Эндотелий как мишень патологического воздействия вирусной инфекции
Автор: Шевченко Ю.Л., Стойко Ю.М., Гудымович В.Г.
Журнал: Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова @vestnik-pirogov-center
Рубрика: Редакционные статьи
Статья в выпуске: 2 т.17, 2022 года.
Бесплатный доступ
В обзорной статье подробно анализируются данные, полученные в результате экспериментальных и клинических исследований, посвященных взаимодействию различных вирусов с эндотелием и эндокардом. Рассмотрены вопросы воздействия вирусной инфекции на эндотелиальные клетки, возможные механизмы их повреждения, а также активации патологических каскадов внутрисосудистого тромбоза, острого респираторного дистресс-синдрома и неконтролируемого генерализованного воспалительного процесса. С учетом механизмов реализации данных процессов приведены пути коррекции этих нарушений с помощью эндотелиопротекторов, в частности, назначением препарата сулодексид.
Вирусная инфекция, эндотелий, эндокард, эндотелиальная дисфункция, сулодексид
Короткий адрес: https://sciup.org/140295050
IDR: 140295050 | DOI: 10.25881/20728255_2022_17_2_11
Текст научной статьи Эндотелий как мишень патологического воздействия вирусной инфекции
Эндотелиальные клетки (ЭК) выстилают внутреннюю поверхность всех кровеносных и лимфатических сосудов, создавая полупроницаемый барьер между кровью, лимфой и окружающими их тканями. Это свойство обуславливает тот факт, что все возможные входные порты вирусной инфекции находятся в тесном контакте с ЭК. Микроциркуляторное русло, состоящее из артериол, капилляров и посткапиллярных венул, составляет наибольшую поверхность сердечно-сосудистой системы и является основной составляющей, где происходит большинство физиологических процессов, связанных с эндотелием. Именно здесь проявляется большинство вызванных вирусом сосудистых повреждений [1].
Воздействие вирусов на клетки эндотелиальной и эндокардиальной выстилки до последнего времени было весьма дискутабельным [2; 3]. Предположение о возможном воздействии вирусной инфекции на эндотелий высказывалось нами на протяжении многих лет [4] и основано было на клиническом анализе течения сепсиса и внутрисердечной инфекции, в частности. Вирусная инфекция является инициализирующим фактором, который, наряду с гемодинамическими изменениями (травматизация эндокарда патологически направленными потоками крови) запускает каскад изменений, который в присутствии тран-зиторной бактериемии приводит к фиксации бактерий на подготовленном и «взрыхленном» эндокарде [4].
Механизмы воздействия вирусов на эндотелий и эндокард
Общей чертой вирусов, поражающих ЭК, является их способность вызывать тяжелые полиорганные заболевания. Клинические признаки терминальной стадии течения вирусной инфекции часто сходны с гипоперфузией, отеком, кровотечением и тромбозом, что указывает на нарушение функции центральных сосудов [2].
Оценка патологической анатомии сосудов позволяет заподозрить тропность вирусов к ЭК. Ряд клинико-экспериментальных исследований как с ЭК, так и кардиомиоцитами, позволил сделать ряд выводов. Имплантированные культуры являлись прежде всего «мостом» к замещению их аутологичными клеточными структурами. Несмотря на полученную клиническую эффективность следует отметить достаточно высокую уязвимость этих «протезированных клеток» в период их замещения и подверженность вирусной инфекции [5].
ЭК — важная мишень для большинства вирусов человека, включая бета- и гамма-герпесвирусы. Инфекция эндотелия имеет серьезные последствия как для вируса, так и для хозяина. Для вируса заражение ЭК может стать воротами для распространения в органы и резервуаром для долговременной персистенции. У хозяина репликация вируса и последующий иммунный ответ в эндотелии увеличивают проницаемость тканей и воспаление, способствуя развитию сосудистых заболеваний и усугублению их тяжести.
