Клиническая характеристика пациентов с болезнью Фабри в российской популяции

Введение . Болезнь Фабри – Х-сцепленное лизосомное заболевание накопления с мультисистемным поражением, клинические проявления и тяжесть которого существенно различаются у мужчин и женщин. Разнообразие ранних симптомов и поражения органов-мишеней нередко приводит к поздней диагностике заболевания, в то время как своевременное установление диагноза имеет принципиальное значение для раннего начала специфической терапии.

Цель : изучить клинические проявления болезни Фабри у мужчин и женщин в российской популяции за период c 2015 по 2026 гг. для диагностики заболевания на ранних этапах.

Материал и методы . Проведено ретроспективное когортное исследование со сравнительным анализом клинических проявлений болезни Фабри у взрослых мужчин и женщин. В когортное исследование, которое охватывало период с 2015 по 2026 гг., были включены 259 взрослых пациентов с болезнью Фабри, подтвержденной при молекулярно-генетическом исследовании (150 мужчин и 109 женщин; медиана возраста – 45,5 года). Для оценки поражения органов-мишеней определяли суточную альбуминурию, сывороточный уровень креатинина, проводили суточное мониторирование ЭКГ, эхокардиографию, магнитно-резонансную томографию (МРТ) сердца и головного мозга. Клинические проявления анализировали во всей выборке и отдельно у мужчин и женщин.

Результаты . У большинства пациентов с детского или подросткового возраста наблюдались типичные ранние симптомы болезни Фабри, в том числе нейропатическая боль в кистях и стопах (67,6%), ангиокератомы (33,6%), вихревидная кератопатия (58,3%), снижение потоотделения (49,4%) и/или желудочно-кишечные нарушения (19,3%). Основными органами-мишенями при болезни Фабри являются почки, сердце и головной мозг, поражение которых было выявлено у 80,3; 61,0 и 48,3% пациентов соответственно. Несмотря на достаточно молодой возраст обследованных пациентов, у многих из них были зарегистрированы различные исходы заболевания, такие как диализзависимая хроническая почечная недостаточность (20,1%), инсульт (18,1%), в том числе повторный, и/или выраженная гипертрофия левого желудочка (ЛЖ) (21,6%), сопровождавшаяся аритмиями и/или хронической сердечной недостаточностью. Смертность во время периода наблюдения составила 12,7%. У мужчин заболевание характеризовалось более тяжелым течением и более ранним развитием неблагоприятных исходов. Заключение . Предполагать болезнь Фабри у взрослых пациентов следует при наличии нефропатии или гипертрофии миокарда ЛЖ неясного происхождения и/или инсульта, развившегося в молодом возрасте, а также типичных ранних проявлений заболевания.

Clinical characteristics of patients with Fabry disease in the Russian population

• ¹    Tareev Clinic of Internal Diseases, I. Sechenov First Moscow State Medical University, 11/5, Rossolimo Street, Moscow, 119435, Russian Federation

• ²    University Clinic, Medical Research and Educational Institute, Lomonosov Moscow State University, Corp. 10, 27, Lomonosov Avenue, Moscow, 119234, Russian Federation

Introduction . Fabry disease is an X-linked lysosomal storage disorder with multisystem involvement, the clinical manifestations and severity of which differ significantly between males and females. The diversity of early symptoms and target organ damage often leads to delayed diagnosis, while timely diagnosis is essential for early initiation of specific therapy.

Aim : To study the clinical features of Fabry disease in males and females in the Russian population over the period from 2015 to 2026 for early diagnosis of the disease.

Material and Methods . A retrospective cohort study with a comparative analysis of clinical manifestations of Fabry disease in adult males and females was conducted. The cohort study, covering the period from 2015 to 2026, included 259 adult patients with Fabry disease confirmed by molecular genetic testing (150 males and 109 females; median age 45.5 years). To assess target organ damage, daily albuminuria, serum creatinine levels, 24-hour Holter ECG monitoring, echocardiography, cardiac and brain magnetic resonance imaging (MRI) were performed. Clinical manifestations were assessed in the overall cohort and separately in males and females.

