К вопросу о клинической картине и диагностике редких неврологических заболеваний
Автор: Ульянова О.В., Куташов В.А., Брежнева Н.В.
Журнал: Саратовский научно-медицинский журнал @ssmj
Рубрика: Неврология
Статья в выпуске: 1 т.14, 2018 года.
Бесплатный доступ
Представлено клиническое наблюдение пациента Н, 2007 пр., с Х-сцепленной адренолейкодистрофией (Х-АЛД). Это редкое наследственное заболевание обмена веществ не только в России, но и во всем мире. Оно относится к группе пероксисомных болезней, связано с накоплением жирных кислот с очень длинной цепью и характеризуется сочетанным поражением нервной системы и надпочечников. Х-АЛД в неврологии и педиатрии требуют целенаправленного индивидуального подхода к каждому пациенту, проведения генетических анализов у родственников и пренатальной диагностики среди пациентов, входящих в группу риска. Ключевые слова: дети, генетическое заболевание, жирные кислоты с очень длинной цепью,
Генетическое заболевание, дети, жирные кислоты с очень длинной цепью, наследственность, х-сцепленная адренолейкодистрофия
Короткий адрес: https://sciup.org/149135057
IDR: 149135057
Текст научной статьи К вопросу о клинической картине и диагностике редких неврологических заболеваний
значительном диапазоне [1, 3–7]. Частота встречаемости Х-АЛД 1:20000 живых новорожденных мальчиков. Х-АЛД встречается повсеместно без регионального или этнического накопления, частота составляет 1:10000–1:20000 мужского населения [1–3, 7].
Этиологические факторы и патогенетические механизмы развития Х-АЛД . В основе заболевания лежат мутации гена АВСD1, расположенного на хромосоме Xq28, который кодирует белок АВС мембран пероксисом. В настоящее время описано более 400 мутаций гена АВС1, не влияющих на функцию генома или фенотип. Наибольшая концентрация очень длинноцепочечных жирных кислот (ОДЦЖК) с аномальной структурой соответствует очагам демиелинизации в головном мозге (ГМ). Молекулярные механизмы патогенеза надпочечниковой недостаточности связаны с токсическим действием на клетки коры надпочечников холестериновых эфиров с аномальной структурой [1–3, 6, 7].
Х-АЛД отличается выраженным фенотипическим полиморфизмом. На основании клинических проявлений, возраста манифестации и скорости прогрессирования неврологической симптоматики выделяются следующие клинические фенотипы: церебральные формы (детская, юношеская, взрослая), адреноми-елонейропатия, изолированная надпочечниковая недостаточность, бессимптомная форма при наличии биохимического дефекта, Х-АЛД у гетерозиготных носительниц. При всех фенотипах ребенок в первые 3–4 года развивается нормально [1, 3, 4, 6–8].
Детская церебральная форма Х-АЛД. Дебют детской церебральной формы заболевания приходится на возраст от 4 до 8 лет (самый ранний дебют в 3 года). Данная форма характеризуется поведен- ческими, интеллектуальными и двигательными нарушениями. Наиболее часто встречающиеся симптомы: гиперактивное или аутистическое поведение, эпизоды агрессивности, проблемы обучения, снижение памяти, дефицит внимания, прогрессирующая деменция и нарушение походки. Реже встречаются: нарушение зрения (гомонимная гемианопсия, зрительная агнозия, острая потеря зрения, атрофия зрительных нервов) и слуха; общая слабость, периодически возникающая рвота и тошнота). Иногда первыми симптомами бывают фокальные и мультифокальные судороги. По мере прогрессирования заболевания развиваются спастический тетрапарез, слепота, глухота, эпиприступы, резистентные к приему антиконвульсантов. В 85% случаев нарушается реакция кортизола на АКТГ и отмечается легкая гиперпигментация кожных покровов [1, 3, 5, 6, 8]. Однако у большинства больных с подобным фенотипом нарушение функции надпочечников обнаруживают уже после возникновения симптомов поражения ЦНС, которые служат основанием для диагноза. Детская церебральная форма Х-АЛД является прогрессирующим заболеванием. Между появлением первых симптомов и развитием вегетативного состояния проходит в среднем 2 года. Продолжительность жизни в таком состоянии может превышать более десяти лет. Летальный исход наступает в возрасте от года до пятнадцати лет с момента дебюта заболевания [1, 3].