Повреждение эндотелия играет важную роль в патогенезе тромбоза, атеросклероза, ДВС и васкулита. Ряд вирусов человека обладает способностью инфицировать культуры ЭК, полученных из пупочной вены человека или грудной аорты крупного рогатого скота [2]. Friedman H.M. и соавт. еще в 1981 г. в серии работ

показали с помощью иммунофлуоресцентных методов инфицирование как эндотелия вен, так и эндотелия аорты вирусами простого герпеса типа 1, аденовирусом типа 7, вирусом кори и вирусом парагриппа типа 3. Вирус же эпидемического паротита, полиовирус типа 1 и эховирус типа 9 росли только в культурах венозных ЭК, а вирус Коксаки В4 был способен инфицировать только культуры ЭК, полученных из артерий крупного рогатого скота. Авторы отмечают, что при репликации некоторые вирусы вызывали острые литические изменения. Это позволило сделать вывод о весьма важном значении репликация вируса в эндотелии в патогенезе вирусного заболевания, вызывающего повреждение стенки сосуда [2].
Goodrum F. и Bughio F. (2015) из Аризонского университета удалось выделить ряд важных генетических детерминант тропизма различных вариантов цитомегаловируса человека к ЭК. Он отличается способностью как инфицировать широкий спектр типов клеток, так и длительно персистировать в клетках (продуктивно реплицируется в фибробластах, в латентном состоянии находится в гемопоэтических клетках-предшественниках и клетках миелоидного происхождения, другие типы клеток являются местами долговременного выделения этого вируса, поддерживая хроническую инфекцию, прежде всего эндотелиальную). Выявление механизмов тропизма к ЭК может позволить разработать новые мишени для противовирусных препаратов, ограничивающие репликацию в ЭК [3].
Поражение эндотелия сосудов чаще вызывает весьма специфичную, схожую с тромбоэмболическим поражением, реакцию. В дополнение к прямым повреждающим кардиальным эффектам (миокардиты, аритмии, васкулиты), вирусное воздействие осуществляется и косвенно — в результате неконтролируемого системного воспалительного процесса [6; 7]. Это дополнительно вовлекает сосудистый эндотелий путем рекрутирования лейкоцитов, инициации провоспалительных компонентов, приводящих закономерно к повреждению тканей, высвобождению цитокинов и формированию заключительных каскадов — острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови, неконтролируемой гиперэргической воспалительной реакции.
Эпителий бронхов и ЭК капилляров являются важнейшими барьерами противовирусной защиты при инфицировании респираторными вирусами. Инфицирование вирусами вызывает реакцию комплекса эпителий-эндотелий. Однако, направленность ее, степень выраженности, временные и морфологические характеристики, по-видимому, отличаются. При инокуляции обычных респираторных вирусов мишенью повреждения является, прежде всего, ЭК. Реакция же ЭК является вторым этапом противоинфекционного противодействия, преимущественно при тяжелом течении заболеваний и генерализации инфекционного про- цесса. Такая стадийность процесса, вероятно, позволяет выиграть время.
ЭК характеризуются тканеспецифическими и сосудистыми профилями, которые, вероятно, и регулируют их восприимчивость и переносимость вирусной инфекции [8]. Огромное их разнообразие возникает благодаря сочетанию морфологических характеристик, которые определяют фенотипы с переменной устойчивостью [9]. Некоторые фенотипы митотически относительно стабильны (например, эпигенетические модификации ЭК артериальных и венозных сосудов) [10]. Другие же, наоборот, обеспечивают память о различных стимулах (примером могут быть биологически активные белки с длительным периодом полураспада в тельцах Вейбеля-Паладе) [11].
Таким образом, поддержание текучести крови, регуляция кровотока, контроль трансэндотелиальной экстравазации белков плазмы и контроль переноса лейкоцитов — все это отвечает на сигналы, генерируемые во время гомеостаза, гипоксии, воспаления и восстановления [12].
