с НГЭ бесплодны [5]. Каждая 3-я пациентка с НГЭ, по статистике, обращается в центр вспомогательных репродуктивных технологий для экстракорпорального оплодотворения [6]. Известно, что доля эндо-метриозассоциированного бесплодия имеет расовые и географические особенности: в Корее НГЭ страдают около 20–30 % женщин с бесплодием [7], в России же НГЭ выявляется у 57 % женщин, которые ранее были подвержены лапароскопии по поводу бесплодия [8].

Цель обзора. Изучить современные представления о рецептивности эндометрия при эндометриозассоциированном бесплодии на основании анализа современной научной литературы.

Несмотря на многолетние исследования патогенез эндометриозассоциированного бесплодия до конца не определен. В настоящий момент выделяют 4 причинных фактора ин-фертильности при НГЭ: эндометриальный, ооцитарный, эмбриональный и перитонеальный [9]. Феномен эндометриального бесплодия является предметом пристального внимания исследователей в области фундаментальной и прикладной медицины, однако консенсус в вопросе о структурно-метаболических особенностях эндометрия до сих пор не достигнут [10]. Причиной этого явилось несколько значимых факторов: использование различных методов диагностики эндометри- оза, различных классификаций, наличие ограничений в дизайне и гетерогенность исследуемых групп.

И.В. Пономаренко и соавт. пришли к заключению, что в основе патогенеза трудно выявляемых форм бесплодия и низкой эффективности их преодоления обычно лежат морфофункциональные нарушения в эндометрии, которые приводят к дефектам его рецептивно-сти [11]. Современные исследования демонстрируют тот факт, что эутопический эндометрий у женщин с НГЭ отличается в основном функциональными, а не структурными изменениями. Авторы высказывают предположение, что эндометриоидные гетеротопии способны активировать пути передачи сигналов посредством эпигенетической модуляции экспрессии генов в эутопическом эндометрии, вызывая тем самым локальную гиперпродукцию эстрогенов и воспаление, которые препятствуют прогестерону в осуществлении своих ключевых функций [12].

Наиболее дискуссионным и недостаточно изученным моментом следует считать рецеп-тивность эндометрия – понятие, не имеющее четких структурно-метаболических характеристик и не связанное с конкретным симпто-мокомплексом.

Имплантационная несостоятельность эндометрия лежит в основе нарушений его ре-цептивности [13]. В свою очередь изменение рецептивности эндометрия является важным механизмом в генезе репродуктивных неудач [14]. Регуляция эндометриальных процессов достигается благодаря сложным структурнометаболическим изменениям под воздействием молекулярно-генетических, иммунных и эпигенетических механизмов, приводящих к изменению уровня стероидных гормонов и их влияния на эндометриальную ткань.

В мировой литературе опубликовано большое количество статей, касающихся изучения экспрессии генов при эндометриозе, ассоциированном с бесплодием. Известно, что во время окна имплантации при эндометрио-зассоциированном бесплодии наблюдается снижение таких критически значимых молекул для имплантации эмбриона, как LIF, HOXA-10, гликоделин А и аберрантные инте- грины [10]. Вместе с тем контроверсионно положение о том, что при эндометриозе, ассоциированном с бесплодием, имеются структурные изменения в эндометрии, поэтому для уточнения этого вопроса необходимы дальнейшие исследования.

Важным маркером рецептивности эндометрия является VEGF, возрастающая экспрессия которого при НГЭ имеет общую патогенетическую ось с нарушением экспрессии ряда микроРНК, а именно: miR-29c, miR-33b, miR-199a-5p и miR-210 [15]. Вероятно, изменение экспрессии перечисленных выше микроРНК приводит к формированию эндометриоидного фенотипа, а последующий патогенетический каскад в виде изменения экспрессии miR-145 и miR-451 участвует в формировании эндометриозассоциирован-ного бесплодия [15].

Участниками стероидогенеза являются транскрипционные факторы GATA6 и SF-1, повышенная экспрессия которых при НГЭ вызывает нарушение локального гормонального баланса за счет индукции эстрогензависимых провоспалительных каскадов, изменяющих стероидный фон эндометрия, необходимый для успешной имплантации, в период его максимальной восприимчивости к бластоцисте [13]. Являясь одним из транскрипционных факторов, регулирующих прогестеронзависи-мый сигнальный путь имплантационной состоятельности эндометрия, GATA2 характеризует прогестерон-устойчивое состояние рецепторов. Однако его высокая экспрессия, которая специфична для эндометриозассоции-рованного бесплодия, дезрегулирует данный путь [13].

