Клинические, гемодинамические и метаболические эффекты, влияние на микроциркуляцию комбинированной терапии небиволола с индапамидом у больных ишемической дисфункцией сердца, отягощенной сахарным диабетом 2-го типа

Сахарный диабет (СД) признан экспертами ВОЗ неинфекционной эпидемией и представляет собой серьезную медико-социальную проблему. Согласно данным И.И. Дедова, 5% населения России (8 млн. человек) страдают СД, из них 90% – СД 2-го типа [1]. Артериальная гипертензия (АГ) встречается примерно у 80% больных СД 2-го типа. Сочетание этих двух взаимосвязанных патологий ассоциируется со значительным увеличением процента преждевременной инвалидизации и смерти больных от сердечно-сосудистых осложнений. При СД 2-го типа без сопутствующей АГ риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта повышается в 2-3 раза. При присоединении к СД АГ риск этих осложнений возрастает еще в 2-3 раза даже при удовлетворительном контроле метаболических нарушений [2]. Следовательно, коррекция артериального давления (АД) является первостепенной задачей в лечении больных СД. В последние годы при изучении пато-20

генеза ангиопатий при СД и АГ инициирующая роль в нарушении тонуса и развитии последующих атеросклеротических изменений сосудов принадлежит дисфункции эндотелия, а именно дефициту эндоте-лийзависимого вазорелаксирующего фактора (оксида азота). Оксид азота (NO) вследствие своих ауто- и паракринных функций является универсальным ан-гиопротективным веществом, которое регулирует периферическое сопротивление, АД и распределение кровотока в сосудистой сети. Помимо механизма, опосредованного активацией растворимой цГМФ, NO также регулирует базальный тонус системных, коронарных и легочных сосудов за счет ингибирования синтеза эндотелиального констрикторного фактора эндотелина-1 и ограничения высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний [3-6]. NO оказывает прямое отрицательное инотропное действие на сократимость миокарда, а также регулирует реакцию кардиомиоцитов на адренергические стимулы [7, 8]. NO тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток, за счет чего он оказывает антиатеросклеротическое действие, поскольку замедляет образование неоинтимы и утолщение стенок сосудов при гиперхолестеринемии [9]. NO обладает противовоспалительными свойствами, связанными с его способностью ингибировать синтез и экспрессию цитокинов, а также молекул адгезии, которые привлекают моноциты к эндотелиальной поверхности и облегчают их проникновение в сосудистую стенку, инициируя атеросклеротический процесс. NO тормозит агрегацию и адгезию тромбоцитов [10]. Таким образом, лечение и эффективная вторичная профилактика больных ИБС в сочетании с АГ на фоне СД 2-го типа должны быть направлены не только на адекватное снижение АД, но и по возможности на коррекцию дисфункции эндотелия (ангиопротекцию) с целью предотвращения отдаленных сердечно-сосудистых осложнений, улучшения качества жизни и снижения риска летальности.

В то же время монотерапия у данной категории пациентов не всегда позволяет достигнуть целевых значений АД, адекватного антиишемического эф- фекта. Как правило, таким пациентам требуется комбинированная терапия с применением препаратов, являющихся «метаболически нейтральными» [11]. Одним из основных механизмов развития АГ при МС и СД является гиперволемия, возникающая вследствие повышенной реабсорбции натрия и воды в проксимальных отделах почечных канальцев на фоне гиперинсулинемии. Поэтому применение диуретиков нового поколения с нейтральными метаболическими эффектами является патогенетически обоснованным [12]. В этом отношении большой интерес представляет диуретический препарат индапамид.

Целью нашего исследования была оценка клинических, гемодинамических и метаболических эффектов длительного (12 недель) применения нового кар-диоселективного 3 1 -блокатора третьего поколения небиволола с NO-модулирующей активностью в комбинации с индапамидом у больных ИБС, отягощенной СД 2-го типа.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведено открытое клинически контролируемое исследование антиишемической и антигипертензивной эффективности, безопасности суперселективного З 1 -адреноблокатора небиволола (неби-лет, «Берлин-Хеми/Менарини Фарма ГмбХ», Германия) в комбинации с нейтральным диуретиком индапамидом (фирма «МАКИЗ-ФАРМА», Москва) у больных ИБС, отягощенной СД 2-го типа.

