Эндотелиальная дисфункция как патогенетический фактор повреждения внутренних органов при полихимиотерапии рака молочной железы

РМЖ занимает ведущее место в структуре онкопатологии у женского населения Соединенных Штатов Америки, Австралии, Европы, Российской Федерации [6, 7]. Высокая чувствительность РМЖ к большинству современных цитостатиков обусловливает широкое применение различных режимов химиотерапии при данной патологии. Для первой линии ПХТ опухолей молочной железы чаще всего используется комбинация циклофосфана, доксорубицина и 5-фторурацила (схемы САF, FAC), что обусловлено достаточной эффективностью (60–64%) и экономической целесообразностью применения указанной схемы в широкой клинической практике [2].

Известно, что противоопухолевые препараты способны с разной частотой повреждать практически все структуры человеческого организма. Важную роль в повреждении внутренних органов, обусловленном ПХТ, играет эндотелиальная дисфункция (ЭД) [3, 4, 8, 10]. Последнюю в целом можно определить как дисбаланс между сосудорасширяющими и сосудосуживающими субстанциями, которые вырабатываются и действуют в эндотелии [5]. Особое внимание уделяется кардиоваскулярным повреждениям, сопровождаемым ЭД, индуцированной антрацик-линовыми антибиотиками, ввиду необратимости процесса. Данное нежелательное явление длительное время протекает субклинически и спустя 7–10 лет после окончания противоопухолевого лечения манифестирует сердечной недостаточностью, которая рефрактерна к терапии [8].

Для выявления нарушений функции эндотелия применяются различные лабораторные и инструментальные методы. В лабораторных условиях вазомоторную функцию эндотелия оценивают по содержанию в сыворотке крови веществ, участвующих в регуляции тонуса гладкомышечных клеток (окись азота, простациклин, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, эндотелин, тромбоксан А2 и др.) [5]. При этом из группы эндотелинов для диагностики ЭД используется эндотелин-1(21). Для оценки барьерной функции эндотелия почечных клубочков применяют тест на микроальбуминурию (МАУ) [1].

Неинвазивные инструментальные методики основаны на определении реакции поверхностных артерий плеча, бедра или предплечья на индуцируемую гиперемию. При системном характере эндотелиальной дисфункции состояние эндотелия в одном сосудистом регионе отражает таковое в артериальном русле в целом [5, 9].

На примере кардиотоксичности доказано, что доксорубицин и циклофосфан способны повреждать эндотелий сосудов, а 5-фторурацил вызывает спазм коронарных артерий [3, 8, 11]. В связи с этим представляется важным установить степень участия ЭД и ее влияния на состояние внутренних органов в условиях лечения РМЖ полихимиотерапией по схеме CAF.

Цель исследования: оценить роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе токсического повреждения внутренних органов, обусловленного ПХТ РМЖ, содержащей антрациклин.

Материал и методы

Обследовано 34 пациентки с РМЖ II B–IV стадии в возрасте от 30 до 59 лет (V0,5=49,0; V0,25=45,0; V0,75=53,0 лет), получивших 6 курсов ПХТ по схеме CAF (циклофос-фан 100 мг/м2 – с 1-го по 14-й день; доксорубицин 30 мг/м2 – в 1-й и 8-й дни; 5-фторурацил 500 мг/м2 – в 1-й и 8-й дни цикла, с повторением каждые 28 дней). Из сопутствующей патологии у 3 пациенток имелась гипертоническая болезнь I стадии, при этом только одна пациентка регулярно принимала лозартан по 10 мг в сутки. Еще 1 пациентка страдала неспецифическим язвенным колитом, у 3 пациенток в анамнезе выявлен вирусный гепатит В.

Вазомоторная функция эндотелия оценивалась посредством дуплексного сканирования (ДС) плечевой артерии по методике Celermaejer D. с соавт. [9]. В сыворотке крови определяли уровень вазоконстриктора эндотели-на-1(21), проводили тест на МАУ. Исследования выполнялись до и после ПХТ.

