К проблеме связи иммунотерапии у пациентов, страдающих рецидивирующим рассеянным склерозом, с риском тяжелого течения COVID-19

Жуковская Кристина – аспирант кафедры неврологии (e-mail: ; тел.: +46 18 611 00 00; ORCID: .

Бернтссон Шала Гадери – доктор медицинских наук, доцент, старший консультант отдела неврологии отделения неврологии (e-mail: ; ORCID: .

Ландтблом Анна-Мария – профессор отделения неврологии (e-mail: ; тел.: 460 705 59 16 70; ORCID: .

При этом доступные методики лечения крайне разнообразны и имеют разные цели [4]. Что касается больных с рецидивирующе-ремиттирующим РС (РРРС), то для их лечения применяются препараты как первой, так и второй линии в зависимости от течения болезни и реакции на лечение. Один из препаратов второй линии – ритуксимаб (РТКС), который в первую очередь используется для лечения ревматоидного артрита (РА), стал широко и зачастую нерегламентированно применяться в Швеции для лечения РС [4–8]. Механизм действия ритук-симаба основан на анти-CD20-моноклональных антителах (mABs), которые являются посредниками в разрушении клеток, отвечающих за экспрессию CD20. Это разрушение происходит путем апоптоза, дополнительной активации и опосредованной клеточно-зависимой цитотоксичности антител [7, 9]. В исследовании, проведенном в Швеции, в стране отмечалась тенденция к увеличению числа случаев непрерывного применения РТКС для лечения пациентов с РС в период с 2011 по 2016 г. [5]. В Швеции ритуксимаб назначался 53,3 % всех пациентов с РС, которые начали получать терапию, изменяющую течение болезни, в 2017 г. [5]. Эту тенденцию частично объясняли как эффективностью препарата и его относительной безопасностью, так и невысокими затратами, связанными с его применением, – это отмечалось в случаях лечения как ревматоидного артрита, так и рассеянного склероза [5, 7]. По крайней мере в системе здравоохранения в Швеции различия в затратах просто поразительны. По сравнению с финголимодом и натализумабом, применение которых стоит примерно 200 тысяч шведских крон на одного пациента в год, затраты на ритуксимаб составляют всего 25 тысяч шведских крон [10]. Этот препарат нерег-ламентированно применяется не только в Швеции; подобные случаи отмечены в Норвегии, Дании и, реже, в России [8, 11, 12].

Потенциальное воздействие, которое ритук-симаб может оказывать на гуморальный иммунитет, вызвало определенную тревогу. В нескольких исследованиях было показано, что у некоторых пациентов, получающих лечение данным препаратом, развивалась гипогамма-глобулинемия, а это может вызывать повышенный риск тяжелых инфекций [13]. В 2020 г. в исследовании, проведенном в Швеции Luna et al. [14], анализировали ри-туксимаб и другие высокоэффективные препараты для иммунотерапии, применяемые для лечения РС, и пришли к выводу, что использование ритуксима-ба было связано с самым высоким риском тяжелых инфекций. Инфекции могут вызывать как более тяжелые клинические обострения, так и псевдорецидивы с развитием обратимого или необратимого ухудшения неврологического состояния пациентов с рассеянным склерозом. Помимо данных, связывающих неврологические проявления и COVID-19, можно упомянуть еще и интересный обзор о вме- шательстве иммуномодулирующей терапии в течение данной инфекции, а также о том, могут ли различные методики лечения повлиять на исход COVID-19 в текущей ситуации пандемии [14, 15].

Цель исследования – описать методы терапии, изменяющей течение болезни, применяемые в данное время в Швеции для лечения пациентов с рассеянным склерозом, а также привести данные о возможном течении COVID-19, связанном с использованием методов терапии для лечения пациентов с РС, заразившихся COVID-19.

Материалы и методы. Шведский реестр пациентов с РС (SMSreg) был основан с целью обеспечения высококачественной неврологической помощи и лечения [16]. Он используется неврологическими отделениями в клиниках по всей стране вот уже 20 лет и учитывает примерно 80 % людей в Швеции, страдающих РС, что составляет примерно 18 тысяч пациентов. Реестр SMSreg содержит данные о клинических и демографических переменных, течении болезни и иммуномодулирующих методах терапии, назначенных пациентам с РС. Данный реестр регулярно используется врачами и медсестрами в стационарах и клиниках и часто служит основой для принятия решений о необходимом лечении. После начала пандемии COVID-19 в реестр был встроен модуль, призванный аккумулировать данные о клинических параметрах инфекции COVID-19 у пациентов с РС. Модуль COVID-19 был разработан для получения более широких знаний о влиянии инфекции на пациентов с РС в Швеции [17]. Этот модуль позволяет неврологам регистрировать данные о пациентах с РС с подтвержденным (положительный ПЦР-тест или позитивный тест на антитела) COVID-19 или подозрением на него (согласно критериям ВОЗ). Переменные, которые необходимо зарегистрировать в реестре, включают пол, возраст, дату заболевания COVID-19, клинические симптомы, продолжительность COVID-19, текущую иммунотерапию, последнее известное число лейкоцитов, потребность в госпитализации / интенсивной терапии / ИВЛ и исход болезни (выздоровление / смерть). Все данные, приведенные в настоящем исследовании, доступны на веб-сайте реестра SMSreg и на платформе визуализации и анализа данных (VAP) в реестре SMSreg [16].

