К вопросу о неоадъювантной терапии у больных почечно-клеточным раком

Почечно-клеточный рак (ПКР) занимает 3-е место в мире по заболеваемости среди злокачественных новообразований мочеполовой системы, после опухолей предстательной железы и мочевого пузыря. В России в 2014 г. зарегистрировано 20017 новых случаев заболевания ПКР. По темпу прироста онкологической заболеваемо- сти в России, ПКР устойчиво занимает одно из ведущих мест (29,14%) [1]. Подобная динамика прослеживается в Уральском федеральном округе и его регионах [2, 4, 6].

Основным методом лечения ПКР является хирургический. Однако он применим не у всех больных и используется обычно при локализованных опухолевых процессах [3, 5, 10]. Практически у трети больных на момент постановки диагноза выявляются отдаленные метастазы, что резко снижает возможности оперативного лечения и ухудшает прогноз. При отсутствии специфического лечения период до прогрессирования составляет 2-4 месяца, а средняя продолжительность жизни после выявления метастазов – не более 10-13 месяцев [14, 18]. Проблема лечения диссеминированных форм ПКР, по-прежнему, занимает чрезвычайно важное место в клинической онкологии.

Настоящий краткий обзор посвящен оценке роли неоадъювантной таргетной терапии (НАТ) у больных с почечно-клеточным раком почки.

В настоящее время стандартом лечения больных распространенным ПКР является мультимодальный подход, состоящий из паллиативной нефрэктомии и системной лекарственной терапии. Целесообразность такого подхода была доказана результатами 2 рандомизированных исследований – SWOG 8 949 [9] и EORTC-GU 30947 [13], сравнивавших нефрэктомию с последующей иммунотерапией и только иммунотерапию. В данных протоколах было установлено достоверное увеличение медианы общей выживаемости оперированных больных на 6 месяцев по сравнению с пациентами, получавшим только иммуномодулирующую терапию. По мере развития представления о молекулярных нарушениях при ПКР в клиническую практику вошли таргет-ные препараты. В настоящее время для клиниче- ского использования одобрены 7 таргетных препаратов:

• -    ингибиторы рецепторов к VEGF (VEGFR) – сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, акситиниб;

• -    анти-VEGF-моноклональные антитела – бевацизумаб (в комбинации с ИФН);

• -    ингибиторы сигнального белка mTOR – эверолимус и темсиролимус.

Использование таргетных и патогенетических обоснованных лекарственных подходов позволило улучшить результаты терапии больных с местнораспространенным и метастатическим ПКР. Первым зарегистрированным в мире тар-гетным препаратом в лечении метастатического ПКР стал сорафениб. Безопасность и эффективность этого лекарственного средства в качестве предоперационной неоадъювантной терапии оценили C.L. Cowey и соавт. [8] в одном из первых проспективных рандомизированных исследований. Все больные получили предоперационную таргетную терапию сорафенибом в стандартных дозах по 400 мг внутрь 2 раза в сутки. По мнению исследователей, применение сорафениба в качестве неоадъювантной таргетной терапии возможно и безопасно, однако необходимо проведение дальнейших более крупных проспективных исследований, направленных на оценку частоты прогрессирования и выживаемости больных. В ряде других работ, посвященных исследованию сорафениба в качестве неоадъювантного препарата в лечении больных ПКР, продемонстрированы схожие результаты. Одно из наиболее крупных ретроспективных исследований по НАТ провели E.J. Abel и соавт. [7]. В свое исследование включили 168 пациентов, которые получали НАТ при не удаленной первичной опухоли почки (сунитиниб, n=75; бевацизумаб, n=25; бевацизу-маб + эрлотиниб, n=26; сорафениб, n=16; темси-ролимус, n=16; другие препараты, n=10).