В исследование включено 38 пациентов с СД 2-го типа (28 мужчин, 10 женщин) в среднем возрасте 57,6±8,1 лет. К моменту обследования в 9 (23,7%) случаях диагностировалась стабильная стенокардия напряжения II ФК, у 24 (63,2%) – III ФК, у 5 (13,2%) – прогрессирующая стенокардия. В среднем стаж ИБС составил 5,3±2,7 лет. Почти у половины – 18 (47,4%) обследованных регистрировались рубцовые изменения на ЭКГ как следствие перенесенного крупноочагового ИМ давностью более 6 мес. По поводу стенозирующего коронарного атеросклероза в 8 (21,1%) случаях выполнена хирургическая реваскуляризация сердца давностью 27,4±3,2 мес и у 7 (18,4%) больных – эндоваскулярная реваскуляризация давностью 16,3±5,8 мес. У всех больных ИБС регистрировалась АГ I-II степени длительностью 15,3±10,7 года.

Все пациенты, включенные в исследование, имели повышенную массу тела (ИМТ 31,2±4,9 кг/м2). Избыточная масса тела диагностировалась у 17 (44,7%) больных, ожирение I степени – у 12 (31,6%), II степени – у 7 (18,4%), III степени – у 2 (5,3%) больных. Объем талии (ОТ) – 104±13,7 см; ОТ/ОБ у женщин составил 0,87±0,1, у мужчин – 0,97±0,3, что отражало преобладание абдоминального типа ожирения у отобранной группы.

Показатели углеводного обмена (в частности базальная гипергликемия в пределах 6,9±0,4 ммоль/л и постпрандиальная гипергликемия – 10,5±0,8 ммоль/л)

в группе исследованных пациентов свидетельствовали об умеренной декомпенсации СД. Для коррекции гипергликемии пациенты принимали пероральные сахароснижающие препараты (ПССП) из группы сульфаниламидов или комбинации сульфаниламидов и бигуанидов. Дозы ПССП корректировались эндокринологом на старте и оставались неизменными в течение всего исследования при отсутствии гипогликемических реакций.

Показатели артериального давления соответствовали умеренной форме АГ. Средний уровень систолического АД исходно достигал 158,2±8,1 мм рт. ст., диастолического АД – 93,8±3,8 мм рт. ст.

У больных имела место гиперхолестеринемия – исходный уровень общего холестерина (ОХ) составлял 6,2±1,1 ммоль/л, гипертриглицеридемия – 2,9±0,35 ммоль/л. Уровень антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) соответствовал нижней границе нормы 0,96±0,05 ммоль/л. Отмечалось увеличение уровня атерогенных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) 4,05±0,8 ммоль/л.

По результатам стратификации сердечно-сосудистого риска по шкале «SCORE» отобранные в исследование пациенты характеризовались высокой (21% больных) и очень высокой (79% больных) степенью риска развития неблагоприятных сердечнососудистых событий.

В соответствии с протоколом исследования в проспективное наблюдение не включали больных с мозговыми сосудистыми осложнениями (ишемическими атаками, мозговыми инсультами) АГ давностью менее 12 мес или крупноочаговым инфарктом миокарда (ИМ) давностью менее 6 мес, тяжелой ХСН (IV ФК по NYHA), с брадиаритмиями, нарушениями АВ-проводимости более II степени, бронхиальной астмой, периферическим атеросклерозом с синдромом Лериша, а также пациентов, имевших противопоказания к назначению З-адреноблокато-ров и индапамида.

Все пациенты дали свое письменное информированное согласие на участие в исследовании. Клиникодемографическая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Препараты назначались после отмены предшествующего лечения (включавшего З-адреноблокаторы, антиаритмические средства, периферические вазодилататоры, антагонисты кальция, иАПФ) после 5-дневного периода «отмывания». Допускался сублингвальный прием короткодействующих форм нитроглицерина. При подъемах АД допускался прием коринфара в дозе 10 мг.

После выполнения предусмотренных протоколом исследований всем больным путем индивидуального титрования дозы назначался небиволол в сочетании с индапамидом. Начальная суточная доза небиволола составляла 2,5 мг с последующим увеличением до 5 мг и при необходимости (для достижения целевого гипотензивного эффекта) до 10 мг/сут.