Нарушение регуляции функции микроциркулятор-ного русла опосредует отек и геморрагию при вирусных заболеваниях. Компоненты гликокаликса, покрывающие люминальную поверхность ЭК — гликопротеины с кислыми олигосахаридами и терминальными сиаловыми кислотами — придают суммарный отрицательный заряд [13]. Cиаловые кислоты весьма часто используются вирусами для прикрепления к клеточной поверхности [14]. Поэтому, поддержание целостности микрососудов зависит от перекрестного взаимодействия ключевых компонентов ЭК — гликокаликса и межклеточных соединений [13].
Венулярные ЭК жестко контролируют миграцию лейкоцитов из крови в ткани и организуют локальные воспалительные реакции, например, при вирусной пневмонии. Чтобы лейкоциты могли пересечь стенку сосуда, они должны сначала прикрепиться к поверхности эндотелия. Этот процесс происходит в посткапиллярных венулах воспаленных тканей и получил название каскада многоступенчатой адгезии. Захват и катание лейкоцитов на эндотелиальных поверхностях опосредуется Р-, Е- и L-селектинами, которые связывают гликозилированные лиганды. Это происходит в динамическом процессе, формируя и разрывая связи, поддерживающие захват и прокатку под действием напряжения сдвига. Р- и Е-селектин, по-видимому, являются наиболее важными селектинами, экспрессируемыми на активированных посткапиллярных венулах в нелимфоидных тканях. Роллинг лейкоцитов позволяет осуществлять их тесный контакт с ЭК, активируя интегрины лейкоцитов хемокинами, представленными гликокаликсом [15].
ЭК являются важным барьером, регулирующим гомеостаз тканей. В ответ на вирусную инфекцию они инициируют каскад иммунного ответа [16]. Эндотелий и эпителий образуют клеточный монослой, соединен-
ный плотными контактами (TJ), которые регулируют проницаемость монослоя и адгезивных контактов (AJ), которые обеспечивают межклеточные адгезионные взаимодействия. Легочный эндотелий состоит из макро- и микрососудистых ЭК. Эти легочные микрососудистые клетки являются частью альвеолярно-капиллярного/ эпителиально-эндотелиального барьера [17].
Клетки легочного эпителия часто являются воротами, а повреждение альвеол в дальнейшем опосредовано путем активации цитокинов и хемокинов и рекрутирования клеток из иммунной системы [18]. Вирусная инфекция не является основной причиной повреждения тканей. Оно возникает в результате острого гипериммунного воспаления, приводящего к массированному высвобождению цитокинов (интерлейкин (IL) -1β, IL-6 и фактор некроза опухоли-α (TNF-α)) [19], воздействуя на клетки паренхимы легких, поглощение кислорода и ЭК, приводя к эндотелииту, тромбозу и ДВС [20]. Эпителиальные/эндотелиальные поражения, опосредованные цитокинами/хемокинами, приводят к нарушению целостность гемато-воздушного барьера, способствуя повышению проницаемости сосудов, аль- веолярному отеку, инфильтрации лейкоцитов (макрофагов, нейтрофилов) и, как следствие общей гипоксии организма [15; 21].
Интенсивное и непрерывное высвобождение про-воспалительных цитокинов лежит в основе неконтролируемого генерализованного воспалительного процесса, характерного для синдрома острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и ведущего к повреждению легких [21], активацию системы комплемента (C3, C4 и C5b-C9) [6; 15] (Рис. 1).