Results . The majority of patients had typical early manifestations of Fabry disease from childhood or adolescence, including neuropathic pain in the hands and feet (67.6%), angiokeratomas (33.6%), cornea verticillata (58.3%), hypohidrosis (49.4%), and/or gastrointestinal symptoms (19.3%). The target-organ involvement, that is, kidney, heart, and brain disease, was detected in 80.3%, 61.0%, and 48.3% of patients, respectively. Despite the relatively young age of the examined patients, many presented various disease outcomes, such as dailysis-dependent chronic renal failure (20.1%), stroke (18.1%), including recurrent stroke, and/or severe left ventricular hypertrophy (LVH) (21.6%) accompanied by arrhythmias and/or chronic heart failure. Mortality during follow-up was 12.7%. Male patients had a more severe clinical course of Fabry disease and developed adverse outcomes at younger age.

Conclusion . Fabry disease should be suspected in adults patients with nephropathy or left ventricular hypertrophy of unknown origin and/or stroke at a young age, particularly when these findings are accompanied by typical early manifestations of the disease.

Funding:                        the work was carried out without the use of grants or financial support from public, non-profit and commercial organizations.

Compliance with ethical The study was performed in accordance with the standards of Good Clinical Practice and the standards:                       principles of the Declaration of Helsinki and was approved by the Local Ethics Committee of

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) (protocol No. 12 dated January 15, 2026). All patients provided written informed consent to participate in the study.

Болезнь Фабри – это редкая наследственная лизосо-мная болезнь накопления, развивающаяся в результате недостаточности лизосомного фермента a-глюкозидазы A и накопления гликосфинголипидов в различных органах и тканях. Причиной дефицита фермента являются патогенные варианты гена GLA, расположенного на Х-хромосоме [1]. Учитывая Х-сцепленный тип наследования болезни Фабри, у мужчин патогенный вариант гена находится в гемизиготном состоянии, а у женщин – в гетерозиготном. В связи с этим у мужчин первые прояв- ления болезни появляются в более молодом возрасте, а течение ее более тяжелое, чем у женщин. Тем не менее, типичные проявления болезни Фабри нередко наблюдаются и у женщин, которых не следует считать «здоровыми носительницами» патогенного варианта гена GLA [2].

Первые симптомы болезни Фабри, появляющиеся в детском или подростковом возрасте, включают в себя нейропатическую боль в кистях и стопах, обычно развивающуюся в жаркую погоду, при повышении температуры тела или физической нагрузке, ангиокератомы (много- численные мелкие темно-красные папулы на передней брюшной стенке, преимущественно вокруг пупка, в поясничной и паховой областях, на верхней поверхности бедер и губах), снижение или отсутствие потоотделения, желудочно-кишечные нарушения (боли в животе, тошнота, рвота, поносы, запоры), вихревидную кератопатию (коричнево-золотистые отложения в роговице в виде волнообразных линий) [1]. В старшем возрасте (после 20–30 лет) у пациентов с болезнью Фабри развивается поражение внутренних органов, в том числе почек (протеинурия, снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации – СКФ), сердца (асимметричная или симметричная гипертрофия миокарда, сопровождающаяся кардиалгиями, нарушениями ритма сердца и сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ)) и головного мозга (инсульт и транзиторные ишемические атаки). Основные методы диагностики болезни Фабри – молекулярно-генетическое исследование, определение в высушенных пятнах крови активности a-глюкозидазы А и глоботриаозилсфингозина (LysoGL3) – гликосфинголипида, откладывающегося в тканях.

Болезнь Фабри относится к орфанным заболеваниям. Распространенность ее составляет 1 на 50 000–100 000 населения, хотя истинная частота болезни в популяции может быть выше, так как она нередко остается недиа-гностированной. Своевременное установление диагноза имеет важное значение, учитывая доступность ферментозаместительной терапии рекомбинантными препаратами a-глюкозидазы А, которая позволяет остановить или по крайней мере замедлить прогрессирующее поражение органов, прежде всего почек, сердца и головного мозга.

