К вопросу об изучении взаимодействия психосоциальных и генетических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (часть I)

Негативные тенденции в здоровье населения и рост смертности от ССЗ нельзя полностью объяснить с позиций действия традиционных факторов риска (ФР). Современные исследователи обращают внимание на роль психосоциальных (неконвенционных) факторов в возникновении артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС), которые проявляют себя как независимые ФР развития указанных ССЗ, неблагоприятных исходов и смерти от заболеваний сердечно-сосудистой системы [3–6, 16–19, 23, 29].

Многочисленные исследования последнего десятилетия выявили значительное повышение уровня психосоциального стресса у населения, увеличение распространенности психологической дезадаптации, пограничных психических расстройств, уровня тревожности, враждебности, депрессивных расстройств у населения. При этом отмечено увеличение доли депрессии среди всех остальных форм психической патологии [3, 12, 23, 26, 39].

Результаты недавнего исследования указывают на то, что “кризис” смертности от ИБС в России был в значительной степени спровоцирован резкими социально-экономическими преобразованиями, которые вызвали состояние психосоциального дистресса у большей части населения [37]. При этом в условиях амбулаторного наблюдения у больных с ИБС с высоким сердечно-сосудистым риском выявлена высокая частота (32,1%) депрессивных расстройств. Доказано, что у больных ИБС с депрессией высокая частота сочетаемости ФР сердечно-сосудистых осложнений и ассоциированных клинических состояний взаимосвязана с высокой значимостью психосоциальных факторов, обусловленных психосоциальным стрессом, отсутствием социальной поддержки, инвалидностью, низким доходом, значительным снижением социальнопсихологической адаптации и показателей качества жизни, в совокупности неблагоприятно влияющих на течение и прогноз заболевания [27].

При анализе динамики распространенности психосоциальных факторов в течение 20-летнего периода установлен рост личностной тревожности, жизненного истощения и нарушений сна, что свидетельствует о сохранении социальной напряженности в популяции. Е.А. Громова (2012) предлагает разделить психосоциальные факторы на две основные категории: хронические стрессоры (социальные факторы) и эмоциональные факторы (психологические факторы) [23].

В то же время появились работы, свидетельствующие о том, что наряду с факторами внешней среды существует также генетическая предрасположенность к этому заболеванию. Исследования в области генетики ССЗ, направленные на раскрытие генетической детерминанты, подтвердили наличие факта наследственной предрасположенности к данным заболеваниям [31, 33]. Большинство ССЗ, в частности, таких, как ИБС, АГ, инфаркт миокарда (ИМ), а также большинство психических заболеваний, в частности, маниакально-депрессивный психоз, относят к многофакторным наследственным заболеваниям, так как они являются следствием взаимодействия многих генов с неблагоприятными факторами окружающей среды. При этом развитие большинства многофакторных заболеваний (МФЗ) определяется мутациями не в одном гене, а сразу в нескольких генах, которые реализуются при влиянии соответствующих неблагоприятных средовых условий [20]. С пониманием гетерогенности этих заболеваний основной задачей предиктивной медицины стало выявление индивидов групп высокого риска по развитию МФЗ до этапа клинических проявлений, а, следовательно, своевременная профилактика и индивидуализация терапии. В изучении наследственной предрасположенности МФЗ немаловажен один из подходов – анализ генов-кандидатов, который в значительной мере может приблизить к глубокому пониманию патогенеза, что, в свою очередь, оказывается полезным при индивидуальном прогнозировании и разработке рекомендаций по профилактике ССЗ [10, 24]. Доказано, что функциональные характеристики генотипа зависят от окружающей его среды, условий жизни данной популяции [29, 32]. На примере изучения популяционно-генетической структуры населения Ростовской области показано, что подразделенность популяций является объективным фактором, который не могут уничтожить даже значительные депо-пуляционные процессы [28]. Следует отметить, что слабые эффекты генов на популяционном уровне могут у части индивидуумов вызвать катастрофическое событие в распространении патологического процесса [36].

Стратегия поиска генов, связанных с психопатическими личностными расстройствами, основывается на использовании свойств молекулярно-генетического полиморфизма, а также на психобиологической модели, которая была предложена известным американским психологом Р. Клониджером и получила дальнейшее развитие в работах его последователей [43]. Согласно этой модели, основные черты темперамента тесно связаны с определенными биохимическими процессами, происходящими в мозгу человека. Были показаны ассоциации генов серотонинэргической системы с нейротизмом, генов дофаминэргической системы – с экстравертным поведением, с такой чертой темперамента человека, как тяга к риску, стремлением к новым ощущениям и “поиску новизны”, а генов норадренэргической системы – с раздражительностью, негативной эмоциональностью и гиперактивностью. Данные нейромедиаторные системы объединяет связь с мотивационной основой поведения, тревожностью, агрессивностью, системой подкрепления [30].