Результаты и их обсуждение. 10 962 пациента с РС из 18 тысяч зарегистрированных в реестре SMSreg получали в качестве лечения терапию, изменяющую течение болезни; более половины из них (52 %) принимали ритуксимаб. Другие препараты, назначенные в рамках терапии, включали диметил-фумарат (11 %), натализумаб (12 %), интерферон-бета (7 %), финголимод (7 %), глатирамер ацетат (4 %), терифлуномид (4 %), кладрибин (1 %), алем-тузумаб (1 %) и окрелизумаб (1 %) (сведения доступны на платформе визуализации и анализа данных в SMSreg, июнь 2021 г.) (рис. 1).

Рис. 1. Непрерывная терапия, изменяющая течение болезни: препараты, принимаемые пациентами с РС в Швеции. Данные получены с помощью платформы для визуализации и анализа (VAP), Шведский реестр пациентов с РС (SMSreg), июнь 2021 г.

Рис. 2. Количество пациентов с РС, использующих ритуксимаб и натализумаб, по отношению к принимающим прочие препараты, назначаемые в рамках ТИТБ, за период с января 2016 г. по июнь 2021 г. Данные получены с помощью платформы для визуализации и анализа (VAP), Шведский реестр пациентов с РС (SMSreg), июнь 2021 г.

По состоянию на 16 июня 2021 г. из примерно 18 тысяч пациентов с рассеянным склерозом, зарегистрированных в SMSreg, 971 были также отмечены как зараженные COVID-19, 127 из них проходили лечение в стационаре [16], причем 26 – в палатах интенсивной терапии, а пять человек скончались.

85 пациентов с рассеянным склерозом из примерно 6 тысяч, принимавших ритуксимаб, были госпитализированы с COVID-19. Уточненный анализ данных по параметрам возраста, пола, продолжительности заболевания, расширенной шкалы оценки степени инвалидизации (EDSS) и прогрессирования заболевания выявил в 2–3 раза более высокий риск госпитализации ( OR = 2,89; p < 0,001) для пациентов, получающих анти-CD20-терапию (включая РТКС и окрелизумаб) (данные доступны на веб-сайте SMSreg) [16].

Количество пациентов с рассеянным склерозом в Швеции, для лечения которых использовалась терапия, изменяющая течение болезни, варьировалось с течением времени. В связи с пандемией возникла тенденция к уменьшению применения ритуксимаба и к увеличению случаев применения натализумаба (данные доступны на платформе визуализации и анализа данных в SMSreg, июнь 2021 г.) (рис. 2).

Предполагалось, что современная высокоэффективная иммуномодулирующая терапия, например анти-CD20-терапия, может повлиять на течение и последствия COVID-19 у пациентов с рассеянным склерозом. Взаимосвязь в Швеции между анти-CD20-терапией и риском госпитализации для пациентов с данным заболеванием, согласно реестру SMSreg, была подтверждена и результатами международного исследования, в котором использовались регистрационные сведения из нескольких стран [18]. Положительная взаимосвязь между анти-CD20-тера-пией и риском как госпитализации, так и необходимости интенсивной терапии была выявлена на примере большой интернациональной когорты пациентов с рассеянным склерозом, состоящей из более чем двух тысяч зараженных COVID-19 [18]. Сопоставимые результаты, полученные в ходе исследования в Италии с участием 844 пациентов, страдающих рассеянным склерозом, описаны в работе [19]. Еще одно исследование, проведенное в Северной Америке, показало, что пациенты с исследуемым заболеванием, принимающие ритуксимаб, были подвержены более высокому риску заражения COVID-19 и более тяжелому течению заболевания по сравнению с больными, не получающими иммуномодулирующего лечения [19, 20].

Таким образом, отдельное исследование показало, что лица с рассеянным склерозом, принимающие ритуксимаб, подвержены более высокому риску тяжелого течения COVID-19 в среднем в течение 2,5 месяцев после вливания лекарства по сравнению с населением в целом [21]. Высокая доза ритукси-маба (1000 мг) была также взаимосвязана с более тяжелыми последствиями COVID-19 [21]. Более того, обширное глобальное исследование с участием более чем 2800 пациентов с РА, зараженных COVID-19, выявило корреляцию между экспозицией ритуксимаба и более тяжелыми последствиями инфекции, чем в случае применения ингибиторов фактора некроза опухоли альфа. Последнее вполне согласуется с результатами, полученными в международном исследовании с участием нескольких национальных когорт пациентов с рассеянным склерозом [22].

Накопление данных, подтверждающих повышенный риск более тяжелых последствий COVID-19 для пациентов, принимающих ритуксимаб, вызвало необходимость как можно скорее выработать новые клинические решения по выбору препарата терапии и времени его приема для таких больных. В Швеции весной 2020 г. было рекомендовано продлить промежутки времени между вливаниями ритуксимаба с целью сокращения продолжительности истощения В-клеток, что, возможно, могло бы снизить риск тяжелого течения COVID-19. Эта стратегия получила подтверждение данными исследования, проведенного в Швеции, авторы которого отметили от- сутствие рецидива болезни у пациентов с РС после прекращения приема РТКС [23]. Кроме того, сведения, полученные из реестра SMSreg, выявили новые тенденции в Швеции в назначении препаратов для лечения рассеянного склероза, включая уменьшение использования ритуксимаба и увеличение применения натализумаба.

Подводя итоги, можно отметить, что доступные данные реестра SMSreg и объединенные данные, полученные из реестров других стран, указывают на повышенный риск более тяжелого течения и последствий COVID-19 для пациентов, получающих анти-CD20-терапию. Выбирать иммуномодулирующую терапию следует только при условии тщательного изучения прочих общих факторов риска и специфических факторов риска для пациентов с рассеянным склерозом, включая степень инвалидизации, с целью снижения риска тяжелого течения COVID-19.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.