Эпидемиология дислипидемии у пациентов после трансплантации почки: многоцентровое ретроспективное когортное исследование (ЭДИС-ПТП 2025). Обоснование и дизайн исследования

Competing interests. The authors declare no competing interests.

Funding. This research received no external funding.

Compliance with ethical principles. The authors confirm that they respect the rights of the people participated in the study, including obtaining informed consent when it is necessary.

Cite as: Kordonova O.O., Gubarev K.K., Voskanyan S.E., Svetlakova D.S., Khayrullin I.R., Abalyan A.K., Petizheva I.A., Shchekaturov S.V., V′yun-kova Yu.N., Kurakina Zh.I., Nagovitsyna R.Yu., Kuchkarov M.F., Selyutin A.A., Kolodvinova D.O. Epidemiology of dyslipidemia in post-kidney transplant patients: a multicenter retrospective cohort study (EDIS-PTP 2025). Rationale and study design. Bulletin of the Medical Institute “REAVIZ”: Rehabilitation, Doctor and Health. 2025;15(6):223–230.

АКТУАЛЬНОСТЬ

Трансплантация почки считается оптимальным методом заместительной почечной терапии из-за многочисленных преимуществ функционирующего почечного трансплантата по сравнению с диализом [1].

Однако трансплантация почки не обеспечивает обратное развитие некоторых метаболических нарушений, которые возникают или прогрессируют после трансплантации на фоне постоянного приёма иммуносупрессивных препаратов, а зачастую становятся причиной потери трансплантата или смерти пациента.

В отдалённом периоде после трансплантации почки сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются первой причиной смертности реципиентов [2]. В соответствии с клиническими рекомендациями «Нарушения липидного обмена», утверждёнными МЗРФ в 2023 г. [3], наличие ХБП 5 стадии относит пациентов к категории очень высокого сердечнососудистого риска, который сохраняется и после трансплантации почки [4, 5, 6]. Клиническая картина ССЗ, наблюдаемая после трансплантации почки, во многом аналогична той, которая наблюдается у лиц, не подвергшихся трансплантации [7]. Заболеваемость инфарктом миокарда составляет 5,6% и 11,1% через 1 и 3 года после трансплантации соответственно. Это примерно в 6 раз выше, чем в общей популяции [8]. Недавние данные Британского ре- естра почек показали, что годовая смертность, непосредственно связанная с ССЗ после трансплантации почки, снизилась за последние 10 лет [9]. Несмотря на это, ССЗ ответственны за 20–35% смертей после трансплантации почки [9, 10].

Первые результаты Framingham Heart Study, опубликованные в 1957 году, определили гиперхолестеринемию и гипертонию как факторы риска развития ССЗ [11]. В дальнейшем к традиционным факторам риска ССЗ были добавлены сахарный диабет, курение, ожирение, а к нетрадиционным – снижение СКФ<60 мл/мин/1,73м2, протеинурия, анемия, гипертрофия левого желудочка [7].

На изменение уровня липидов крови влияют и другие многочисленные факторы: генетическая предрасположенность [12], пищевые привычки, возраст [13]. Значимый вклад в развитие гиперлипидемии у пациентов после трансплантации солидных органов обусловлен применением иммуносупрессивных препаратов, которые продемонстрировали фармакодинамические свойства вызывать не только повышение уровня липидов (ОХО, ХС ЛНП, ХС ЛОНП, ТГ) в крови, но и гипергликемию, артериальную гипертензию и протеинурию [14].

Пациентов с установленными ранее атеросклеротическими ССЗ, СД, ХБП 3-5 стадий, очень высоким риском по шкале SCORE2 или уровнем ХС ЛНП>4,9 ммоль/л рекомендовано относить к категории высокого или очень высокого риска фатальных или нефатальных сердечно-сосудистых осложнений. На фоне лечения пациенты должны достичь определённых рекомендованных количественных показателей ХС ЛНП в зависимости от установленного риска, чем и определяется эффективность применяемой гиполипидемической терапии. Для пациентов высокого сердечно-сосудистого риска целевой уровень ХС ЛНП<1,8 ммоль/л, очень высокого риска - ХС ЛНП<1,4 ммоль/л [3].

