Этнические различия в распределении частот генотипов по полиморфным маркерам, ассоциированным с получением стойкого вирусологического ответа при фармакотерапии гепатита С

Согласно данным ВОЗ на 2018 г. хронической инфекцией гепатита С страдает 71 миллион человек, ежегодно регистрируется 3-4 млн новых случаев заражения [10]. Больных с хроническим гепатитом С рассматривают как группу риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, характеризующейся низкими (менее 5%) показателями 5-летней выживаемости. В настоящее время эффективной вакцины против гепатита С не существует, а, следовательно, актуальными являются своевременная современная диагностика и своевременная противовирусная терапия (ПВТ), позволяющая достигнуть устойчивый вирусологический ответ (УВО).

Обновленное руководство ВОЗ 2018 г. рекомендует проводить терапию на основе пангенотипных препаратов прямого противовирусного действия (ПППД). ПППД позволяют излечивать большинство ВГС-инфицированных [12].

Назначение противовирусного лечения зависит от ряда факторов, наиболее значащими из которых являются генетические аспекты. Определение генотипа вируса и генотипирование пациента является основой персонализированной медицины, необходимой для индивидуального подбора противовирусных препаратов, планирования длительности лечения, прогнозирования эффективности, а также расчета дозы противовирусных препаратов.

Так, если планируется противовирусная терапия, в состав которой входят препараты интерферона альфа (ИФН-б) (двойная и тройная с использованием ингибиторов протеазы), целесообразно проводить генотипирование пациента по совокупности аллельных вариантов однонуклеотидных полиморфизмов rs12979860 и rs8099917 в гене ИЛ-28В [12]. Генотип СС в позиции rs12979860 характеризует быстрое развитие УВО у больных европеоидной расы в сравнении с генотипами СТ и ТТ (69%, 33% и 27% соответственно) [4]. У пациентов с генотипом ТТ полинуклеотидной последовательности rs8099917 эффект от проводимой ПВТ был выше по сравнению с генотипами GT и GG. В случае генотипов GT и GG наблюдалось отсутствие ответа на ПВТ у 82% и 100% пациентов [9].

Целью исследования являлось определение частоты встречаемости полиморфизмов гена ИЛ-28В в европейской и бурятской этнических группах.

Материалы и методы

В исследование включено 88 пациентов с ХГС (у всех до начала лечения выявлена РНК ВГС в крови методом ПЦР) среди них 52 женщины и 36 мужчин.

Национальность: европеоиды — 58, буряты — 30.

У всех пациентов, включенных в исследование, проводилось определение полиморфизма rs12979860 (генотипы человека СС, СТ или ТТ) и rs8099917 (генотипы человека ТТ, ТG или GG) гена ИЛ-28B с помощью метода ПЦР.

Статистическую обработку данных производили используя критерий χ2 Пирсона, непараметрический метод, который позволяет оценить статистическую значимость различий двух или нескольких относительных показателей. При р≥0,05 различия считали статистически незначимыми. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Исследуемые популяции были прогенотипированы по полиморфным маркерам rs12979860 (генотипы человека СС, СТ или ТТ) и rs8099917 (генотипы человека ТТ, ТС или GG) гена ИЛ-28В. В результате были получены распределения генотипов в исследуемых группах участников исследования, значения статистически обработаны.

Значение критерия %2 составляет 13.397.

Критическое значение %2 при уровне значимости р=0.01 составляет 9.21. Связь с полученными данными статистически значима при уровне значимости р<0.01.

Уровень значимости р=0.002.

Распределение частоты генотипов по полиморфному маркеру rs12979860 в процентном соотношении представлено на рисунке 1.

Рис. 1

Распределение частоты генотипов по полиморфному маркеру rs8099917 в процентном соотношении представлено на рис. 2.

Рис. 2

Частота встречаемости полиморфных вариантов генов ИЛ-28В rs12979860 и rs8099917 в исследуемых популяциях в сравнении с литературными данными представлена в таблице 1.

Таблица 1

№	Популяция	rs12979860			rs8099917
		СС, %	СТ, %	ТТ, %	ТТ, %	ТG, %	GG, %
1	Исследуемая группа (европеоиды)	37,9	51,6	10,2	64,0	29,2	6,8
2	Исследуемая группа (буряты)	73,3	19,9	6,8	93,3	6,7	0
3	Европеоиды [2]	36.9	51,7	11,4	59,7	35,2	5,1
4	Монголоиды [5]	89,6			91.7
5.	Население Якутии [8]	72,2	27,8	0%	61,1	23,2	15,7

Частота встречаемости благоприятных вариантов по гену ИЛ-28В rs12979860 СС и СТ составила 37,9% и 51,6% в европеоидной популяции и 73,3% и 19,9 % в бурятской популяции соответственно. Частота встречаемости неблагоприятного варианта ТТ в данных популяциях составила 10,2% и 6,8%. Результаты по исследуемой европеоидной популяции не имеют значимых различий с ранее опубликованными данными по европеоидной популяции в России [2], значения частоты встречаемости различных аллелей в бурятской этнической группе имеют определенные различия в сравнении с монголоидами (представителями Монголии) и представителями Якутии [5, 8].

Частота встречаемости аллелей генов rs12979860 и rs8099917 в исследуемых популяциях в сравнении с данными NCBI представлена в таблице 2.

Таблица 2

№	Популяция	Частота встречаемости аллелей rs12979860		Частота встречаемости аллелей rs8099917
		C	T	Т	G
1	Исследуемая группа (европеоиды)	0,637	0,363	0,786	0,214
2	Исследуемая группа (буряты)	0,833	0,167	0, 967	0,033
Частота встречаемости аллелей по данным NCBI
3	Глобальная	0,644	0,356	0,869	0,131
4	Европа	0,691	0.309	0,832	0,168
5	Эстония	—	—	0,795	0,205
6	Восточная Азия	0.92	0,08	0,924	0,076
7	Вьетнам	—	—	0.92	0.08

В сравнении с данными NCBI по встречаемости аллелей генов rs12979860 и rs8099917 в исследуемой европеоидной этнической группе частота встречаемости по Т аллелю гена ИЛ-28В rs8099917 наиболее близка к показателям Эстонии и отличается от таковых в Европе, в бурятской этнической группе значения ча- стот статистически значимо не различаются с представителями Восточной Азии и Вьетнама по варианту гена rs8099917, но обнаружены различия по варианту гена rs12979860.

Так как на этапе планирования ПВТ предсказательное значение полиморфизма гена ИЛ-28В в достижении УВО выше предсказательной силы уровня вирусной нагрузки, стадии фиброза, возраста и пола пациента, предпочтительно включение данного теста в план обследования пациентов перед назначением ПВТ при генотипе 1 ВГС [12]. Кроме того, результат анализа в гене ИЛ-28В полезен в отборе пациентов для назначения двойной схемы ПВТ с включением Пе-гИФН и РБВ или тройной схемы с включением одного из ингибиторов протеазы [10]. Благоприятные генотипы СС и СТ (полиморфизм rs12979860), а также ТТ и ТG (полиморфизм rs8099917) достаточно широко распространены в России среди больных ХГС, при этом частота встречаемости в азиатской популяции, в том числе и бурятской, значимо выше, чем в европеоидной. Это дает основание рассматривать изменение схемы лечения и длительности ПВТ вирусного гепатита С стандартным ИФН-б и РБВ у пациентов с 1 генотипом ВГС при условии отсутствия факторов, определяющих снижение эффективности ПВТ.