Цель исследования: изучить клинические проявления болезни Фабри у взрослых мужчин и женщин в российской популяции за период c 2015 по 2026 гг. для диагностики заболевания на ранних этапах.

Материал и методы

В анализ включали пациентов в возрасте 18 лет и старше с подтвержденной болезнью Фабри. Критериями диагноза служили наличие патогенного варианта гена GLA в гемизиготном состоянии у мужчин и в гетерозиготном состоянии у женщин, снижение активности α-галак-тозидазы А (у мужчин) и повышение содержания LysoGL3 в высушенных пятнах крови, а также наличие типичных проявлений заболевания – нейропатической боли, анги-окератом и/или вихревидной кератопатии. У родственников пациентов с определенной болезнью Фабри достаточным для установления диагноза, в том числе при отсутствии типичных клинических проявлений, считали наличие того же патогенного варианта гена GLA .

Молекулярно-генетическое тестирование, а также определение активности α-галактозидазы А и уровня LysoGL3 в высушенных пятнах крови выполняли в лабораториях Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова и/или Национального медицинского исследовательского центра здоровья детей. Активность фермента и концентрацию LysoGL3 измеряли методом тандемной масс-спектрометрии. Нормальным считали содержание LysoGL3 менее 2,0 нг/мл.

Для диагностики поражения почек у всех пациентов определяли суточную альбуминурию турбидиметрическим методом, протеинурию стандартным методом, сывороточный уровень креатинина и рассчитывали СКФ по формуле CKD-EPI. Стадию хронической болезни по- чек (ХБП) устанавливали на основании рекомендаций KDIGO (2020) и Научного общества нефрологов России (2016). Критериями поражения почек при болезни Фабри считали альбуминурию ≥ 30 мг/сут и/или снижение СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2. Поражение сердца оценивали на основании ЭКГ, холтеровского мониторирования ЭКГ, эхокардиографии и магнитно-резонансной томографии (МРТ), которую выполняли на магнитно-резонансных томографах с напряженностью поля 1,5 Тл Магнетом Аван-то (Siemens Healthcare, Germany) или Оптима 450 (GE Healthcare, USA). Для выявления отсроченного контрастирования миокарда использовали гадолиний-содержащий препарат, который вводили внутривенно. Критериями гипертрофии миокарда считали увеличение толщины стенки ЛЖ и/или межжелудочковой перегородки ≥ 12 мм, а также увеличение индекса массы миокарда ЛЖ более 85 г/м2 у мужчин и более 81 г/м2 у женщин. Очаговые изменения в белом вещества головного мозга и признаки перенесенного инсульта определяли при МРТ головного мозга на аппарате Siemens Magnetom Skyra 3 Тесла.

Нормальность распределения количественных показателей проверяли с помощью критерия Шапиро – Уилка. Поскольку большинство показателей не имело нормального распределения, все количественные показатели представлены медианой. Категориальные признаки описывали абсолютными и относительными (в %) частотами встречаемости. Для сравнения количественных показателей в двух независимых группах использовали U-критерий Манна – Уитни. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. Расчеты выполняли с помощью пакетов программ Microsoft Excel 2019 и IBM SPSS STATISTICS 22.

Результаты

Клинико-демографическая характеристика пациентов.

В когортное исследование были включены 259 взрослых пациентов с болезнью Фабри, выявленной c 2015 по 2026 гг. и подтвержденной при молекулярно-генетическом исследовании, в том числе 150 мужчин и 109 женщин. Медиана возраста на момент обследования составила 45,5 года (таблица).

Женщины были старше мужчин (медиана возраста 49,5 и 42,6 года соответственно; p = 0,01). Первые симптомы болезни Фабри у мужчин появлялись значительно раньше, чем у женщин (медиана возраста 9,0 и 15,0 года соответственно; p < 0,01).