Юношеская церебральная форма Х-АЛД . Аналогична детскому церебральному фенотипу, но возраст манифестации 10-21 год. В 10% случаев Х-АЛД проявляется эпилептическим статусом, гипоадренало-вым кризом, острой энцефалопатией или комой.
Взрослая церебральная форма Х-АЛД . Встречается достаточно редко. Скорость прогрессирования церебральных симптомов сходна с детским церебральным фенотипом, без предшествующей адре-номиелонейропатии [1, 2]. Манифестирует после 21 года.
Адреномиелоневропати я — наиболее частая форма Х-АЛД у взрослых. Возраст проявления 28±9 лет. Характеризуется постепенным развитием спастического пареза и периферической нейропатии. Церебральное поражение встречается в 45% случаев на поздних декадах жизни [1–3, 8].
Изолированная надпочечниковая недостаточность характеризуется симптомами хронической надпочечниковой недостаточности.
Бессимптомная Х-АЛД. Мутации гена Х-АЛД без неврологических или эндокринологических нарушений. Чаще возникают среди родственников больных, но возможно, что эти состояния относятся к досим-птоматической стадии болезни [1–3, 6, 8].
Атипичная форма характеризуется изолированно мозжечковыми расстройствами с симптомами и/или без симптомов надпочечниковой недостаточности.
Х-АЛД у гетерозиготных носительниц. Неврологическая симптоматика манифестирует в 35– 40 лет. При тяжелой форме клиническая картина сходна с церебральной Х-АЛД, при умеренной — с адреномиелоневропатией. Редко неврологическая симптоматика сочетается с надпочечниковой недостаточностью [1, 3, 5, 6, 8].
Дополнительные инструментальные методы обследования . Диагностика Х-АЛД должна заключаться в комплексной оценке параклинических (нейрофизиологических, нейрорадиологических, биохимических, молекулярно-генетических) данных.
При подозрении у пациента Х-АЛД или проведении неонатального скрининга исследование ОДЦЖК позволяет установить диагноз. Для диагностики Х-АЛД определяют количество докозановой (С22), тетракозановой (С24) и гексакозановой (С26) кислот, а также соотношения С24/C22 и C26/C22. Повышение уровня ОДЦЖК в плазме крови и мембранах эритроцитов не зависит от возраста и является одним из основных маркеров пероксисомных заболеваний. При проведении ДНК-диагностики мутации в гене ABCD1 обнаруживаются у всех обследования больных Х-АЛД с биохимически верифицированным диагнозом. В международной базе данных к настоящему времени представлена информация о более 800 различных мутантных вариантах гена ABCD1. Для данной патологии характерен низкий процент одинаковых мутаций, уровень мутаций de novo составляет 8-9%. Но данная лабораторная методика не является предиктором клинической манифестации заболевания [1–3, 5–7].
Основным инструментальным методом исследования и мониторирования асимптоматических пациентов с Х-АЛД служит проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) ГМ с периодичностью каждые 6 месяцев. Пациенты, подлежащие обязательному инструментальному обследованию, ‒ это больные в возрасте 3–12 и после 45 лет жизни. На начальных стадиях заболевания при церебральных формах демонстрируют гиперинтенсивный сигнал в Т2-взвешенном изображении (Т2W) в области валика мозолистого тела. На этой стадии накопления внутривенно введенного контрастного препарата в измененном белом веществе не наблюдается. При прогрессировании Х-АЛД происходит симметричное диффузное поражение затылочных и заднетеменных отделов и прилежащего субкортикального белого вещества, нарастает воспаление в очагах демиелинизации, что ведет к нарушению проницаемости ГЭБ и, как следствие, накоплению контрастного вещества в этих зонах [3]. Наличие демиелинизации в каудальных отделах ГМ соответствует корковым нарушениям зрения и слуха у больных. Интенсивность сигнала в Т2W свидетельствует о распаде миелина, а также о наличии воспалительной реакции. Адрено-миелонейропатия протекает медленно по сравнению с церебральными формами и сопровождается демиелинизацией спинного мозга и периферических нервов. Своевременная диагностика Х-АЛД возможна при проведении нейровизуализационного скрининга у детей с начальными изменениями валика мозолистого тела и у сибсов больных Х-АЛД как с наличием, так и без наличия накопления контрастного препарата [1, 3, 8].