Установлено, что серотонинэргическая система является важным регулятором поведения и эмоций, отвечает за возникновение реакций страха, тревожности, влияя на агрессивность, направленную на себя и на окружающих, суицидальное поведение и депрессивность, аутические черты [21, 47]. Гены-кандидаты психоэмоциональных личностных расстройств – это гены триптофангидроксилазы, транспортера серотонина и серотониновых рецепторов различных типов. В гене, кодирующем транспортер серотонина (5-HTT), расположенном в регионе 17q 11.2, описан полиморфный участок, представленный различным числом повторяющихся последовательностей ДНК. К настоящему времени накоплены работы, касающиеся именно изучения полиморфизма 5-HTT с депрессией и суицидальным поведением [42, 49]. Были найдены 2 аллеля этого гена, которые обозначили как длинный и короткий, состоящие из 16 и 14 повторов соответственно. При изучении темперамента у носителей разных аллелей было обнаружено, что носители короткого аллеля являются более тревожными людьми по сравнению с носителями длинного аллеля. Известно, что у психически здоровых людей носительство короткого аллеля связывают с эмоциональной нестабильностью [45]. Обнаружено повышение частоты короткого аллеля в группах больных депрессией и у людей с субклиническими депрессивными проявлениями, а также у лиц, совершивших суицид [52]. Кроме этого, по данным литературы, признаки депрессии чаще проявлялись у людей, генотип которых содержал одну или две копии короткого аллеля при воздействии неблагоприятных жизненных обстоятельств [7].

В некоторых публикациях обнаружена ассоциация полиморфных маркеров гена 5-HТТ с алкоголизмом и наркоманией [21]. Выявлена корреляция коротких аллелей VNTR-полиморфизма 5-НТТ с низким уровнем серотонина и, соответственно, с импульсивным, агрессивным поведением, склонностью к суициду (Канада, Германия, Чили) [50].

Дофаминэргическая система, как известно, кроме регуляции психомоторных функций выполняет функции системы “вознаграждения” мозга. В последние годы были клонированы и активно изучаются гены, кодирующие рецепторы дофамина, и выделены пять типов рецепторов: D1, D2, D3, D4 и D5. По характеру внутриклеточной активности их подразделяют на D1-подобные (D1, D5) и D2-подобные (D2, D3, D4). Рецепторы участвуют в процессах мотивации, обучения, тонкой моторной координации, модулирования нейроэндокринных сигналов. Согласно современным данным, сочетание определенных изменений в структуре генов, кодирующих D2-, D4- и D5-рецепторы, может лежать в основе формирования особенностей темперамента и поведения личности. Врожденный дефицит дофаминэргической нейромедиации в системе подкрепления мозга является основой склонности к депрессивным состояниям, постоянному чувству неудовлетворенности и, соответственно, с высокой вероятностью, склонности к злоупотреблению алкоголем, никотином и антисоциальному поведению. Среди потенциальных кандидатов рассматриваются не только гены рецепторов, но и ферментов синтеза медиатора, а также гены, кодирующие транспортные белки [9, 10].

Одним из важнейших функциональных белков дофаминовой системы является дофамин-транспортный белок (DAT), который отвечает за обратный захват медиатора пресинаптической терминалью, картирован на коротком плече хромосомы 5p15.3 и был впервые клонирован в 1992 г. [8]. Исследователи обращают особое внимание на 40-нуклеотидный тандемный повтор (VNTR) в нетранслируемой области гена. Число таких повторов может колебаться от 3 до 11. Ген DAT может рассматриваться как один из генов предрасположенности к развитию психических заболеваний, в патогенезе которых основную роль отводят нарушениям обмена дофамина, и может предполагать наличие связи с предрасположенностью к различным видам наркоманий [8, 40, 46]. В ряде работ имеются как подтверждения, так и опровержения ассоциации аллеля данного гена, содержащего 10 повторов с синдромом “дефицита внимания и гиперактивности” у детей [10]. Однако ген DAT имеет в структуре и другие полиморфизмы, которые тоже могут иметь значение для связи с когнитивными и поведенческими нарушениями [51]. На примере открытой популяции русских мужчин в возрасте 25–64 лет, жителей мегаполиса Западной Сибири, с депрессией оказался достоверно ассоциирован аллель 9-го гена DAT [12].