Влияние ЭД на функцию внутренних органов в условиях ПХТ оценивали выявлением корреляционных взаимосвязей между ЭД и следующими показателями: степенью МАУ; соотношением альбумин/креатинин (А/К) мочи; скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной по формуле MDRD; уровнями мочевины, креатинина сыворотки крови; клиренсом креатинина, рассчитанным по формуле Коккрофта–Голта; показателями функции печени – уровнями общего билирубина, аланинаминотрансферазы (Алат), аспартатаминотрансферазы (Асат), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), щелочной фосфотазы (ЩФ). Кроме того, изучена зависимость между ЭД и рядом параметров стандартного протокола доп-плер-эхокардиографии (ЭхоКГ): динамикой фракции выброса левого желудочка (ФВлж), линейными скоростями митрального потока (Е, А, Е/А). С использованием тканевого допплер-ЭхоКГ определяли и анализировали скорости движения боковой стенки левого желудочка (Е_ЛЖ, А_ЛЖ, Е_ЛЖ/А_ЛЖ), свободной стенки правого желудочка (Е_ПЖ, А_ПЖ, Е_ПЖ/А_ПЖ) и межжелудочковой перегородки (Е_МЖП, А МЖП , Е МЖП /А МЖП ).

Операционные характеристики биохимических маркеров ЭД рассчитывались по следующим формулам:

Чувствительность = (ИПР/(ИПР+ЛОР))Ч100 =% ИПР

Специфичность = (ИОР/(ИОР+ЛПР))Ч100 =% ИОР

Положительная прогнозирующая величина = (ИПР/ (ИПР+ЛПР))х100

Отрицательная прогнозирующая величина=(ИОР/ (ИОР+ЛОР)х100, где ИПР – истинноположительные результаты; ЛПР – ложноположительные результаты; ИОР – истинноотрицательные результаты; ЛОР – ложноотрицательные результаты.

Обработку полученных результатов выполняли с помощью программы Statistica 6. Количественные признаки описаны медианой (V05), интерквартильным размахом: 25-й (V025) и 75-й проце, нтили (V0,75), а также средним значение, м (M)±стандартное отклонение (SD). При сравнении двух зависимых групп по одному признаку исполь-

Таблица 1

Медианные значения показателей эндотелиальной функции до и после ПХТ; n=34 [V0,5 (V0,25; V0,75)]

Показатели ЭД	До ПХТ	После ПХТ	W; р
Уровень эндотелина-1(21) (фмоль/л)	0,26 (0,24; 0,38)	0,78 (0,48; 0,95)	3,26; 0,001
Эндотелийзависимая вазодилатация (%)	10,99 (10,26; 12,50)	9,06 (7,32; 10,81)	2,37; 0,018

Таблица 2

Динамика показателей функции печени и почек до и после ПХТ РМЖ; n=34 [V0,5 (V0,25; V0,75)]

Показатели До ПХТ После ПХТ W, р МАУ, г/л 0,03 (0,01; 0,03) 0,06 (0,03; 0,15) 3,85; 0,001 А/К, мг/г 15,0 (10,0; 30,0) 75,0 (15,0; 150,0) 3,34; <0,001 Протеинурия, г/л 0,00 (0,00; 0,00) 0,00 (0,00; 0,12) 2,22; =0,027 Мочевина, ммоль/л 4,3 (2,2; 5,1) 4,8 (3,2; 7,4) 1,12; =0,352 Креатинин, мкмоль/л 87,75 (72,8; 129,8) 88,0 (69,8; 125,7) 0,10; =0,986 Клиренс креатинина, мл/мин 72,97 (66,3; 110,34) 75,4 (64,0; 100,78) 0,23; =0,770 СКФ, мл/мин/1,73 м2 76,11 (66,54; 98,8) 70,82 (59,98; 90,67) 1,12; <0,352 Общий билирубин, мкмоль/л 13,1 (9,0; 19,5) 13,1 (9,1; 19,9) 0,00; =1,000 Алат, Е/л 7,7 (5,8; 10,8) 8,2 (6,1; 11,0) 0,17; =0,860 Асат, Е/л 6,65 (5,2; 9,4) 7,1 (5,4; 8,6) 0,00; =1,000 ГГТ, Е/л 24,4 (22,3; 28,9) 22,3 (16,1; 30,5) 0,17; =0,860 ЩФ, Е/л 157,0 (120,0; 212,5) 180,6 (136,7; 224,1) 0,86; =0,391 зовались критерии Мак-Немара, Вилкоксона (W) и t-критерий Стьюдента. Анализ взаимосвязи двух признаков оценивали коэффициентом ранговой корреляции Спирмена (rs). Критический уровень значимости p принимался равным либо меньше 0,05.