Большое количество нейтрофилов у пациентов с тяжелыми формами поражения также связано с высоким уровнем активных форм кислорода (АФК), которые активируют каскад реакций, ведущих к повреждению тканей, тромбозу и нарушениям гемостаза [22]. Здоровый эндотелий производит антитромботические молекулы, такие как оксид азота (NO) и простациклин (PGI2) [23]. Эндотелиальная дисфункция, наблюдаемая у пациентов с вирусной инфекцией, связана с окислением и снижением уровня NO, увеличением молекул протромботической адгезии [24]. Эндотелиальная дисфункция, воспаление, выработка АФК и повышенный риск тромбоэмболии
ЭНДОТЕЛИОЦИТЫ И ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ
D-димер
АСЕ2

I1
Деградация внеклеточного матрикса
Е-селектин
VCAМ-1 селекти
ICAM
Макрофаг
Отек
Повреждение эндотелия
Простациклин
АФК NET
TNF α , IL-1 β , IL-6, IL-8
Рис. 1. ЭК и легочный эпителий при вирусной респираторной инфекции. Связывание вируса с рецептором ACE2 на эндотелиоцитах приводит к активации системы комплемента, набора белков плазмы с функциями опсонизации в иммунной системе. Активация системы комплемента вызывает высвобождение провоспалительных цитокинов (например, TNF α , IL-1 β , IL-6, IL-8) и рекрутирование фагоцитарных клеток. Высвобождение этих цитокинов способствует активации эндотелия, что приводит к экспрессии селектинов (E-селектин и P-селектин) и интегринов (ICAM и VCAM), а также способствует рекрутированию нейтрофилов и моноцитов, вызывая повреждение эндотелия через высвобождение АФК, производство NET, деградацию внеклеточного матрикса и высвобождение большого количества провоспалительных цитокинов. Повреждение эндотелия вызывает активацию каскада свертывания и активацию тромбоцитов, что приводит к гиперкоагуляции и тромбозу. Дальнейшая активация NLRP3, приводя к воспалению, усиливает выработку IL-1 β и TNF α , что приводит к накоплению нейтрофилов, повышенному образованию АФК и NET, вызывающих повреждение эндотелия, отек легких и гибель клеток (по [6]с изменениями).
Эндотелий
Активация
Активация комплемента
Захват лейкоцитов
Тромбоз
Деградация внеклеточно матрикса

неразрывно связаны. АФК стимулируют экспрессию тканевого фактора и ингибируют протеин С, главный антикоагулянт [23]. Во время вирусной инфекции активация рецептора ангиотензина 1 также вызывает повышенное высвобождение АФК, а также чрезмерную активацию инфламмасомы NLRP3 и гибель эндотелиоцитов легких в результате пироптоза [25].
Таким образом, респрираторная вирусная инфекция вызывает повреждение эпителиально-эндотелиального барьера и разрыв этой системы. Исследования, сравнивающие ткани легких у пациентов, умерших от вирусной инфекции, продемонстрировали значительные изменения в морфологии эндотелия: потери контакта с базальной мембраной, разрыв межклеточных контактов [26]. Воспаление достигает эндотелиального уровня, а затем усиливается. Однако, повреждение эндотелия в большей степени связано с воспалительной аутологичной реакцией, а не с репликацией вируса или повышенной вирусной нагрузкой [27]. Прямая или косвенная активация ЭК инфекцией приводит к отеку легких и запускает каскад гиперкоагуляции, который и приводит к тяжелым поражениям тканей.
Дисфункция ЭК вместе с воспалением, вызванным вирусной инфекцией, может привести к аномальной гиперкоагуляции и активно участвовать в тромбовоспалительных процессах, которые приводят к васкулопатии и сепсису [28]. Лабораторные исследования показали, что коагулопатии у этой категории больных характеризуется высоким уровнем D-димера, P-селектина и фибриногена [29].
Существуют многочисленные клинические исследования, продемонстрировавшие значительно более высокую частоту различных тромботических осложнений течения тяжелых форм вирусных инфекций: артериальный тромбоз — до 69% пациентов в критическом состоянии [30], тромбоз глубоких вен — до 50% больных [30]; ТЭЛА — до 31% пациентов [31]. Отмечается повышенная частота и ишемического инсульта, инфаркта миокарда или системной артериальной эмболии [32].
Ряд публикаций продемонстрировал спектр наиболее значимых сердечно-сосудистых заболеваний, осложняющих течение вирусной инфекции. Среди них острый коронарный синдром и инфаркт миокарда, миокардит и острое поражение миокарда [33], инфекционный эндокардит (ИЭ) [34; 35]. Ряд публикаций, посвященных этому вопросу, указывает, с одной стороны, на уменьшение количества зарегистрированных случаев ИЭ на пике пандемии, а с другой — на значительное увеличение госпитальной летальности [36], даже при отсутствии сопутствующих заболеваний.