Те сигнальные пути, которые модулируют экспрессию прогестерона (P4) и эстрадиола (E2), индуцируются преимущественно через их родственные ядерные рецепторы – рецептор прогестерона (PGR) и рецепторы эстрогена (ESR1 и ESR2). E2 в свою очередь индуцирует пролиферацию эпителия в одноименную фазу менструального цикла, а P4 ингибирует E2 и тем самым позволяет стромальным клеткам начать процесс децидуализации во время секреторной фазы. Когда строго регулируемый баланс передачи сигналов P4 и E2

нарушается, возникает резистентность к прогестерону и гиперпродукция эстрогенов. Вышеуказанные изменения приводят к острому воспалительному процессу, что играет важную роль в развитии и поддержании заболевания и негативно влияет на функциональное состояние эутопического эндометрия, а это впоследствии отражается на репродукции [16]. Стоит отметить, что ингибирующее действие PGR на рецепторы к эстрогену (ESR1) обычно преобладает в эндометрии во время окна рецептивности, в то время как у пациенток с НГЭ наблюдается увеличение ESR1 в средней секреторной фазе [17].

Одним из новых направлений в молекулярной биологии является метаболомика – наука, которая позволяет помочь в ранней диагностике и прогнозе многих заболеваний. Ещё в 1971 г. Linus Pauling et al. была выдвинута идея применения метаболического профиля в диагностике заболеваний [18]. Метаболом – это совокупность всех метаболитов, которые являются конечным продуктом обмена веществ в клетке, ткани, органе или организме [19]. При этом метаболиты также выступают в качестве коммуникаторов между насыщенным информацией геномом и функциональным фенотипом [20].

Существует множество маркеров для определения рецептивности эндометрия, одними из которых являются стероидные рецепторы и их метаболиты. Несмотря на многочисленные исследования эндометриоидных образцов методом масс-спектрометрии исследований эндогенных метаболитов на данный момент немного. К метаболитам эстрогенов относятся: 2-гидроксиэстрон (2-OHE1); 2-гид-роксиэстрадиол (2-OHE2); 4-гидроксиэстрон (4-OHE1); 16α-гидроксиэстрон (16α-OHE1); 2-метоксиэстрон (2-OMeE1); 4-метоксиэстрон (4-OMeE1). Однако на сегодняшний день все еще недостаточно известно о роли метаболитов эстрогенов при НГЭ.

В то время как в исследованиях Н.В. Скляр и соавт. продемонстрировано, что у женщин при бесплодии метаболизм эстрогенов происходит по пути образования метаболически активного 16α-ОН-эстрона и коррелирует с недостаточностью функции желтого тела [21], в ходе исследования Nhung Le et al. было установлено, что уровень эстрогенов и их метаболитов (17β-эстрадиол, 16-кето-17β-эстрадиол, эстриол, 2-гидроксиэстрадиол, 2-гидроксиэст-рон) в моче у пациенток с НГЭ был значительно выше, чем в контрольной группе, а наличие НГЭ в значительной степени влияло на концентрацию этих метаболитов [22]. Стоит отметить, что в данном исследовании для количественного определения метаболитов эстрогенов использовалась жидкостная хроматография / тандемная масс-спектрометрия. Тем не менее скрининговый метаболом-ный анализ биологических жидкостей и тканей при НГЭ на сегодняшний день вовсе не проводился.

В 2018 г. в Китае у пациенток с эндомет-риозассоциированным бесплодием при различных локализациях эндометриоидных гетеротопий изучались метаболиты аминокислот, при этом было выявлено, что уровни метаболитов пурина, включая инозин, ксантозин, гуанозин и гипоксантин, были значительно повышены в эндометрии, в то время как содержание мочевой кислоты как конечного продукта метаболизма пурина было значительно снижено [23]. Авторы показали, что накопление этих метаболитов пурина и снижение уровня мочевой кислоты в эутопическом эндометрии может быть тесно связано с подавленной экспрессией пуриновой нуклеозид-фосфорилазы, достаточный уровень которой отвечает за апоптоз клеток во время процесса имплантации [23].

Заключение. Итак, вопрос о маркерах ре-цептивности эндометрия остается открытым, контроверсионным и дискутабельным из-за большого количества противоречий и отсутствия убедительной доказательной базы, а исследования, которые пытаются пролить свет на этот вопрос, носят преимущественно экспериментальный характер.

Создание новых, статистически обоснованных критериев ранней диагностики НГЭ с применением неинвазивных или малоинвазивных методов обследования, позволяющих прогнозировать рецидив заболевания в первую очередь на доклиническом этапе, позволит снизить число пациенток с распространенной формой эндометриоза и повысить реализацию репродуктивной функции в данной когорте.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

Концепция и дизайн исследования: Ордиянц И.М., Новгинов Д.С.

Литературный поиск, участие в исследовании, обработка материала: Зюкина З.В., Асатрян Д.Р., Джабраилова Б.А.

Статистическая обработка данных: Ордиянц И.М., Зюкина З.В., Джабраилова Б.А.

Анализ и интерпретация данных: Ордиянц И.М., Новгинов Д.С.

Написание и редактирование текста: Ордиянц И.М., Зюкина З.В., Асатрян Д.Р.