Результаты и обсуждение

Для проверки гипотезы о развитии ЭД на фоне ПХТ РМЖ проведен сравнительный анализ частоты выявления ЭД до и после ПХТ. За время наблюдения выявлено статистически значимое увеличение доли пациентов, имеющих повышение уровня эндотелина-1(21) [критерий Мак-Немара 8,10; р=0,044], а также пациентов с недостаточной эндотелийзависимой вазодилатацией (критерий Мак-Немара 15,06; р=0,001). При этом статистически значимо изменялись медианные значения вышеуказанных показателей (табл. 1). Полученные данные свидетельствовали о связи ЭД с токсическим действием цитостатиков.

Повышенный уровень эндотелина-1(21) умеренно отрицательно коррелировал с недостаточной спонтанной дилатацией плечевой артерии (rs=–0,471, р<0,001). Чувствительность показателя “уровень эндотелина-1(21)” для выявления ЭД, развивающейся в условиях антрацик-линсодержащей ПХТ РМЖ, составила 100%, специфичность – 64%, положительная прогнозирующая величина – 85%, отрицательная прогнозирующая величина – 100%. Полученные результаты позволяют использовать эндо-телин-1(21) в качестве маркера ЭД, обусловленной ПХТ РМЖ.

С целью выявления роли ЭД в повреждении внутренних органов в условиях ПХТ мы анализировали корреляционные связи ее маркеров с показателями функции почек, печени и сердца. В нашем исследовании на фоне ПХТ РМЖ статистически значимо возросло количество паци- ентов с МАУ и А/К (критерий Мак-Немара 10,08; р=0,002), протеинурией (критерий Мак-Немара 5,14; 0,023), фер-ментемией (критерий Мак-Немара 5,14; р=0,023) и повышенным уровнем ГГТ (критерий Мак-Немара 4,00; р=0,046). При анализе изменений медианных значений лабораторных тестов в ходе ПХТ статистической значимости достигло только повышение показателей функции почек (табл. 2).

Корреляционный анализ выявил умеренную прямую связь повышения уровня эндотелина-1(21) с МАУ (rs=0,414; p<0,001), А/К (rs=0,385; p<0,001), протеинурией (rs=0,404; p<0,001), уровнями мочевины (rs=0,301; p=0,007), билирубина (rs=0,414; p<0,001), слабую прямую связь с ГГТ (rs=0,222; p=0,045). Статистически значимая обратная слабая корреляционная зависимость наблюдалась между эндотелийзависимой дилатацией плечевой артерии и МАУ (rs=–0,232; p=0,037).

Как упоминалось выше, наиболее проблемным нежелательным явлением антрациклиновых антибиотиков является специфическое повреждение сердца. Патогенез антрациклиновой кардиотоксичности сложен и включает в себя прямой и опосредованный пути необратимого повреждения кардиомиоцитов [3]. В долгосрочной перспективе наибольшее значение имеет хроническая (кумулятивная) кардиотоксичность, проявляющаяся нарушением сократимости миокарда [3, 8, 11].

За время наблюдения выявлено статистически значимое увеличение доли пациентов с признаками диастолической дисфункции по типу замедленной релаксации как по параметрам допплер-ЭхоКГ митрального потока (критерий Мак-Немара 4,00; р=0,046), так и по данным тканевой допплер-ЭхоКГ ЛЖ (критерий Мак-Немара 8,10; р=0,004), МЖП (критерий Мак-Немара 8,64; р=0,003) и ПЖ (критерий Мак-Немара 6,75; р=0,009).

В таблице 3 приведена динамика показателей систолической и диастолической функции различных регио-

Таблица 3

Динамика ультразвуковых показателей функции миокарда в ходе полихимиотерапии рака молочной железы, n=34 [M±s; V 0,5 (V 0,25 ; V 0,75 )]