Сходство симптоматики вирусной инфекции и ИЭ, наличие синдрома системного воспалительного ответа в сочетании с несвоевременностью обращения за медицинской помощью из-за ограничений и акцент учреждений на лечение конкурирующей инфекции являются весьма значимыми дополнительными факторами ухудшения прогноза и исходов ИЭ [37].
Кроме организационных факторов, на диагностику ИЭ оказали влияние и чисто клинические особенности вирусной инфекции. Так, в литературе описаны ряд отдельных случаев или наблюдения малых групп пациентов с ошибочной или поздней диагностикой как вирусной инфекции у больных ИЭ, так и позднего диагноза ИЭ у пациентов с установленной ранее вирусной инфекцией [35].
Хотя в литературе периодически обсуждаются случаи предполагаемой вирусной этиологии ИЭ, однако эта концепция еще пока требует доказательств: прямое цитопатическое действие вируса на эндокард и его включение в клетки не доказано. Наиболее вероятной причиной следует считать бактериальный генез развития внутрисердечной инфекции — и наиболее часто на фоне выраженной естественной или медикаментозно индуцированной иммуносупрессии [5; 35].
Множественные венозные тромбозы, повреждение микрососудистого русла и признаки системной гиперкоагуляции, системный васкулит характерны не только для SARS-CoV-2 и других вариантов вирусной инфекции, но и для ИЭ [5; 33; 35].
В первую очередь обращает на себя внимание тяжелое поражение миокарда (значительное снижение общей сократимости и широко распространенное нарушение локальной сократимости миокарда, очаговые изменения ЭКГ). Возможность такого поражения существует как при новой коронавирусной инфекции, так и при ИЭ, и однозначная интерпретация преобладающей роли того или иного заболевания в конкретном случае затруднена даже после морфологического исследования.
Повреждение эндотелия и тромбоз больших и малых ветвей коронарных артерий считаются ключевым механизмом повреждения миокарда при вирусной инфекции. Морфологически это может соответствовать миокардиту, кардиомиопатии Такоцубо и коронарогенному некрозу миокарда.
Лечебная тактика при вирусном поражении эндотелия и эндокарда
Развитие вирусной инфекции, особенно с поражением легких, часто сопровождается тромботическими осложнениями, инициатором которых является дисфункция эндотелия в ответ на воздействие вирусным агентом. Последующий каскад нарушений вовлекает прежде всего сосудистое звено с развитием микротромбозов, повреждением эндотелия сосудов и ткани легкого, системным воспалительным ответом и генерализацией процесса. Учитывая многофакторность и разнонаправленность процесса, медикаментозное воздействие не всегда оказывает решающее воздействие на его прерывание. Однако, ясно одно, антикоагулянтная терапия должна быть одним из основных компонентов в лечебной программе пациентов с вирусной инфекцией. Причем, раннее назначение препаратов этой группы позволяет предотвратить прогрессирование поражения.
Данные литературы об отсроченных тромботических и эмболических осложнениях подчеркивают важность пролонгированного их применения после перенесенной инфекции.
Схема лечения ДВС-синдрома во многом зависит от тяжести заболевания и кинических проявлений. В первую очередь необходимо сделать акцент на самой многочисленной группе пациентов — контактных, без симптомов заболевания или с минимально выраженными их проявлениями. Учитывая то, что в патогенезе развития вирусной инфекции значительное место занимают ДВС-синдром и повреждение эндотелия мелких и крупных сосудов самой различной локализации, применение су-лодексида может иметь существенное значение. Связано это с тем, что он оказывает комплексное воздействие на систему гемостаза и защищает эндотелий от различных видов патологической агрессии [38].