Лечение больных Х-АЛД. В настоящее время разработано несколько подходов к лечению Х-АЛД в зависимости от клинической формы заболевания: диетотерапия в сочетании с применением масла Лоренцо; медикаментозная коррекция надпочечниковой недостаточности; симптоматическая терапия неврологических расстройств при церебральных формах и адреномиелонейропатии; трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при церебральных формах заболевания; генотерапия [1–4, 8, 9]. Лечебная тактика должна быть подобрана на основании индивидуальных симптомов заболевания. Решение данной задачи затруднено ввиду редкости Х-АЛД (гомозиготные мужчины и гетерозиготные женщины), малочисленности пациентов, участвующих в клинических исследованиях. Одним из методов коррекции является назначение пациентам мононенасыщенных жирных кислот, блокирующих синтез ОДЦЖК. Масло Лоренцо (сочетание эруковой и олеиновой кислот в смеси 1:4) назначается в сочетании с низкожировой диетой и приводит к нормализации концентрации ОДЦЖК. Данный вид лечения не влияет на скорость прогрессирования неврологических осложнений, но может предупредить развитие патологии со стороны нервной системы в бессимптомных случаях Х-АЛД. Всем пациентам с надпочечниковой недостаточностью показано назначение стероидной терапии под контролем уровня гормонов и электролитов [2, 3, 8].
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является основным методом лечения на ранних стадиях детской и юношеской церебральных форм Х-АЛД, с незначительным или умеренно выраженным поражением ЦНС происходит улучшение психических функций и обратное развитие аномалий, выявляемых на КТ/МРТ [1–3]. В будущем планируется проведение генотерапии с применением лентиви-русного вектора, что будет являться альтернативным методом ТГСК при лечении Х-АЛД [1–3].
Описание клинического случая. Ввиду редкости диагностики данного заболевания в неврологической и педиатрической практике представляем наш клинический случай Х-АЛД .
Пациент Н., 2007 г.р., в декабре 2014 г. был переведен в эндокринологическое отделение Воронежской областной детской клинической больницы №1 (ВОДКБ №1) из инфекционного стационара ВОДКБ №2, куда был госпитализирован с жалобами на слабость, многократную рвоту, повышение температуры до 39 градусов С. При поступлении в ВОДКБ №2 отмечался приступ в виде отведения правого глаза, отклонения правого угла рта, тонического напряжения в мышцах правой руки в течение 25 минут на фоне сохранного сознания.
Анамнез жизни: мальчик родился доношенным, весом 3300, оценка по шкале Апгар 7–8 баллов. Из роддома выписан на 4-е сутки. До 1 года наблюдался у невролога в связи с гипертензионно-гидроцефаль-ным синдромом. Двигательное и психоречевое развитие соответствовало возрасту. В возрасте 2,5 года впервые был подъем температуры до 39 градусов С, многократная рвота. Госпитализирован в реанимационное отделение инфекционного стационара с диагнозом: «острая кишечная инфекция, синдром ацетонемической рвоты». Описанные состояния повторились еще 4 раза (в 5 и 6 лет, дважды в 7 лет), и каждый раз ребенок госпитализировался в реанимационное отделение ВОДКБ №2. В 6 лет мама заметила гиперпигментацию коленных суставов.
Объективное исследование. Обращали на себя внимание смуглость кожи с участками гиперпигментации в области суставов, сухость губ. Патологии со стороны внутренних органов не выявлено. В неврологическом статусе: в сознании, речь сохранена. ЧМН: обоняние не нарушено. Зрачки D=S, фотореакции D=S, живые. Движение глазных яблок в полном объеме. Легкое расходящееся косоглазие по вертикали, горизонтальный установочный нистагм в крайних отведениях. Опущение угла рта за счет S, девиация языка влево, высокие глоточный и небный рефлексы. Двигательная сфера: активные движения сохранены во всех конечностях, при проведении пробы Баре быстрее опускает левую руку и ногу, мышечный тонус диффузно снижен во всех конечностях, спонтанный рефлекс Бабинского (+) с двух сторон. Глубокие рефлексы D=S, живые, с нижних конечно- стей D>S, высокие с расширением рефлексогенной зоны. Чувствительных нарушений не выявлено. В позе Ромберга устойчив, пальценосовую пробу выполняет с мимопопаданием слева. Высшие корковые функции не страдают.