Показатели До ПХТ После ПХТ t*; W**, p ФВ,% 66,65±3,75 66,53±4,62 0,07; 0,942* Пик Е, м/с 0,74±0,13 0,70 ±0,13 2,06; 0,047* Пик А, м/с 0,65±0,11 0,65±0,15 0,58; 0,556* Е/А 1,11 (1,05; 1,34) 1,06 (0,9; 1,35) 0,98; 0,333** Пик Елж, см/с 11,9 (10,9; 13,3) 11,5 (9,7; 12,8) 8,12; <0,001** Пик Алж, см/с 10,04±2,24 10,51±2,28 1,09; 0,034* Е/Алж 1,14 (1,05; 1,35) 1,03 (0,87; 1,24) 0,24; 0,812** Пик Епж, см/с 15,02±2,48 14,17±3,14 1,77; 0,089* Пик Апж, см/с 14,14±3,19 16,35±3,44 3,03; 0,005* Е/Апж 1,06 (1,01; 1,15) 1,01 (0,71; 1,07) 1,58; 0,112** Пик Емжп, см/с 10,9±1,82 9,98±2,02 3,04; 0,005* Пик Амжп, см/с 9,5 (8,6; 11,1) 10,8 (9,1; 12,7) 8,12; <0,001** Е/Амжп 1,08 (1,01; 1,28) 1,01 (0,73; 1,08) 1,24; 0,214** нов сердца до и после ПХТ по данным стандартной и тканевой допплер-ЭхоКГ.

Из представленных данных видно, что в ходе ПХТ статистически значимо изменились скорость раннего наполнения ЛЖ, скорости движения стенок ЛЖ, ПЖ и МЖП. Для установления роли ЭД в опосредованном механизме кардиотоксического действия антрациклинсодержащей ПХТ РМЖ [3] мы проанализировали взаимосвязи маркеров ЭД с показателями сократительной способности миокарда. Установлена умеренная прямая корреляционная связь повышения уровня эндотелина-1(21) со снижением пика Е митрального потока (rs=0,377; p<0,001), изменениями скорости движения стенки ЛЖ (rs=0,374; p<0,001) и МЖП (rs=0,315; p=0,004), соотношением скоростей движения стенок ПЖ (rs=0,266; p=0,021). Выявлена слабая прямая связь со снижением соотношения пиков Е/А митрального потока (rs=0,219; p=0,048). Также отмечены прямые слабая и умеренная корреляционные связи между эндотелийзависимой дилатацией плечевой артерии и соотношением скоростей движения стенок ЛЖ (rs=0,231; p=0,041) и ПЖ (rs=0,263; p=0,024), обратная умеренная и слабая взаимосвязи вазодилатации со снижением пика Е (rs=–0,396; p<0,001) и соотношением Е/А митрального потока (rs=–0,291; p=0,008), изменениями скорости движения стенки ЛЖ (rs=–0,247; p=0,033) и МЖП (rs=–0,246; p=0,031). Полученные нами данные продемонстрировали отрицательное влияние ЭД на сократительную способность миокарда в условиях ПХТ РМЖ.

Наличие обратной корреляционной связи МАУ с эн-дотелийзависимой вазодилатацией плечевой артерии подтверждает положение, что МАУ является маркером системной ЭД [1]. Чувствительность показателя МАУ для выявления ЭД, развивающейся в условиях антрациклин-содержащей ПХТ РМЖ, составила 94%, специфичность – 65%, положительная прогнозирующая величина – 73%, отрицательная прогнозирующая величина – 92%. В то же время отсутствие обратной корреляционной взаимосвязи между протеинурией и эндотелийзависимой вазодилатацией плечевой артерии указывает на то, что протеинурия может быть обусловлена и иными причинами.

В нашем исследовании логичные корреляционные взаимосвязи между результатами ДС и показателями функции печени не установлены, что не позволяет сделать однозначный вывод об участии ЭД в повреждении этого органа, обусловленном ПХТ РМЖ, и требует дальнейшего изучения.

Заключение

Результаты проведенного нами исследования продемонстрировали, что ПХТ РМЖ по схеме CAF вызывает ЭД. Ее ранними маркерами являются повышение уровня эн-дотелина-1(21) и МАУ (А/К). Кроме того, МАУ, будучи маркером собственно ЭД, также является показателем повреждения клубочкового аппарата почек на фоне ПХТ.

Следует подчеркнуть, что определение уровня эндо-телина-1(21) и МАУ (А/К) как лабораторных тестов ЭД доступно и может широко применяться в клинической практике при ПХТ РМЖ.

Сама по себе ЭД является одним из патогенетических факторов повреждения внутренних органов в ходе ПХТ РМЖ. Об этом косвенно свидетельствуют установленные нами корреляционные связи между маркерами ЭД и снижением сократительной способности миокарда, как и манифестацией МАУ.

Высокая частота регистрации и патогенетическая значимость ЭД при токсических повреждениях внутренних органов обусловливают необходимость коррекции патологических изменений в эндотелии сосудов в ходе ПХТ РМЖ.