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика больных

Критерии	Количество пациентов	% отношение
Всего больных	38	100
Пол: – мужчины – женщины	28 10	73,7 26,3
Возраст, годы	57,6±8,1
Стаж ИБС, годы	5,3±2,7
Стенокардия напряжения: II ФК III ФК	9 24	23,7 63,2
ФК ХСН (по NYHA): I-II ФК III ФК	33 5	86,8 13,2
Нестабильная стенокардия	5	13,2
Перенесенный инфаркт миокарда, в т.ч. Q-ИМ	18	47,4
Перенесенный повторный ИМ	7	18,4
Постинфарктная аневризма ЛЖ	3	7,9
Коронарография: Гемодинамически значимые стенозы (≥50% диаметра) КА стеноз 1 КА стеноз 2 КА стеноз 3 КА	30 8 7 15	78,9 21,1 18,4 39,4
Артериальная гипертензия I-II степени	38	100
Стаж ГБ, годы	15,3±10,7
ЖЭС высоких градаций (по Lown B. и Wolff W.)	8	21,1
Пароксизмальная форма ФП	5	13,2
Сахарный диабет 2-го типа легкой и средней степени тяжести	38	100
Стаж СД 2-го типа, годы	7,4±3,8
Гиперхолестеринемия > 5,6 ммоль/л	38	100
Курение	9	23,7
Стаж курения, годы	27,6±7,3
Абдоминальное ожирение: Избыточная масса тела I степени II степени III степени	38 17 12 7 2	100 44,7 31,6 18,4 5,3
АКШ+МКШ	8	21,1
Стентирование КА	7	18,4
Предшествующая терапия: аспирин пролонгированные нитраты ингибиторы АПФ ^-адреноблокаторы антагонисты кальция	38 7 16 12 11	100 18,4 42,1 31,6 28,9

Примечание. ФК – функциональный класс; ХСН – хроническая сердечная недостаточность; ИМ – инфаркт миокарда; КА – коронарные артерии; ФП – фибрилляция предсердий; СД – сахарный диабет; АКШ и МКШ – аорто- и маммарокоронарное шунтирование; АПФ – ангио-тензинпревращающий фермент.

Независимо от дозы небиволола все пациенты получали индапамид в суточной дозе 1,5 мг/сут. Продолжительность курсовой терапии составила 12 недель.

На контрольных визитах (один раз в месяц) проводился комплексный клинический осмотр больных с определением АД, ЧСС, веса, объема талии и бедер, уровня базальной и постпрандиальной гликемии, фиксировались возможные эпизоды гипогликемии, а также любые побочные медицинские события и изменения в сопутствующей медикаментозной терапии. Индивидуальную переносимость препарата оценивали по результатам опроса больного о развитии побочных явлений, их характере и времени возникновения в процессе лечения.

Переносимость препарата расценивали как хорошую при отсутствии побочных эффектов, как удовлетворительную – при возникновении преходящих побочных эффектов, не требовавших отмены препарата, как неудовлетворительную – при появлении побочных эффектов, потребовавших отмены препарата.

Влияние на антиишемические кардио-протективные, гемодинамические и метаболические эффекты, а также на клиническое течение ИБС и безопасность 12недельной курсовой комбинированной терапии небивололом с индапамидом оценивали по динамике клинических проявлений коронарной недостаточности, регрессу суточной частоты и тяжести стенокардии, суточной потребности в нитроглицерине, динамики увеличения физической толерантности (ТФН), тесту 6-минутной ходьбы. Качество жизни оценивали посредством Миннесотского опросника «Жизнь с сердечной недостаточностью» (Minnesota Living Heart Failure Questionnaire – MLHFQ) [13].

Антигипертензивная эффективность проводимой терапии изучалась на основании данных суточного мониторирования АД (аппарат Astrocard, Санкт-Петербург). Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводили по стандартной методике в течение 24 часов [14]. Анализировали следующие показатели: средние дневные (д) и ночные (н) значения систолического и диастолического артериального давления, их вариабельность (стандартное отклонение от средней величины), суточный индекс САД и ДАД (разница между средним дневным АД и средним ночным АД, отнесенная к среднему дневному АД и выраженная в процентах), индекс времени дневной и ночной систолической и диастолической гипертензии (процент измерения АД, превышавшего 140/90 мм рт. ст. в период бодрствования, и 120/80 мм рт. ст. в период сна). Результаты считали статистически значимыми, если при автоматической обработке было исключено не более 20% измерений. Использовали следующие критерии антигипертензивной эффективности: «очень хорошая» – снижение среднего АД (АДср) более чем на 15% от исходного; «хорошая» – при снижении его более чем на 10%, но менее 15%; «удовлетворительная» – менее чем на 10%, но более чем на 5%; «малоэффективная» – снижение АДср менее чем на 5%.