Выбор и применение разных фармакологических групп липид-снижающей терапии параллельно с иммуносупрессивными препаратами сопряжено с риском развития нарушения функции пересаженной почки, а также с появлением иных побочных эффектов, поэтому в схеме терапии у таких пациентов особое значение имеет оценка лекарственных взаимодействий и контроль концентрации иммуносупрессивных препаратов [15, 16].

В клинических рекомендациях МЗ РФ «Нарушения липидного обмена» [3] отсутствуют рекомендации к назначению гиполипидемической терапии у пациентов с трансплантированной почкой, а риск ССС определяется без учёта СКФ функционирующего трансплантата почки. Клинические и практические рекомендации по диагностике и лечению хронической болезни почек KDIGO (2024 г.) [17] рекомендуют реципиентам почечного трансплантата определять риск ССС по валидированным шкалам (PREVENT AHA; SCORE), не предлагая протоколы лечения. В обновлённых рекомендациях от 2025 г. Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского общества атеросклероза (EAS) по лечению дислипидемий от 2019 г. [18] авторы рекомендуют для реципиентов трансплантата почки уточнять целевой уровень ХС ЛНП в соответствии с риском ССС, определённым также, как в общей популяции с учётом СКФ и возможного лекарственного взаимодействия. Американская кардиологическая ассоциация по лечению дислипидемии у реципиентов почечного трансплантата (2018 г.) [19] рекомендует целевой уровень ХС ЛНП <2,6 или <1,8 ммоль/л, определённый как в общей популяции, так и у реципиентов почечного трансплантата. Учитывая представленную мировую практику в определении риска ССС, а, следовательно, и целевого уровня ХС ЛНП, статистические данные распространённости дислипидемии в разных странах значительно отличаются (от 45% до 90%) [20-23].

Опубликованные в настоящее время международные клинические рекомендации не учитывают дополнительные риски сердечно-сосудистых событий с учётом индивидуального режима иммуносупрессивной терапии у реципиентов трансплантата почки. Нет консенсуса по целевым уровням ХС ЛНП у реципиентов солидных органов и критериям эф- 225

фективности липид-снижающей терапии. Рекомендации, издаваемые нефрологическим и кардиологическим сообществами, либо имеют противоречия, либо не освещают проблемы терапии дислипидемии у реципиентов трансплантатов, что может послужить преградой для назначения терапии смежными терапевтическими специалистами (кардиологами, нефрологами, эндокринологами, терапевтами) и недооценке важности лечения дислипидемии трансплантологами.

В отечественной литературе представлено недостаточно данных о распространённости дислипидемии у пациентов после трансплантации почки, а также частоте назначения и применяемых схемах липид-снижающей терапии, и оценке её эффективности.

Таким образом, существует потребность в проведении многоцентрового исследования для определения частоты дислипидемии и назначения ли-пид-снижающих схем лечения у пациентов почечного трансплантата. Полученные результаты клинического исследования могут послужить основой для внесения изменений в клинические рекомендации, посвящённые лечению пациентов после трансплантации почки, а также созданию национального регистра дислипидемии после трансплантации почки.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: определить частоту встречаемости дислипидемии у пациентов после трансплантации почки, частоту назначения липид-снижающей терапии и её эффективность.

Первичные конечные точки исследования: определение из общего количества пациентов, включённых в исследование, частоты встречаемости пациентов с дислипидемией (ХС ЛНП≥1,4 ммоль/л и(или) ТГ≥1,7 ммоль/л.) (группа пациентов с дислипидемией) и частоты встречаемости пациентов без дислипидемии (группа пациентов без дислипидемии).

