Каннабиноидергическая регуляция функционального состояния сердца (часть II)

Анализ литературных данных свидетельствует о том, что Δ9-тетрагидроканнабинол (Δ9-ТГК) вызывает тахикардию у человека и у ненаркотизированных собак [1–4]. У наркотизированных собак Δ9-ТГК способствует появлению брадикардии [5]. У наркотизированных и бодрствующих крыс и кроликов этот каннабиноид способствовал снижению частоты сердечных сокращений (ЧСС) [6–8]. Эксперименты in vivo показывают, что Δ9-ТГК оказывает отрицательный инотропный эффект [9]. Гипотензия и брадикардия являются следствием стимуляции СВ1- рецепторов [10, 11]. Эндогенные каннабиноиды не участвуют в регуляции ЧСС и артериального давления (АД) у интактных животных [12]. Каннабиноид-индуцирован-ная гипотензия может быть результатом прямого действия агонистов СВ-рецепторов на сосуды [13–15].

Роль вегетативной нервной системы в кардиоваскулярных эффектах каннабиноидов

В экспериментах на наркотизированных кошках было показано, что Δ9-ТГК при внутривенном введении вызывает гипотензию и брадикардию, которые сохраняются у ваготомированных животных [16]. Перерезка шейного отдела спинного мозга и денервация сердца устраняют Δ9-ТГК-индуцированную брадикардию при сохранении гипотензивного эффекта. Введение Δ9-ТГК в боковой желудочек мозга вызывает снижение ЧСС, но оно наступает только через 30 мин после интрацеребро-вентрикулярного введения каннабиноида. Достоверного снижения АД после интрацеребровентрикулярного введения Δ9-ТГК авторы не обнаружили. Эксперименты с исследованием нейротрансмиссии в верхнем шейном и звездчатом ганглии показали, что Δ9-ТГК не влияет на увеличение ЧСС, вызванное стимуляцией преганглионар-ных и постганглионарных волокон. Δ9-ТГК не влияет на гипертензивный эффект норадреналина. Δ9-ТГК снижал спонтанную биоэлектрическую активность нижнего сердечного нерва [16]. Авторы полагают, что снижение ЧСС и АД, вызванное Δ9-ТГК, у кошек связано с ослаблением активности симпатического звена вегетативной нервной системы. Брадикардия связана с активацией центральных СВ-рецепторов. Локализация СВ-рецепторов, обеспечивающих гипотензивный эффект, осталась неясной. Парасимпатическая вегетативная нервная система не играет существенной роли в реализации кардиоваскулярных эффектов каннабиноидов у кошек [16]. У собак ваготомия ослабляла, но не устраняла Δ9-ТГК-индуцированную брадикардию [17]. Внутривенное введение Δ9-ТГК вызывало увеличение сопротивления легочных сосудов, которое не отмечалось после двусторонней ваготомии или введения ганглиоблокатора гексаметония [18]. Авторы пришли к заключению, что указанный эффект Δ9-ТГК является рефлексогенным и зависит от активации афферентных волокон n. vagus. Внутривенное введение агониста СВ1-и СВ2-рецепторов HU-210 вызывает у крыс гипотензию и брадикардию [19]. Гипотензия сохранялась в течение 2 ч, а брадикардия — в течение 8 ч. Предварительная ваготомия или введение 6-гидроксидопамина, который истощает депо эндогенных катехоламинов, не влияли на HU-210-индуцированную гипотензию. Ваготомия устраняла брадикардию, но этот эффект отмечался только через 60 мин после инъекции HU-210; 6-гидроксидопамин усиливал брадикардию, вызванную инъекцией HU-210. Каннабиноид блокировал рефлекторную брадикардию, вызванную инъекцией норадреналина [19]. Эти факты говорят о том, что HU-210-индуцированная гипотензия частично зависит от усиления тонуса n. vagus. Кроме того, результаты исследования свидетельствуют о том, что HU-210 подавляет барорефлекс. Последний эффект, по-видимому, связан с активацией периферических СВ1-рецепторов, поскольку микроинъекция анандамида в n. tractus solitarius усиливает барорефлекс [20].

Следовательно, каннабиноид-индуцированная брадикардия является результатом симпатолитического и ваго-тонического действия каннабиноидов.

В экспериментах на трабекулах, изолированных из ушка предсердия человека, которое предварительно инкубировали с [3H]-норадреналином, было показано, что каннабиноиды CP55940, HU-210 и анандамид ингибируют освобождение норадреналина, вызванное электростимуляцией трабекул [21]. Эффект не проявлялся в условиях блокады СВ1-рецепторов препаратами SR141716A и LY320135. Авторы полагают, что каннабиноиды ингибируют освобождение норадреналина, действуя на пресинаптические СВ1-рецепторы, расположенные на симпатических терминалях [21]. В экспериментах на изолированном перфузируемом сердце было показано, что анандамид и HU-210 ингибируют выброс норадреналина, вызванный электрической стимуляцией восходящей аорты [22]. Селективный антагонист СВ1-рецепторов AM251 устранял этот эффект названных каннабиноидов. 2-Арахидоноилглицерол в присутствии индометацина (ингибитор синтеза простагландинов), напротив, усиливал освобождение норадреналина. Препарат AM251 устранял этот эффект. Представленные данные указывают на то, что каннабиноиды, действуя на СВ1-рецепторы, могут как ингибировать, так и стимулировать освобождение норадреналина из симпатических нервов, иннервирующих сердце. Причину этого противоречия авторы исследования не объясняют. В экспериментах на изолированном предсердии морской свинки, предварительно «нагруженном» [3H]-норадреналином, было показано, что WIN55212-2 ингибирует освобождение норадреналина, вызванное электростимуляцией предсердия [23]. Антагонист СВ1-рецепторов римонабант устранял этот эффект WIN55212-2.