У всех пациентов были выявлены патогенные варианты гена GLA. Снижение активности a-галактозидазы А у мужчин наблюдалось чаще, чем у женщин, в то время как содержание LysoGL3 было повышено практически у всех пациентов, как у мужчин, так и у женщин (99,3 и 95,4% соответственно). При этом медиана содержания биомаркера в высушенных пятнах крови у мужчин значительно превышала таковую у женщин (80,5 и 7,3 нг/мл соответственно).

Девяносто семь (37,5%) из 259 пациентов были пробандами, в то время как в остальных 162 (62,5%) случаях диагноз был установлен в результате семейного скрининга. У 46 пробандов болезнь Фабри была диагностирована в результате национального скрининга, проводившегося в российских диализных отделениях, в том числе у одного пациента – после трансплантации почки.

Таблица . Характеристика взрослых пациентов с болезнью Фабри

Table . Characteristics of adult patients with Fabri’s disease

Показатели	Все, n = 259	Мужчины, n = 150	Женщины, n = 109	p
Возраст, лет	45,5 (36,0; 55,0)	42,6 (32,0; 49,0)	49,5 (19,0; 78,0)	0,01
Возраст развития первого симптома, лет	11,0 (6,0; 25,0)	9,0 (6,0; 17,0)	15,0 (7,0; 42,5)	<0,01
Снижение a-галактозидазы А, n (%)	149/194 (76,8)	123/130 (94,6)	26/64 (40,6)	<0,01
Повышение LysoGL3, n (%)	253 (97,7)	149 (99,3)	104 (95,4)	0,04
LysoGL3, нг/мл	15,2 (5,9; 82,7)	80,5 (28,3; 108,2)	7,3 (4,3; 11,3)	<0,01
Ранние симптомы БФ, n (%)
Любой симптом	209 (80,7)	130 (86,7)	79 (72,4)	<0,01
Нейропатическая боль	175 (67,6)	116 (77,3)	59 (54,1)	<0,01
Ангиокератомы	87 (33,6)	75 (50,0)	12 (11,0)	<0,01
Вихревидная кератопатия	151 (58,3)	75 (50,0)	76 (69,7)	<0,01
Гипо-/ангидроз	128 (49,4)	97 (64,7)	31 (28,4)	<0,01
Желудочно-кишечные нарушения	50 (19,3)	35 (23,3)	15 (13,8)	0,05
Поражение органов-мишеней, n (%)
Головной мозг
Инсульт в анамнезе	47 (18,1)	32 (21,3)	15 (13,8)	0,12
Очаговые изменения (МРТ)	125 (48,3)	78 (52,0)	47 (43,1)	0,16
Почки	208 (80,3)	127 (84,7)	71 (65,1)	<0,01
Альбуминурия 30-299 мг/сут	94 (36,3)	46 (30,7)	48 (44,0)	0,02
Альбуминурия ≥300 мг/сут	51 (19,7)	34 (22,7)	17 (15,6)	0,1
Протеинурия >3000 мг/сут	14 (5,4)	10 (6,7)	4 (3,7)	0,22
СКФ <60 мл/мин/1,73 м2	75 (29,0)	64 (42,7)	11 (10,1)	<0,01
Диализ или трансплантация почки	52 (20,1)	49 (32,7)	3 (2,8)	<0,01
Сердце:
Гипертрофия ЛЖ	158 (61,0)	103 (68,7)	55 (50,5)	<0,01
Очаги фиброза (МРТ)	64/220 (29,1)	37/120 (30,8)	27/100 (27,0)	0,5
Толщина стенки ЛЖ, мм	8,0 (7,0; 11,0)	9,0 (8,0; 12,0)	8,0 (7,0; 9,5)	<0,01
Толщина МЖП, мм	11,0 (9,0; 15,0)	13,0 (10,0; 15,5)	11,0 (9,0; 13,0)	<0,01
Индекс ММЛЖ, г/м2	88,0 (65,5; 124,0)	107,0 (84,0; 149,0)	70,0 (57,0; 90,0)	<0,01
Фракция выброса ЛЖ, %	67,0 (62,0; 72,0)	65,5 (61,5; 70,0)	69,0 (62,0; 73,0)	0,23
Боль в груди	16 (6,2)	9 (6,0)	7 (6,4)	0,89
Сердечная недостаточность	14 (5,4)	6 (4,0)	8 (7,3)	0,24
Фибрилляция предсердий	21 (8,1)	10 (6,7)	11 (10,1)	0,32
Имплантация кардиостимулятора	11 (4,2)	4 (2,7)	7 (6,4)	0,21

