Эрадикационная терапия у детей: выбор оптимальной схемы лечения

мировая тенденция к росту количества детей, больных воспалительными заболеваниями гастродуоденальной зоны с хроническим рецидивирующим течением и высоким риском ранней инвалидизации [1, 2]. Особую актуальность приобретают проблемы своевременной диагностики, адекватной оценки кли- нических проявлений, эффективности лечения детей с хроническими поражениями желудочно-кишечного тракта на различных уровнях, успешной реабилитации и профилактики столь распространенной патологии [3].

В последнее десятилетие фиксируется неуклонный рост (в 2-2,5 раза) распространенности поражения системы пищеварения у детей. По сведениям различных авторов [3, 4], данное явление связывается как с непосредственным ростом количества больных, так и с усовершенствованием методов диагностических процедур.

Следует отметить, что для последнего десятилетия характерен не только неуклонный рост заболеваемости детей хроническими гастритами и гастродуоденитами, но и дебют данной патологии в более раннем возрасте [8].

Одной из основных причин, приводящих к хроническим воспалительным заболеваниям верхних отделов желудочно-кишечного тракта, является инфекционный фактор [9].

Маастрихтским V/Флорентийским консенсусом хронический гастрит признан инфекционным заболеванием независимо от симптомов и осложнений с соответствующим клиническим посылом: все H. pylori-инфицированные пациенты требуют терапии [19].

Принятые в Риме рекомендации ESPGHAN устанавливают следующий алгоритм показаний к эради-кации у детей:

• 1)    дети должны обследоваться на Helicobacter pylori в том случае, если есть основания для исключения органического заболевания, а выраженность симптомов оправдывает риск терапии;

• 2)    если Helicobacter pylori выявлен в ходе эндоскопического обследования, лечение должно быть назначено.

Таким образом, лечение детей с хеликобактерной инфекцией необходимо проводить только при получении убедительных данных о ее наличии. Назначение схемы лечения должно быть строго обоснованным, продуманным и дифференцированным [26, 27].

В настоящее время для лечения детей с гастродуоденальными заболеваниями, ассоциированными с хеликобактером, используются различные варианты сочетания антихеликобактерных препаратов. В качестве терапии первой линии практикуют «классическую» тройную схему, включающую ингибитор протонной помпы (ИПП) и два антибиотика (кларитромицин и амоксициллин) в течение 10-14 дней [24,

28-30]. Данная схема лечения рекомендована консенсусом Maastricht V для использования в регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину. В регионах с резистентностью к кларитромицину более 20% в качестве стартовой терапии применяют квадротерапию — с дополнительным включением препаратов висмута или последовательную терапию. Отмечено, что использование последовательной (sequential) схемы эрадикации хеликобактера сопровождается высокими показателями элиминации возбудителя в сравнении с традиционной схемой лечения [31].

Ингибиторы протонной помпы обусловливают антихеликобактерный эффект путем повышения рН желудочного секрета, а также усиливают противоми-кробное действие антибактериальных препаратов, входящих в эрадикационную схему [32, 33]. В щелочной среде вегетативные формы хеликобактера, находящиеся на поверхности слизистой оболочки, погибают от воздействия образованного ими же аммиака, а кокковые формы бактерий переходят в вегетативную форму и становятся доступными воздействию антибиотиков [34].

Данный лекарственный препарат малотоксичен, хорошо переносится: побочные эффекты проявляются только при назначении в высоких дозах или продолжительном курсе лечения. Кларитромицин активен в отношении бактериальных биопленок, которые представляют собой полимерный матрикс, защищающий бактерии от реакций иммунной системы макроорганизма и действия антибиотиков [38, 42]. Кроме того, кларитромицин имеет выраженный синергизм с ингибиторами протонной помпы. ИПП последнего поколения, подавляющие секрецию соляной кислоты, в сочетании с антибиотиками обеспечивают полноценную эрадикацию хеликобактера даже при наличии резистентных штаммов [38, 44].

Вторым антибактериальным препаратом, включенным в терапию первой линии, является амоксициллин — препарат широкого спектра действия, относящийся к группе β-лактамных антибиотиков и подгруппе аминопенициллинов. Амоксициллин нарушает процесс образования мембраны бактериальной клетки путем ингибирования синтеза пе-нициллинсвязывающих ферментов, участвующих в биосинтезе пептидогликана — основного компонента клеточной стенки микроорганизма. Результатом воздействия амоксициллина является утрата способности микробной клетки противодействовать осмотическому градиенту, и происходит ее набухание и разрушение [40]. Резистентность хеликобактера к амоксициллину развивается достаточно редко [45] и сочетается с низкими значениями минимальной подавляющей концентрации в отношении хеликобакте-ров (0,03 мг/л) [39]. Бактерицидный эффект амоксициллина значительно увеличивается в нейтральной среде, поэтому в сочетании с ингибиторами протонной помпы препарат демонстрирует высокую эффективность. Амоксициллин быстро всасывается из кишечника (максимальная концентрация достигается через 1-2 часа) и кумулируется в слизистой оболочке, затем частично метаболизируется в печени и выводится почками (80% путем канальцевой экскреции, 20% путем клубочковой фильтрации) [14].