Сулодексид представляет собой комбинацию двух природных фракций гликозаминогликанов — дерматансульфата (20%) и высокоподвижной гепариноподобной фракции (80%). Сочетание этих фракций обладает анти-тромботическим и профибринолитическим действием.
В частности, посредством воздействия на фактор IIа (тромбин) препарат способен тормозить образование фибрина из фибриногена, активировать фибринолиз и тормозить агрегацию тромбоцитов. Ангиопротектор-ное действие сулодексида связано с восстановлением структурной и функциональной целостности клеток эндотелия сосудов.
Важнейшим для коррекции нарушений функции эндотелия является восстановление гликокаликса — поверхностного слоя эндотелия сосудов, который выступает в роли рецептора механического раздражения, участвует в регуляции тонуса сосудов и его проницаемости, а также контролирует взаимодействие циркулирующих клеток крови с клетками эндотелия. Сулодексид способен связываться с ЭК как в моделях in vitro, так и в моделях in vivo, увеличивая и восстанавливая отрицательный заряд и толщину гликокаликса.
Сулодексид подавляет ответную реакцию эндотелиальных клеток на воспалительные процессы. Так, в исследованиях из отдела патофизиологии Познаньского университета (Польша) Ciszewicz M, Polubinsk с соавт. (2009) и Suminska-Jasinska K, Polubinska с соавт. (2011), культивируемые ЭК пупочной вены человека, подвергшиеся воздействию высоких концентраций глюкозы, высвобождали свободные радикалы (активные формы кислорода), хемотаксический белок моноцитов-1 и интерлейкин-6. Эти изменения предотвращались при добавлении сулодексида в культуральную среду [39; 40].
Заключение
Таким образом, проведенные анализ литературных материалов, исследования клинических особенностей и личные наблюдения позволяют сделать ряд следующих выводов. Прежде всего, основной мишенью вирусной инфекции является эндотелий, причем чаще — эндотелий сосудов малого круга кровообращения (легочной локализации). Это позволяет постулировать мысль о гетерогенности эндотелия в различных органах и системах. Гетерогенность эндотелия, по-видимому, носит относительный характер, что объясняет поражение не только сосудов легких, но и других органов и локализаций — склонность к тромбозам вен нижних конечностей, миокардитам с периваскулитами, тромбозам артерий органов брюшной полости, частым инсультам, более частым развитием инфекционного эндокардита. В дальнейшем следует сконцентрировать внимание на патогенетической коррекции с использованием эндо-телиопротективных препаратов с учетом особенностей гетерогенности эндотелия.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов (The authors declare no conflict of interest).
Список литературы Эндотелий как мишень патологического воздействия вирусной инфекции
- Fosse JH., Haraldsen G, Edelmann R. Endothelial Cells in Emerging Viral Infections. Front. Cardiovasc. Med. 2021; 24(8): 619690. doi: 10.3389/ fcvm.2021.619690.
- Friedman HM, Macarak EJ, MacGregor RR, et al. Virus infection of endothelial cells. J. Infect. Dis. 1981; 143(2): 266-273. doi: 10.1093/infdis/ 143.2.266.
- Goodrum F, Bughio F. Viral infection at the endothelium. Oncotarget. 2015; 6(29): 26541–26542. doi: 10.18632/oncotarget.5246.
- Шевченко Ю.Л. Хирургическое лечение инфекционного эндокардита и основы гнойно-септической кардиохирургии. — 2-е изд. — М.: Династия, 2020. — 448 с.
- Шевченко Ю.Л., Матвеев С.А. Клеточные технологии в сердечно-сосудистой хирургии. — М.: Медицина, 2005. — 160 с.
- Barbosa LC, Gonçalves TL, Prudencio de Araujo L, et al. Endothelial cells and SARS-CoV-2: An intimate relationship. Vascul Pharmacol. 2021; 137: 106829. doi: 10.1016/j.vph.2021.106829.