Примечание: приведены медианы и межквартильный размах, если не указано иное. МЖП – межжелудочковая перегородки, ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка, ЛЖ – левый желудочек.

Ранние симптомы болезни Фабри.

По крайней мере один ранний симптом болезни Фабри наблюдался у 80,7% пациентов (см. табл.). Чаще всего встречались нейропатическая боль (67,6%), вихревидная кератопатия (58,3%) и снижение или отсутствие потоотделения (49,4%), реже – ангиокератомы (33,6%) и желудочно-кишечные нарушения (19,3%). Частота нейропатической боли, ангиокератом и гипогидроза у мужчин была выше, чем у женщин, в то время как вихревидная кератопатия, наоборот, чаще встречалась у женщин. Частота желудочно-кишечных нарушений у мужчин превышала таковую у женщин, однако разница не достигла статистической значимости (рис. 1).

Поражение почек

В целом частота поражения почек составила 80,3%. Основными проявлениями нефропатии Фабри были небольшая альбуминурия (обычно менее 1 г/сут) и/или снижение СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2. Протеинурия нефротического уровня (> 3 г/сут) наблюдалась редко и не сопровождалась развитием нефротического синдрома. У 24 пациентов диагноз нефропатии Фабри был подтвержден при биопсии почки. ХБП 5-й стадии наблюдалась у 52 (20,1%) из 259 пациентов. У 45 из них проводилось лече- ние гемодиализом, а в 7 случаях была выполнена трансплантация почки. У мужчин поражение почек встречалось чаще, чем у женщин (84,7 и 65,1% соответственно) и характеризовалось более тяжелым течением, в частности, значительно более частым развитием ХБП 5-й стадии, требовавшей заместительной почечной терапии (32,7 и 2,8% соответственно).

Поражение сердца

У 220 пациентов толщину стенок и показатели функции ЛЖ измеряли при МРТ, а у остальных – с помощью эхокардиографии. Гипертрофия ЛЖ (толщина межжелудочковой перегородки и/или задней стенки ≥ 12 мм) была выявлена у 158 (61,0%) пациентов и у мужчин встречалась чаще, чем у женщин (68,7 и 50,5% соответственно). Кроме того, у мужчин медианы толщины стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки и индекса массы миокарда ЛЖ превышали таковые у женщин. Очаги фиброза при МРТ с контрастированием гадолинием были выявлены у 24,7% из 220 пациентов и с одинаковой частотой встречались у мужчин и женщин.

У 56 (21,6%) пациентов, в том числе у 37 (24,7%) мужчин и 19 (17,4%) женщин, наблюдалась выраженная гипертрофия миокарда, характеризовавшаяся увеличени-

Рис. 1. Ранние клинические проявления болезни Фабри у мужчин и женщин

Fig. 1. Early clinical manifestations of Fabri disease in men and women

ем толщины межжелудочковой перегородки и/или задней стенки ЛЖ ≥ 15 мм. В этой выборке медиана индекса массы миокарда ЛЖ составляла 164 г/м2 у мужчин и 113 г/м2 – у женщин. У 34 (60,7%) из 56 пациентов гипертрофия миокарда была асимметричной (отношение толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки > 1,3), а у остальных – симметричной. Проявления выраженной гипертрофии миокарда включали в себя кардиалгии, хроническую сердечную недостаточность с сохраненной или умеренно сниженной фракцией выброса ЛЖ и нарушения ритма сердца (прежде всего фибрилляцию предсердий), частота которых была сходной у мужчин и женщин.