Активным антихеликобактерным препаратом, по мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения [46], а также ряда зарубежных исследований [47], является тинидазол — противомикробный препарат из группы нитроимидазолов, метаболизируется в печени с образованием активных гидроксилированных производных, подавляющих рост чувствительных к нему микроорганизмов. Тинидазол угнетает синтез, повреждает структуру ДНК и ингибирует репликацию патогенных микроорганизмов. Около половины препарата в неизмененном виде выводится с желчью, четверть — почками и около 12% — в виде метаболитов [38]. Препарат включен в схемы эрадикации хеликобактера Маастрихтской согласительной конференцией еще в 1996 г.; эффективность его использования продемонстрирована также в ряде работ отечественных и зарубежных авторов [38, 40, 42, 47].

Некоторыми авторами доказано, что традиционные схемы, основанные на комбинации коллоидного субцитрата висмута, нитрофурановых препаратов и амоксициллина, характеризуются достаточно высокой эффективностью [48], в том числе в связи с низкой резистентностью к препаратам нитрофуранового ряда. В настоящий момент из лекарственных средств данной категории препаратом выбора для лечения больных с хеликобактерной инфекцией является нифуратель. Это антибактериальный синтетический препарат широкого спектра действия, который входит в стандарты лечения больных с хе-ликобактерной инфекцией. Установлено, что использование нифурателя в схемах эрадикационной терапии обеспечивает быстрое исчезновение основных клинических симптомов и нормализацию эндоскопических показателей, достаточно высокий уровень эрадикации, при этом не развиваются серьезные побочные эффекты. Пирименение нифурателя оказывается также экономически оправданным [49]. Нифу-ратель обладает выраженной антихеликобактерной активностью в отношении штаммов хеликобактера, резистентных к метронидазолу; по своему эффекту напоминает фуразолидон, но в противоположность от последнего, безвреден для детей и хорошо переносится. Эффективность схем эрадикации хелико-бактера, в которые включен нифуратель, составляет более 90% [50].

Таким образом, успешная эрадикация хелико-бактера в большинстве случаев обусловлена рекомендованными препаратами, однако эффективность терапии в свою очередь зависит и от выбора схемы лечения.

В последние годы отмечена тенденция к снижению результативности традиционных схем эради-кационной терапии, связанная в первую очередь с резистентностью хеликобактера к ряду антибактериальных препаратов, в частности к кларитромицину вследствие широкого применения макролидов [39, 43, 51]. Одним из путей преодоления устойчивости хеликобактера к кларитромицину является использование последовательной 10-дневной схемы лечения [38], при которой в первые пять дней назначают ингибиторы протонной помпы и амоксициллин, а в последующие пять дней — ингибиторы протонной помпы, кларитромицин и тинидазол. Амоксициллин воздействует на штаммы хеликобактера, резистентные к кларитромицину, а дальнейшее применение кларитромицина и тинидазола ликвидирует иные штаммы возбудителя, в таком случае наличие резистентности к кларитромицину оказывает менее заметное негативное влияние на эффективность данной схемы в сравнении с типовой тройной терапией [31]. Более того, при применении последовательной терапии снижается количество неблагоприятных эффектов за счет уменьшения медикаментозной нагрузки на организм.

Схема последовательной терапии рекомендована Европейской группой по изучению хеликобактер-ной инфекции в 2008 г., а также рядом отечественных и зарубежных исследователей в качестве терапии первой линии [31, 52, 53].

Таким образом, учитывая широкое распространение штаммов хеликобактера, резистентных к кларитромицину [39, 43, 44, 51], данная схема является одним из наиболее перспективных режимов эради-кации.

Кроме того, установлено, что в группе Va-cASI/CagA-позитивных пациентов можно получить более высокий показатель эрадикации, что обусловлено провоспалительными свойствами и повышенной плотностью колонизации слизистой оболочки штаммами бактерий с данным генотипом [55].

Помимо резистентности хеликобактера к антибактериальным препаратам, снижение эффективности эра-дикации может быть обусловлено низким комплаенсом вследствие наличия побочных эффектов, конкурентными путями метаболизма и фармакокинетикой используемых лекарственных препаратов, препятствующих реализации антихеликобактерного действия [40, 53].

Важнейшим требованием к эрадикационной терапии в педиатрической практике является частота возникновения побочных явлений, не превышающая 5% [45]. Побочные эффекты (тошнота, диарея, аллергические реакции и пр.) при использовании схем стандартной тройной терапии наблюдаются, по данным различных авторов, с частотой от 19,8 до 38,3% случаев [20, 26, 53]. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты связаны с назначением антибактериальных препаратов, и проявляются они в виде аллергических реакций, диспепсических симптомов, реже возникают нарушения со стороны центральной нервной системы и нарушения функции печени. Доказано, что увеличение количества побочных эффектов прямо пропорционально продолжительности проводимой терапии [58, 59]. Плохая переносимость лечения оказывает негативное влияние на соблюдение пациентом предписанного режима и, соответственно, на эффективность эрадикации.

Таким образом, недостаточная приверженность к лечению, наличие антибактериальной резистентности, присутствие факторов патогенности в ряде штаммов хеликобактера должны обязательно учитываться при выборе оптимальной схемы лечения. Необходима разработка новых схем и подходов к лечению детей с хеликобактерной инфекцией.