- Evans PC, Rainger GE, Mason JC, et al. Endothelial dysfunction in COVID-19: a position paper of the ESC Working Group for Atherosclerosis and Vascular Biology, and the ESC Council of Basic Cardiovascular Science. Cardiovasc Res. 2020; 116(14): 2177-2184. doi: 10.1093/cvr/cvaa230.
- Jakab M, Augustin HG. Understanding angiodiversity: insights from single cell biology. Development. 2020; 147(15): 1-13. doi: 10.1242/dev.146621.
- Aird WC. Mechanisms of endothelial cell heterogeneity in health and disease. Circ Res. 2006; 98(2):159-162. doi: 10.1161/01.RES.0000204553. 32549.a7.
- Aitsebaomo J, Portbury AL, Schisler JC, Patterson C. Brothers and sisters: molecular insights into arterial-venous heterogeneity. Circ Res. 2008; 103(9): 929-939. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.108.184937.
- Aird WC. Endothelial cell heterogeneity. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012; 2(1): a006429. doi: 10.1101/cshperspect.a006429.
- Regan ER, Aird WC. Dynamical systems approach to endothelial heterogeneity. Circ Res. 2012; 111: 110-130. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.111.261701.
- Weinbaum S, Tarbell JM, Damiano ER. The structure and function of the endothelial glycocalyx layer. Annu Rev Biomed Eng. 2007; 9: 121-167. doi: 10.1146/annurev.bioeng.9.060906.151959.
- Wasik BR, Barnard KN, Parrish CR. Effects of sialic acid modifications on virus binding and infection. Trends Microbiol. 2016; 24(12): 991-1001. doi: 10.1016/j.tim.2016.07.005.
- Шевченко Ю.Л., Гороховатский Ю.И., Азизова О.А., Замятин М.Н. Системный воспалительный ответ при экстремальной хирургической агрессии. — М.: РАЕН, 2009. — 273 с.
- Blume C, Reale R, Held M, et al. Cellular crosstalk between airway epithelial and endothelial cells regulates barrier functions during exposure to double-stranded RNA. Immun Inflamm Dis. 2017; 5(1): 45-56. doi: 10.1002/iid3.139.
- Millar FR, Summers C, Grif MJ, Proudfoot AG. The pulmonary endothelium in acute respiratory distress syndrome: insights and therapeutic opportunities. Thorax. 2016; 71: 462-473. doi: 10.1136/thoraxjnl-2015-207461.
- De Biasi S, Meschiari M, Gibellini L, et al. Marked T cell activation, senescence, exhaustion and skewing towards TH17 in patients with COVID-19 pneumonia. Nat. Commun. 2020; 11: 3434. doi: 10.1038/s41467-020-17292-4.
- Felsenstein S, Herbert JA, McNamara PS, Hedrich CM. COVID-19: immunology and treatment options. Clin. Immunol. 2020; 215: 108448. doi: 10.1016/j.clim.2020.108448.
- Noris M, Benigni A, Remuzzi G. The case of complement activation in COVID-19 multiorgan impact. Kidney Int. 2020; 98(2): 314-322. doi: 10.1016/j.kint.2020.05.013.
- Pelaia C, Tinello C, Vatrella A, et al. Lung under attack by COVID-19-induced cytokine storm: pathogenic mechanisms and therapeutic implications. Ther. Adv. Respir. Dis. 2020; 4: 1-9. doi: 10.1177/1753466620933508.
- Laforge M, Elbim C, Frère C, et al. Tissue damage from neutrophil-induced oxidative stress in COVID-19. Nat. Rev. Immunol. 2020; 20(9): 515-516. doi: 10.1038/s41577-020-0407-1.
- Panfoli I. Potential role of endothelial cell surface ectopic redox complexes in COVID-19 disease pathogenesis. Clin. Med. 2020; 20(5): e146-e147. doi: 10.7861/clinmed.2020-0252.
- Xavier AR, Silva JS, Almeida JP, et al. COVID-19: clinical and laboratory manifestations in novel coronavirus infection. J. Bras. Patol. E Med. Lab. 2020; 56:1-9. doi: 10.5935/1676-2444.20200049.