Поражение головного мозга

При МРТ головного мозга очаговые изменения в белом веществе, характерные для болезни Фабри, были выявлены примерно у половины пациентов. Частота их была сходной у мужчин и женщин. Инсульт в анамнезе зарегистрирован у 18,1% пациентов. Частота его была несколько выше у мужчин, однако разница не достигла статистической значимости (рис. 2).

Смертность

Во время периода наблюдения из 259 пациентов умерли 33 (12,7%). Все умершие пациенты были мужчинами. Медиана возраста на момент смерти составила 45,0 года. Двадцать шесть умерших пациентов находились на лечении программным гемодиализом и чаще всего умирали внезапно. Двое пациентов умерли от инсульта.

Обсуждение

В наше исследование были включены большинство взрослых пациентов с болезнью Фабри, идентифицированных в Российской Федерации за последние 10 лет. Только у четверти из них диагноз был заподозрен врачами на основании клинических проявлений, в то время как в остальных случаях он был установлен в результате национального скрининга, проводившегося в российских диализных отделениях [3], или семейного скрининга, т. е. обследования родственников пробандов [4]. При этом у большинства пациентов (чаще у мужчин) с детского или подросткового возраста определялись типичные ранние симптомы болезни Фабри, такие как нейропатическая боль, ангиокератомы и/или снижение потоотделения. К «классическим» симптомам болезни Фабри, имеющим важное диагностическое значение, относят также вихревидную кератопатию [5], которая в нашей выборке была выявлена при осмотре с помощью щелевой лампы более чем у половины пациентов. Из-за гипо- или ангидроза пациенты с болезнью Фабри плохо переносят жару, а повышение (или реже снижение) температуры окружающей среды или температуры тела – это основной фактор, провоцирующий развитие нейропатической боли. Нейропатические боли в кистях и стопах у детей и подростков нередко трактовались педиатрами как боли в суставах, что служило причиной установления ревматологических диагнозов, таких как ювенильный или ревматоидный артрит, системная красная волчанка и т. д. [6]. Диагности-

Рис. 2. Поражение органов-мишеней и тяжелые исходы болезни Фабри у мужчин и женщин

Fig. 2. Target organ failure and severe outcomes of Fabri disease in men and women

ка болезни Фабри, как и других орфанных заболеваний, остается поздней и в других странах [7], хотя подтвердить этот диагноз относительно несложно, а все необходимые исследования в России не только доступны в любом регионе, но и могут быть выполнены бесплатно.

Обязательный критерий диагноза болезни Фабри – наличие патогенного варианта гена GLA в гемизотном состоянии у мужчин или гетерозиготном состоянии у женщин [8]. К настоящему времени описано более 1000 вариантов этого гена, а клиническое значение многих из них неизвестно, поэтому для подтверждения диагноза, особенно при отсутствии «классических» симптомов, определяют содержание a-галактозидазы А и LysoGL3 в высушенных пятнах крови. Снижение активности лизосомного фермента было информативным критерием диагноза у мужчин, однако у 2/3 женщин его содержание осталось нормальным. Для диагностики болезни Фабри, в том числе в скрининговых исследованиях, измеряют также содержание LysoGL3, которое не только является достаточно надежным маркером заболевания у пациентов обоего пола, но и ассоциируется с повышенным риском неблагоприятных исходов [9]. Содержание этого биомаркера увеличивается в десятки раз у мужчин и в меньшей степени у женщин. Чтобы повысить специфичность данного показателя у женщин, особенно при небольшом его повышении, предложено определять отношение содержания a-галактозидазы А/LysoGL3 [10]. Следует подчеркнуть, что у родственников пробанда с определенным ди- агнозом болезни Фабри достаточным для установления диагноза считают наличие того же варианта гена GLA, выявленного при молекулярно-генетическом исследовании [8].