Представленные данные свидетельствуют о том, что активация пресинаптических СВ1-рецепторов, расположенных на симпатических терминалях, иннервирующих сердце, ведет к ингибированию освобождения из них норадреналина.

К сходным выводам пришли участники исследования, которое проводилось на спинальных кроликах с электростимуляцией симпатических нервов, иннервирующих сердце [24]. Каннабиноиды WIN55212-2 и CP55940 при внутривенном введении ингибировали повышение ЧСС. Этот эффект каннабиноидов не проявлялся в условиях блокады СВ1-рецепторов антагонистом SR141716A. Однако WIN55212-2 не влиял на тахикардию, вызванную инъекцией агониста β-адренорецепторов изопротеренола. В следующей серии экспериментов осуществляли электрическую стимуляцию преганглионарных волокон n. vagus. Каннабиноиды WIN55212-2 и CP55940 дозозависимо ингибировали вагусную брадикардию. Антагонист СВ1-рецепторов SR141716A устранял этот эффект каннабиноидов. По мнению авторов работы [24], каннабиноиды, действуя на СВ1-рецепторы, ингибируют симпатическое и парасимпатическое влияние на сердце. Антиадренер-гический эффект каннабиноидов связан с активацией пресинаптических СВ1-рецепторов. По мнению авторов исследования, ваголитическое действие каннабиноидов может быть результатом влияния этих препаратов на пре- и постганглионарные нейроны. Сходные данные были получены в экспериментах на спинальных крысах [25]. Электрическая стимуляция преганглионарных сим- патических нервов, инъекция никотина или изопротеренола на фоне введения атропина вызывали тахикардию. Тахикардия, вызванная стимуляцией симпатических нервов, устранялась введением каннабиноидов WIN55212-2 и CP55940. Каннабиноиды уменьшали никотин-индуци-рованную тахикардию, но не влияли на изопротеренол-стимулируемую тахикардию. Антагонист СВ1-рецепторов SR141716A устранял указанные эффекты каннабиноидов. Электростимуляция вагуса на фоне введения пропранолола или инъекция агониста М-холинорецепторов метахолина вызывали снижение ЧСС. Каннабиноиды не влияли на вагусную брадикардию [25]. Настоящие данные указывают на то, что постганглионарные симпатические нервы, иннервирующие сердце, содержат пресинаптические рецепторы, активация которых ингибирует нейрогенную тахикардию. Парасимпатические нервы, иннервирующие сердце, по мнению авторов [25], не содержат каннабиноидных рецепторов. Установлено, что брадикардия, вызванная введением анандамида ненаркотизированным крысам, чувствительна к атропину, что говорит об участии n. vagus в ее реализации [26].

Известно, что эндогенные каннабиноиды и большинство синтетических СВ-агонистов являются гидрофобными соединениями, которые могут проникать через гематоэнцефалический барьер. Следовательно, кардиоваскулярные эффекты каннабиноидов могут быть следствием активации СВ-рецепторов в вегетативных центрах головного мозга. Собакам имплантировали катетер в cisterna magna [27]. Ненаркотизированным животным вводили интрацистернально каннабиноиды WIN55212-2 и CP55940. Оба каннабиноида дозозависимо увеличивали активность симпатического нерва, иннервирующего почки, повышали уровень норадреналина в плазме крови и снижали ЧСС. Внутривенное введение антагониста СВ1-рецепторов SR141716А устраняло эти эффекты [27]. Эти факты говорят о том, что стимуляция центральных СВ1-рецепторов в ядрах ствола мозга приводит к активации симпатоадреналовой системы. К сожалению, авторы не выяснили роль вегетативной нервной системы в кан-набиноид-индуцированной брадикардии.

Заключение

Таким образом, каннабиноид-индуцированная брадикардия является результатом симпатолитического и ваготонического действия каннабиноидов. Симпа-толитическое действие каннабиноидов является следствием активации пресинаптических СВ1-рецепторов, локализованных на терминалях симпатических нервов, иннервирующих сердце. Стимуляция центральных СВ1-рецепторов в ядрах ствола мозга, напротив, приводит к активации симпатоадреналовой системы. В литературе отсутствуют данные о наличии СВ1-рецепторов на эфферентных терминалях n. vagus в сердце. Локализация СВ-рецепторов, обеспечивающих ваготонический эффект каннабиноидов, остается неясной.

Статья подготовлена при поддержке РФФИ, грант 16-04-00192.