Ген DRD2, локализованный на хромосоме 11 q22-q23, включающий в себя 8 экзонов, рассматривается как один из главных генов-кандидатов эндогенных психозов [8]. По данным зарубежных публикаций о связи личностных расстройств с рецепторами дофамина, английскими учеными ген дофаминового рецептора DRD2 рассматривается как ген-кандидат образований обсессий, компульсивного влечения к наркотикам, с нарушением понимания прогноза неблагоприятных последствий [54]. Среди всех исследуемых на предмет ассоциации с алкогольной зависимостью этот генетический вариант наиболее изучен. Однако результаты носят противоречивый характер. При исследовании в испанской популяции обнаружена ассоциация аллеля A1 гена DRD2 в Taq1 полиморфизме с предрасположенностью к употреблению алкоголя и асоциальным личностным поведением вследствие дофаминэрги-ческой недостаточности и выраженного синдрома дефицита вознаграждения [55]. С другой стороны, в ряде работ не выявлено связи ни одного из аллелей гена DRD2 с алкогольной зависимостью [38, 44].

Особый интерес представляет рецептор D4, функциональная активность которого проявляется в структурах лимбической системы мозга. Ген рецептора дофамина четвертого типа DRD4 может рассматриваться в каче- стве гена-кандидата при изучении у человека “поиска новизны” [22]. В результате молекулярно-генетических исследований гена DRD4 выявлен высокополиморфный участок в 3-экзоне, с которым связывают некоторые психоэмоциональные черты человека [8, 48]. У разных людей изменение нуклеотидных повторов в этом гене варьировало от 2 до 10, но в популяции европеоидов чаще от 4 до 7 [53]. Обнаружено, что лица, имеющие аллель с числом повторов 7, отличались большей тягой к “поиску новизны”, чем лица с числом повторов, равным 4, что может в среднем говорить о том, что обладатели аллеля 7 более любознательны и экстравагантны, более импульсивны и раздражительны, а также чаще склонны нарушать мешающие им правила [22]. Новозеландские исследователи выявили, что двойные повторы в 3-экзоне гена DRD4 ассоциированы с такими психическими нарушениями, как личностные расстройства избегания и с симптомами обсессивно-компульсивного личностного расстройства [58]. Следует указать, что в результате исследования русской популяции мужчин в возрасте 25–64 лет, жителей мегаполиса Западной Сибири, с депрессией достоверно ассоциирован аллель 6 гена DRD4, с высоким уровнем жизненного истощения достоверно ассоциирована аллель 7-го гена DRD4. Высокий уровень враждебности чаще встречался у носителей длинных аллелей данного гена, а у носителей коротких аллелей враждебность не обнаруживалась или была на низком уровне [12–14].

Кроме этого, проведены исследования по изучению связи данного гена с факторами риска ИБС, в частности, с повышением артериального давления (АД). Полученные результаты выявили у евроамериканцев ассоциацию “длинных” повторов в гене DRD4 с повышенным систолическим и диастолическим АД [56]. В русской популяции была выявлена ассоциация между наличием аллелей гена DRD4 с 7 или 8 повторами и повышенным систолическим и диастолическим АД только у женщин [41].

В заключение можно отметить, что увеличение доступности картированных SNP, завершение проекта “HapMap”, развитие микрочиповых технологий генотипирования и биоинформатики дает основание для прогноза возрастания активности в изучении генетических ассоциаций в направлении поиска связи МФЗ с генетическими вариантами отдельных генов (генов-кандидатов) [59].

Анализ результатов многочисленных исследований, направленных на поиск взаимосвязи молекулярно-генетических характеристик с различными МФЗ, может, по-видимому, свидетельствовать о том, что причинно-следственные отношения между одним конкретным геном и сложным симптомокомплексом, к которому относятся ССЗ, в целом представляются неоднозначными из-за выраженного модифицированного воздействия условий среды. В России исследования в этой области малочисленны и сводятся в большинстве своем к изучению “фенотип-генотип”. Важным аспектом, изучаемым исследователями в развитии ССЗ, является изучение не только взаимосвязи в системе “фенотип-генотип”, но и его анализ в купе с ключевыми аспектами жизни людей, условиями их труда и образом жизни, что должно рассматриваться как результат сложного взаимодействия средовых, социальных, психических, биохимических и генетических факторов. При проведении таких исследований могут быть получены полезные данные для определения стрессоустойчивости человека, склонности к психоэмоциональным проявлениям, а, следовательно, к психосоматическим расстройствам и ранней диагностике до этапа клинических проявлений.