Таблица 1

Неоадъювантная таргетная терапия у больных диссеминированным раком почки, ранее не получавших лечение

Медиана времени наблюдения составила 15 мес, медиана диаметра первичной опухоли – 9,6 (6-20) см. Медиана уменьшения первичной опухоли в общей группе составила 7,1%. В наибольшей подгруппе пациентов, получивших сунити-ниб (n=75), медиана уменьшения первичной опухоли составила 10,2% (от – 21,1 до – 2,8 %). Во 2й по численности подгруппе, получавшей бева-цизумаб (n=25), значительного уменьшения размеров первичной опухоли не наблюдали (медиана +0,1%; от – 4,2 до +4,6%). Частичный ответ в соответствии с критериями RECIST зарегистрировали у 6% больных. Уменьшение первичной опухоли хотя бы на 10% выявили у 38% пациентов.

К преимуществам НАТ можно отнести: незамедлительную системную терапию, выявление пациентов с первично рефрактерными опухолями, уменьшение размеров первичных опухолей, для увеличения возможности выполнения органосберегающего лечения. Три исследования II фазы продемонстрировали умеренное уменьшение новообразований почки в ответ на ангиогенное лечение (2-6%) по системе RECIST [15] (табл. 1).

Хотя случаев прогрессирования потенциально удалимых опухолей в неоперабельные формы рака почки на фоне неоадъювантного лечения зарегистрировано не было, медиана степени редукции размеров первичной опухоли после 12-18 недель лечения сунитинибом составила только 14%.

Недостатки НАТ связаны с возможным влиянием отсроченности нефрэктомии в ответ на системную терапию и возможным прогрессированием заболевания в перерыве между окончанием терапии и выполнением операции. По данным T. Powles и соавт. [15], частота прогрессирования в течение периоперационного периода, по критериям RECIST, составляет 33%. Отмену таргетных препаратов рекомендуют за 2 дня до и в течение 14 дней после нефрэктомии, для предотвращения замедления заживления операционной раны. Влияние прогрессирования на фоне отмены терапии на прогноз не изучено. Целесообразности применения сунитиниба в качестве неоадъювантного таргетного препарата была доказана исследованием B.R. Lane и соавт. [12]. Авторы сделали выводы, что НАТ препаратом сунитиниб способствует уменьшению размеров первичной опухоли почки (медиана уменьшения диаметра опухоли составила 32%), что позволяет выполнить резекцию почки большинству больных с приемлемой частотой осложнений и сохранением функции почек. Таким образом, несмотря на то, что хирургическое лечения после НАТ выполнимо, эффективно, безопасно и характеризуется низкой частотой осложнений, тем не менее, развитие серьезных побочных эффектов возможно. В проспективном исследовании II фазы B.I. Rini и соавт. [17] подтвердили целесообразность применения предоперационной таргетной терапии препаратом пазопаниб у больных локализованным ПКР перед выполнением резекции почки, в целях оптимального сохранения остающейся почечной паренхимы. По мнению T. Powles и соавт. [16] в исследовании II фазы, предоперационная таргетная терапия пазопанибом, позволяет выполнить нефрэктомию без увеличения рисков осложнений, и достичь контроля над заболеванием у большинства пациентов.

Заключение.

Таким образом, проведенные за последнее десятилетие рандомизированные и ретроспективные исследования, а также глубокий анализ их результатов, уже позволил ответить на ряд важных вопросов относительно предпочтительности того или иного иммунотерапевтического режима, а вопрос о таргетной терапии остается открытым, в связи с этим исследование неоадъювантной терапии у пациентов распространенным раком почки является весьма актуальной проблемой и требует дальнейшего изучения. Для выработки четких рекомендаций по неоадъювантной терапии необходимо проведение более крупных проспективных исследований, направленных на оценку частоты прогрессирования и выживаемости больных при распространенном ПКР. Что касается вопроса о выборе лекарственного препарата, то в настоящее время наиболее исследованными и подходящими для НАТ препаратами являются сорафениб и сунитиниб. Несомненно, вопрос о выборе оптимального лекарственного препарата будет проясняться по мере накопления опыта предоперационной таргетной терапии.