Вторичные конечные точки:

• -    определение из группы пациентов с дислипидемией когорты пациентов, находящихся на липид-снижающей терапии, и когорты пациентов без терапии;

• -    определение из когорты пациентов, находящихся на липид-снижающей терапии, частоты достижения целевого значения ХС ЛНП<1,4 ммоль/л и (или) ТГ< 1,7 ммоль/л;

• -    выявление частоты применяемых схем липид-снижающей терапии среди пациентов с достигшим целевого значения ХС ЛНП<1,4 ммоль/л и (или) ТГ<1,7 ммоль/л и частоты применяемых схем липид-снижающей терапии среди пациентов, не достигших данных значений;

• -    определение частоты встречаемости факторов риска ССС (курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет I или II типа, избыточная масса тела, ожирение, ИБС, ЧКВ, ОИМ, АКШ, ОНМК, ТИА, поражение периферических артерий) у пациентов, включённых в многоцентровое ретроспективное когортное исследование.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ

В клиническом исследовании «Эпидемиология дислипидемии у пациентов после трансплантации почки: многоцентровое ретроспективное когортное исследование» (ЭДИС-ПТП 2025) примут участие не менее пяти медицинских организаций: ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России (г. Москва), ГБУЗ СК «СККБ» (г. Ставрополь), ФГБНУ «РНЦХ им. ак. Б.В. Петровского» (г. Москва), ФГБУ ФСНКЦ ФМБА России (г. Красноярск) и ГАУЗ «ООКЦХТ» (г. Оренбург). Головным центром выступит ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России.

Клиническое исследование подразумевает сбор клинических и лабораторных данных пациентов с разным сроком после трансплантации почки, находящихся под наблюдением в медицинских организациях. На подготовительном этапе протокол клинического исследования был одобрен на 9-м съезде Национальной Ассоциации в области Донорства и Трансплантологии (протокол № 9 от 20.12.2024 г.)

всеми предполагаемыми участниками проекта. Команды исследователей каждой медицинской организации ознакомились с документацией и прошли обучение по проведению исследования на базе головного центра.

Этические вопросы и защита персональной информации

Исследование ЭДИС-ПТП 2025 выполняется в соответствии с этическими положениями Хельсинской декларации и Национальным стандартом Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика Good Clinical Practice (GCP)» ГОСТ Р523792005. Исследование получило одобрение этическими комитетами: ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России и ФГБНУ «РНЦХ им. ак. Б.В. Петровского».

Участники клинического исследования вносят необходимую клиническую информацию о пациентах, перенёсших трансплантацию почки, в обезличенную базу данных с присвоением ID каждому пациенту (Свидетельство о государственной регистрации базы данных от 25 июля 2025 г. № 2025623128). Источниками медицинской информации являются: карта амбулаторного пациента и карта стационарного пациента.

Дизайн исследования «Эпидемиология дислипидемии у пациентов после трансплантации почки» включает несколько этапов и представлен на рисунке 1.

Этап	Группы и когорты пациентов
I	Выявление пациентов с трансплантированной почкой, отвечающим критериям включения
II	Исключение пациентов из исследования на основании критериев исключения
III	Определение группы пациентов без дислипидемии из общего числа пациентов, включенных в исследование
IV	Определение группы пациентов с дислипидемией из общего числа пациентов, включенных в исследование, и анализ полученных клинических и лабораторных данных:
	1. Демографическая и клиническая характеристики группы пациентов с дислипидемией
	2. Выявление когорты пациентов без липид-снижающей терапии
	2.1. Выявление когорты пациентов ХС ЛНП<1,4 ммоль/л, ТГ > 1,7 ммоль/л
	2.2. Выявление когорты пациентов с ХС ЛНП>1,4 ммоль/л, ТГ < 1,7 ммоль/л
	2.3. Выявление когорты пациентов ХС ЛНП>1,4 ммоль/л, ТГ > 1,7 ммоль/л
	3. Выявление когорты пациентов, находящихся на липид-снижающей терапии
	3.1. Выявление когорты пациентов с ХС ЛНП<1,4 ммоль/л, ТГ < 1,7 ммоль/л
	3.1.1. Определение применяемой липид-снижающей терапии
	3.2. Выявление когорты пациентов с ХС ЛНП<1,4 ммоль/л, ТГ > 1,7 ммоль/л
	3.2.1. Определение применяемой липид-снижающей терапии
	3.3. Выявление когорты пациентов с ХС ЛНП >1,4 ммоль/л, ТГ < 1,7 ммоль/л
	3.3.1. Определение применяемой липид-снижающей терапии
	3.4. Выявление когорты пациентов с ХС ЛНП>1,4 ммоль/л, ТГ > 1,7 ммоль/л
	3.4.1. Определение применяемой липид-снижающей терапии