- Ratajczak MZ, Bujko K, Ciechanowicz A, et al. SARS-CoV-2 entry receptor ACE2 is expressed on very small CD45 − precursors of hematopoietic and endothelial cells and in response to virus spike protein activates the Nlrp3 inflammasome. Stem Cell Rev. Rep. 2020; 17(1): 266-277. doi: 10.1007/s12015-020-10010-z.
- Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. N.Engl. J. Med. 2020; 383(2): 120-128. doi: 10.1056/NEJMoa2015432.
- Kaur S, Tripathi DM, Yadav A. The enigma of endothelium in COVID-19. Front. Physiol. 2020; 11: 989. doi: 10.3389/fphys.2020.00989.
- Pons S, Fodil S, Azoulay E, Zafrani L. The vascular endothelium: the cornerstone of organ dysfunction in severe SARS-CoV-2 infection. Crit. Care. 2020; 24(1): 353. doi: 10.1186/s13054-020-03062-7.
- Grobler C, Maphumulo SC, Grobbelaar LM, et al. Covid-19: The rollercoaster of fibrin(ogen), D-dimer, Von Willebrand factor, P-selectin and their interactions with endothelial cells, platelets and erythrocytes. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21(14): 5168. doi: 10.3390/ijms21145168.
- Gong JM, Du JS, Han DM. Implications of bed rest for patients with acute deep vein thrombosis: a qualitative study. Patient Prefer. Adherence. 2020; 14: 1659-1667. doi: 10.2147/PPA.S271481.
- Klok FA, Kruip MJ, van der Meer NJ, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb. Res. 2020; 191: 145-147. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.013.
- Stefanini GG, Montorfano M, Trabattoni D, et al. ST-elevation myocardial infarction in patients with COVID-19: clinical and angiographic outcomes. Circulation. 2020; 141(25): 2113-2116. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 120.047525.
- Fried JA, Ramasubbu К, Bhatt R, et al. The Variety of Cardiovascular Presentations of COVID-19. Circulation. 2020; 141(23): 1930-1936. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047164.
- Маев И.В., Шпектор А.В., Васильева Е.Ю. Новая коронавирусная инфекция COVID-19: экстрапульмональные проявления // Терапевтический архив. — 2020. — Т.92. — №8. — С.4-11. doi: 10.26442/00403660.2020.08.000767.
- Пономарева Е.Ю., Кошелева Н.А. Сочетание инфекционного эндокардита и инфекции COVID-19 у молодой пациентки // Архивъ внутренней медицины. — 2021. — Т.11. — №4. — С.297-302. doi: 10.20514/2226-6704-2021-11-4-297-302.
- Cosyns В, Motoc А, Arregle F, et al. Not to Forget Infective Endocarditis in COVID-19 Era. J Am Coll Cardiol Cardiovasc Imaging. 2020; 13(11): 2470-2471. doi: 10.1016/j. jcmg.2020.07.027.
- Hussain A, Roberts N, Oo A. Prosthetic aortic valve endocarditis complicated by COVID-19 and hemorrhage. J Card Surg. 2020; 35(6): 1348-1350. doi: 10.1111/jocs.14643.
- Кузнецов М.Р., Решетов И.В., Папышева О.В. и соавт. Основные направления антикоагулянтной терапии при COVID-19 // Лечебное дело. — 2020. — №2. — С.66-73. doi: 10.24411/2071-5315-2020-12213.
- Ciszewicz M, Polubinska A, Antoniewicz A. et al. Sulodexide suppresses inflammation in human endothelial cells and prevents glucose cytotoxicity. Transl Res. 2009; 153(3): 118-123. doi: 10.1016/j.trsl.2008.12.007.
- Suminska-Jasinska K, Polubinska A, Ciszewicz M, Mikstacki A. Sulodexide reduces senescence-related changes in human endothelial cells. International Medical Journal of Experimental and Clinical Research 17(4): CR222-6. doi:10.12659/MSM.881719.