Проведено обследование МРТ головного мозга: выявлено поражение валика мозолистого тела и демиелинизация теменно-затылочных областей. На ЭЭГ : редукция основной активности, медленноволновая активность с акцентом в правых теменно-затылочных отделах. Консультация офтальмолога : патологии не выявлено. Кортизол сыворотки крови 127 нмоль/л (норма 190–750). Обследован в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГЦ РАМН : в плазме крови повышены концентрация ОДЦЖК и соотношение концентрации кислот. На основании изложенного ребенку поставлен диагноз: «Х-адренолейкодистрофия, церебральная форма. Хроническая надпочечниковая недостаточность».
Через 3 месяца у ребенка появилось снижение зрения и слуха, стал плохо ориентироваться в знакомой местности. В феврале 2015 г. обследован в отделении медицинской генетики ФГБУ РДКБ. Дополнительно проведена стимуляционная ЭНМГ (смешанный характер нарушений регуляции мышечного тонуса), осуществлено исследование крови на полный анализ гена ABCD1. МРТ головного мозга без отрицательной динамики. Диагноз Х-АЛД подтвержден. Рекомендован прием препарата «Масло Лоренцо». Мать ребенка информирована о диагнозе ребенка, предупреждена, что риск повторного рождения больного ребенка в семье 50% и в случае беременности до 8-й недели необходимо созвониться с лабораторией НБО МГНЦ РАМН и решить вопрос о проведении пренатальной диагностики. Несмотря на указанные рекомендации, в 2016 г. в семье родился второй мальчик, у которого также диагностирована Х-АЛД.
Описанный клинический случай вызвал затруднение в ранней диагностике Х-АЛД в связи с длительным изолированным поражением надпочечников и отсутствием симптомов поражения со стороны нервной системы.
Заключение. При данной патологии очень важно своевременно проводить пренатальную диагностику Х-АЛД: определение уровня ОДЦЖК в крови и молекулярно-генетическую экспертизу. Диспансеризация лиц мужского пола в возрасте от 3 до 12 лет с подтвержденным диагнозом Х-АЛД без вовлечения в патологический процесс ЦНС позволяет выявить надпочечниковую недостаточность и церебральную форму на ранних стадиях, что является основанием для рассмотрения вопроса о ТГСК [1, 3].
Таким образом, важно обратить внимание на необходимость комплексного обследования мальчиков с первичной хронической недостаточностью надпочечников с целью исключения Х-АЛД, уточнения генеалогического анамнеза и обследования родственников пациента.
Авторский вклад : написание статьи — О. В. Ульянова, Н. В. Брежнева; утверждение рукописи для публикации — В. А. Куташов.
Список литературы К вопросу о клинической картине и диагностике редких неврологических заболеваний
- Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению Х-сцепленной адренолейкодистрофии. М., 2013; 20 с.
- Вязова Л.С, Солнцева А.В. Клинический случай адренолейкодистрофии у десятилетнего мальчика. Репродуктивное здоровье в Беларуси 2011; 1:71-8
- Еремина E. P. Х-сцепленная адренолейкодистрофия: некоторые сведения о заболевании. Вестник Бурятского государственного университета 2015; 12: 57-62
- Федеральное руководство по детской неврологии / под ред. В. И. Гузевой. М.: Спец. изд-во мед. книг, 2016; 696 с.
- Захарова Е.Ю., Михайлова С. В., Руденская Г. Е., Дадали Е.Л. Дифференциальная диагностика лейкодистрофий. Медицинская генетика 2004; 10: 453-9
- Ломоносова E.3., Руденская Г. E, Шехтер О. В. и др. Клинико-генеалогические, биохимические и молекулярно-генетические характеристики Х-сцепленной адренолейкодистрофии. Медицинская генетика 2006; 5: 6
- Михайлова С. В., Захарова Е. Ю., Петрухин А.С. Нейромета-болические заболевания у детей и подростков: диагностика и подходы к лечению. М.: Литтера, 2011; 356 с.
- Евтушенко С.Перепечаенко Ю.М. Семейный случай Х-сцепленной адренолейкодистрофии и попытка лечения маслом Лоренцо. Международный неврологический журнал 2005; 4 (4): 11-4
- Ульянова О.В., Куташов В.А. Современный взгляд на особенности взаимодействия в семьях, где у пациентов имеются неврологические или психические расстройства. Системный анализ и управление в биомедицинских системах 2015; 14 (3): 663-5.