Рисунок 1. Дизайн клинического исследования «Эпидемиология дислипидемии у пациентов после трансплантации почки»

Figure 1. Design of the clinical study “Epidemiology of dyslipidemia in patients after kidney transplantation”

На этапе I и II клинического исследования будет произведён отбор пациентов на основании критериев включения и исключения.

Критерии включения в клиническое исследование:

• -    пациенты, которым была выполнена трансплантация почки (родственная или трупная) в исследовательских центрах, и на момент проведения исследования данные пациенты живы;

• -    возраст пациентов на момент проведения исследования более 18 лет;

• -    пациенты, находящиеся под наблюдением врача (не реже, чем 1 раз в 6 мес.) с возможностью сбора анамнеза жизни, основного заболевания, сопутствующей патологии, получаемой липид-снижающей терапии, уровня креатинина крови, суточной протеинурии, липидного профиля (ОХО (ммоль/л), ХС ЛНП (ммоль/л), ХС ЛВП (ммоль/л), ТГ (ммоль/л));

• -    пациенты, принимающие иммуносупрессивную терапию соответственно срокам после операции;

• -    пациенты, у которых можно достоверно оценить наличие или отсутствие факторов риска сердечно-сосудистых событий в соответствии с Клиническими рекомендациями «Нарушения липидного обмена» (2023 г).

Критерии исключения из клинического исследования:

• -    пациенты, перенёсшие трансплантацию почки менее 1 мес. назад;

• -    наличие у пациента дисфункции почечного трансплантата (СКФ (CKD-EPI)<15 мл/мин/1,73 м²) более 3 мес.;

• -    пациенты с циррозом печени, класс В, С по Чайлд-Пью;

• -    некомплаентные пациенты (наблюдаются у врача менее 1 раза в 6 мес. и (или) не выполняют рекомендаций врача), или отсутствует достоверная информация о наличие факторов риска ССС;

• -    отсутствие результатов исследования липидного профиля: ОХО (ммоль/л), ХС ЛНП (ммоль/л), ХС ЛВП (ммоль/л), ТГ (ммоль/л);

• -    беременные или кормящие женщины.

В соответствии с этапом III и IV на основании полученных результатов лабораторного исследования липидного профиля (ОХО (ммоль/л), ХС ЛНП (ммоль/л), ХС ЛВП (ммоль/л), ТГ(ммоль/л)) выявлены группы пациентов с нормальными показателями липидного профиля и с дислипидемией.

Наличие дислипидемии определяем на основании следующих лабораторных критериев:

• -    повышенный уровень ХС ЛНП (ХС ЛНП≥1,4 ммоль/л);

• -    гипертриглицеридемия (ТГ>1,7 ммоль/л);

• -    сниженный уровень ХС ЛВП (ХС ЛВП<1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин);

• -    уровень ХС ЛНП<1,4 ммоль/л и ТГ<1,7 ммоль/л на фоне приема липид-снижающей терапии.

Демографическая и клиническая характеристики группы пациентов с дислипидемией включает оценку следующих параметров: возраст; пол; основное заболевание, приведшее к ХБП5с; сроки после трансплантации почки; тип донорского органа (от родственного или посмертного донора); применяемая схема иммуносупрессивной терапии; уровень креатинина крови и расчётная СКФ (CKD-EPI); наличие дислипидемии до трансплантации почки; факторы риска развития ССС (избыточная масса тела, ожирение, курение, сахарный диабет I или II типа, артериальная гипертензия); наличие ССЗ и инвазивных вмешательств для их лечения (ИБС, ОИМ, ЧКВ, АКШ, ОНМК, ТИА, ЗПА).