Отложение гликосфинголипидов в тканях у пациентов с болезнью Фабри может быть определено при гистологическом исследовании биоптата почки или сердца, однако биопсию не считают необходимым методом диагностики этого заболевания. В нашей выборке биопсия почки была выполнена 24 пациентам. Чаще всего ее проводили пациентам с нефропатией неясного генеза, когда нефрологи не предполагали диагноз болезни Фабри, который можно было бы установить с помощью молекулярно-генетического исследования и других неинвазивных методов. Реже мы использовали биопсию почки у пациентов с установленным диагнозом болезни Фабри для исключения других причин нефропатии при атипичном ее течении, например, при наличии высокой протеинурии или при быстром ухудшения функции почек у молодых женщин [11].

Основными органами-мишенями при болезни Фабри являются почки, сердце и головной мозг, поражение которых наблюдалось у 80,3; 61,0 и 48,3% взрослых пациентов соответственно. Частота поражения органов-мишеней зависит от возраста. У детей и подростков наблюдаются только перечисленные выше ранние симптомы, в то время как признаки поражения почек, сердца и/или головного мозга обычно появляются после 20

лет и постепенно нарастают. Особенности нефропатии Фабри – развитие в молодом возрасте (20–30 лет), относительно медленное прогрессирование, отсутствие нефротического синдрома, выраженных изменений мочевого осадка и высокой артериальной гипертонии. К основным проявлениям поражения почек при болезни Фабри относится альбуминурия, хотя прогрессирующее снижение СКФ возможно и при отсутствии белка в моче. Например, среди 1262 взрослых пациентов с болезнью Фабри, включенных в Fabry Registry, альбуминурия не превышала 300 мг/сут у 11% мужчин и 27% женщин с расчетной СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 [12].

Поражение сердца при болезни Фабри характеризовалось гипертрофией ЛЖ, которая чаще всего была умеренной и не сопровождалась клиническими симптомами. Однако у каждого пятого пациента толщина межжелудочковой перегородки и/или задней стенки ЛЖ достигала 15 мм и более, т. е. соответствовала критериям диагноза гипертрофической кардиомиопатии. Выраженная гипертрофия ЛЖ проявлялась нарушениями ритма, сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса и кардиалгиями. У части пациентов развитию гипертрофии ЛЖ способствовала ХБП 5-й стадии. Среди аритмий чаще всего встречалась фибрилляция предсердий [13]. В регистре Fabry Outcomes Survey (FOS) частота гипертрофии ЛЖ, выявленной при эхокардиографии у 304 нелеченых пациентов с болезнью Фабри, составила 53% у мужчин и 33% у женщин [14]. В этом исследовании масса миокарда ЛЖ коррелировала с возрастом, а наличие гипертрофии миокарда также сопровождалось значительным увеличением частоты симптомов со стороны сердца и аритмий.

В отличие от гипертрофической кардиомиопатии для болезни Фабри считают характерной симметричную гипертрофию миокарда, не сопровождающуюся обструкцией выносящего тракта ЛЖ. Однако наши данные не подтверждают это положение, так как у многих пациентов с выраженной гипертрофией ЛЖ наблюдалось асимметричное утолщение межжелудочковой перегородки, которое в отдельных случаях вызывало появление высокого градиента давления в выносящем тракте и потребовало хирургического вмешательства. Для оценки размеров и функции сердца у пациентов с болезнью Фабри мы использовали МРТ с контрастированием гадолинием [15], которая обладает большей точностью по сравнению с эхокардиографией и позволяет выявить очаги фиброза миокарда, имеющие неблагоприятное прогностическое значение [16]. В нашем исследовании они определялись у четверти мужчин и женщин, причем иногда при отсутствии существенной гипертрофии миокарда ЛЖ.

Самым частым признаком поражения головного мозга при болезни Фабри были бессимптомные очаговые изменения в белом веществе, которые определялись при МРТ примерно в половине случаев. Иногда они расценивались неврологами как проявление рассеянного склероза. С возрастом количество и размеры очагов обычно увеличиваются, а в некоторых исследованиях была выявлена корреляция между наличием очаговых изменений в белом веществе головного мозга и развитием инсульта [17].