На основании полученных данных о приёме пациентами липид-снижающей терапии на IV этапе исследования выявлена когорта пациентов, находящихся на липид-снижающей терапии и когорта пациентов без терапии.

В соответствии с пунктом 2.1 этапа IV будет представлена общая характеристика лабораторных показателей дислипидемии (ОХО (ммоль/л), ХС ЛНП (ммоль/л), ХС ЛВП (ммоль/л), ТГ(ммоль/л)), а также на основании показателей липидного обмена выделены три когорты пациентов в соответствии с пунктами 2.1-2.3 дизайна исследования. В зависимости от достижения или недостижения рекомендуемого целевого значения уровней ХС ЛНП (менее 1,4 ммоль/л) и ТГ (менее 1,7 ммоль/л) в крови [3] произведена дальнейшая стратификация пациентов, находящихся на липид-снижающей терапии, на четыре когорты в соответствии с пунктами 3.1–3.4 дизайна исследования (рис. 1). У каждой когорты пациентов определена применяемая схема липид-снижающей терапии:

• -    монотерапия ингибиторами фермента ГМГ-КоА-редуктазы;

• -    монотерапия ингибитором абсорбции холестерина;

• -    комбинированная терапия: ингибитор фермента ГМГ-КоА-редуктазы и ингибитор абсорбции холестерина;

• -    монотерапия ингибитором пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9);

• -    монотерапия малой интерферирующей РНК (миРНК), направленной на иРНК PCSK9;

• -    комбинированная терапия: ингибитор фермента ГМГ-КоА-редуктазы + ингибитор абсорбции холестерина + ингибитор пропротеиновой конверта-зы субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9);

• -    комбинированная терапия: ингибитор фермента ГМГ-КоА-редуктазы + ингибитор абсорбции холестерина + малая интерферирующая РНК (миРНК), направленная на иРНК PCSK9;

• -    монотерапия Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (Омега-3 ПНЖК);

• -    Омега-3 ПНЖК + ингибиторы фермента ГМГ-КоА-редуктазы;

• -    иная липид-снижающая терапия.

Эффективность липид-снижающей терапии определяется на основании достижения целевого уровня ХС ЛНП<1,4 ммоль/л и ТГ<1,7 ммоль/л в соответствии с клиническими рекомендациями «Нарушения липидного обмена» 2023 г. [3].

Статистическая обработка данных

Статистическая обработка данных будет выполнена в независимом экспертном учреждении или специалистами головного центра в соответствии со стандартными методами вариационной статистики.

Публикации, интеллектуальная собственность

Права на данные, полученные в ходе настоящего исследования, интеллектуальную собственность (патенты) и право принимать решения относительно публикации принадлежат всем участникам исследования.

По результатам исследования будут опубликованы научные статьи, которые включат авторов из всех центров-участников. Авторский коллектив каждой публикации обсуждается всеми главными исследователями центров-участников и национальным координатором исследования.

Данные (опубликованные и неопубликованные), полученные в ходе данного клинического исследования, могут быть использованы авторами для проведения диссертационных исследований.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одной из основных причин смерти пациентов с трансплантированной почкой в отдалённом периоде являются сердечно-сосудистые заболевания. Полученный массив информации расширит знания научного сообщества в отношении необходимости более частого определения биомаркеров липидного обмена у пациентов почечного трансплантата.

Обновлённые данные позволят оценить эффективность имеющихся профилактических и лечебных программ, спланировать новые протоколы диспансерного наблюдения пациентов почечного трансплантата, протоколы ранней диагностики и лечения дислипидемии.

Это относительно новое направление в российской трансплантологии обогатит фундаментальные знания о закономерностях возникновения, прогрессирования и исходах состояния здоровья пациентов с пересаженной почкой, сможет предоставить недостающие данные для планирования и реализации профилактических и лечебных программ для данной группы пациентов в Российской Федерации.