Результаты нашего исследования подтверждают, что болезнь Фабри характеризуется неблагоприятным прогнозом. Несмотря на достаточно молодой возраст обследованных пациентов (медиана – 45,5 года), у многих из них были зарегистрированы различные исходы заболевания, такие как диализзависимая хроническая почечная недостаточность (20,1%), инсульт (18,1%), в том числе повторный, и/или выраженная гипертрофия ЛЖ (21,6%), сопровождавшаяся аритмиями и/или хронической сердечной недостаточностью, а смертность во время периода наблюдения составила 12,7%. Фенотип болезни Фабри, который мы предложили выделять с учетом преобладающего поражения того или иного органа-мишени [18], может со временем меняться за счет присоединения поражения других органов вследствие прогрессирующего накопления гликосфинголипидов в клетках различных тканей. Прогрессированию гипертрофии ЛЖ и повышению риска сердечно-сосудистых осложнений может способствовать лечение гемодиализом, а фибрилляция предсердий может осложниться кардиоэмболическим инсультом.

Частота неблагоприятных исходов у мужчин была ожидаемо выше, чем у женщин с учетом Х-сцепленного типа наследования болезни Фабри. Например, частота диализзависимой хронической почечной недостаточности у мужчин была в 10 раз выше, чем у женщин (32,7 и 2,8% соответственно), а случаев смерти среди пациенток с этим заболеванием мы не зарегистрировали. Тем не менее, наши данные еще раз подтверждают, что женщин не следует считать «здоровыми носительницами» варианта гена GLA . У большинства пациенток, включенных в наше исследование, имелись субклинические признаки поражения органов-мишеней, а частота инсульта (13,8%) или выраженной гипертрофии миокарда (17,4%) фактически была близкой к таковой у мужчин. Таким образом, более медленное прогрессирование болезни Фабри у женщин не исключает возможность развития неблагоприятных исходов в более старшем возрасте.

Развитие клинических проявлений болезни Фабри у гетерозиготных женщин считают следствием «смещенной» инактивации Х-хромосом, сопровождающейся увеличением доли клеток (до 75–80%), в которых экспрессируется Х-хромосома, несущая патогенный вариант гена GLА [19].

Необходимость своевременной диагностики болезни Фабри определяется доступностью ферментозаместительной терапии рекомбинантными препаратами a-галактозидазы А – агалсидазой альфа, агалсидазой бета и пэгунигалзидазой альфа [20, 21]. Эффективность этих препаратов выше, если лечение начинают вскоре после появления симптомов или установления диагноза или в более молодом возрасте (до 40 лет) [22]. В России ферментозаместительную терапию у лиц мужского пола с классическим вариантом болезни Фабри начинают сразу после установления диагноза, в то время как у женщин она обоснована при наличии симптомов, ухудшающих качество жизни, например, нейропатической боли, или признаков поражения почек, сердца или головного мозга, в том числе субклинических.

Заключение

Диагностика болезни Фабри остается поздней, что в первую очередь связано с низкой информированностью врачей об этом орфанном заболевании. У взрослых пациентов предполагать диагноз болезни Фабри следует при наличии нефропатии, проявляющейся небольшой протеинурией и/или постепенным ухудшением функции почек, гипертрофии миокарда ЛЖ неясного генеза или инсульта/транзиторной ишемической атаки, развившихся в возрасте до 55–60 лет. В пользу диагноза болезни

Фабри свидетельствуют типичные клинические симптомы, в том числе нейропатическая боль, ангиокератомы, сниженное потоотделение и/или желудочно-кишечные нарушения, появившиеся в детском или подростковом возрасте, системность заболевания, развитие поражения внутренних органов в молодом возрасте и данные семейного анамнеза.

Для подтверждения диагноза болезни Фабри необходимо провести секвенирование гена GLA и определить активность a-галактозидазы А и LysoGL3 в высушенных пятнах крови. Клиническое течение болезни Фабри имеет выраженные половые особенности. У мужчин первые симптомы заболевания возникают в более молодом возрасте, чаще наблюдаются нейропатическая боль,