В зависимости от величины суточного индекса выделяли следующие группы больных: «Dipper» – СИ составляет 10-22%, «Non-dipper» – СИ менее 10%, «Over-dipper» – СИ более 22%, «Night-peakег» – СИ с отрицательными значениями.

Верхними границами нормы вариабельности считали САДд – 15,5 мм рт. ст., ДАДд – 13,3 мм рт. ст., САДн – 14,8 мм рт. ст., ДАДн – 11,3 мм рт. ст. Вариабельность считали повышенной, если она превышала хотя бы одно из указанных значений.

Влияние проводимой курсовой терапии на структуру левого желудочка (ЛЖ) и состояние внутрисердечной гемодинамики оценивали методом эхокардиографии (ЭхоКГ) с допплеровским анализом трансмитрального кровотока на аппарате «Aloka SSD-5500 SV» (Япония), Ultramark. 9 (ATL, США). Определяли следующие морфометрические параметры ЛЖ: конечные диастолический и систолический объемы, ударный объем, толщину задней стенки ЛЖ (ЗС ЛЖ, мм) и межжелудочковой перегородки (МЖП ЛЖ, мм) в диастолу. Оценивалась масса миокарда ЛЖ (ММ ЛЖ, г), индекс ММ ЛЖ (ИММ ЛЖ, г/м2). О гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) судили по критерию ИММ ЛЖ более 120 г/м2.

Диастолическую функцию ЛЖ оценивали по соотношению трансмитральных потоков Е/А, где Е – максимальная скорость раннего диастолического потока, А – максимальная скорость потока предсердной систолы. Диастолическое наполнение считали нормальным при значениях Е/А более 1; диастолической дисфункции по типу нарушения релаксации соответствовало Е/А менее 1; рестриктивному типу – Е/А более 2.

Метаболическую эффективность препарата оценивали по динамике в крови значений липидного спектра, уровня глюкозы натощак и постпрандиаль-ной гликемии.

Физическая толерантность оценивалась исходно в контрольном периоде, затем по окончанию 12-недельной курсовой терапии. Велоэргометрия проводилась на эргометре «Siemens-Elema». Использовалась непрерывно ступенчато возраставшая пороговая нагрузка. Пробу начинали с нагрузки 25 Вт, которую увеличивали на 25 Вт каждые 5 минут.

Микроциркуляция исследовалась посредством лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) на аппарате фирмы «Transonic System Inc.» (США). Исследование проводилось в положении сидя с расположением предплечья на уровне сердца. Датчик располагался в области наружной поверхности правого предплечья в точке, находящейся по срединной линии на 3-4 см выше основания шиловидных отростков локтевой и лучевой костей. Температура воздуха в помещении при проведении измерений варьировала в пределах 20-22°С. В исследовании анализировались данные исходной регистрации ЛДФ, показатели окклюзионной и дыхательной проб. При выполнении окклюзионной пробы оценивался показатель микроциркуляции (ПМ) до окклюзии плечевой артерии, показатели максимального постокклюзионного кровотока (МПК), резерва капиллярного кровотока (РКК), прироста капиллярного кровотока (ПКК) и время восстановления (ВВ) значений до исходных значений [15, 16]. По результатам исследования РКК и ПМ распределяли пациентов по гемодинамическим типам микроциркуляции (ГТМ) с выделением нормального, гипере-мического, спастического и застойно-стазического вариантов [17].

Безопасность препаратов оценивали по клиническим признакам проявления побочных эффектов, а также по показателям клинических и биохимических анализов крови с регистрацией степени их выраженности и времени возникновения.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Statis-tica 6.0 с представлением данных в виде средней величины и ее стандартной ошибки (M±m). Для сравнения показателей до и после курсового лечения использовался непараметрический критерий Вилкок-сона. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе исследования отмечалась хорошая переносимость препарата и высокая приверженность пациентов к лечению, все пациенты закончили лечение (12 недель). Переносимость оцениваемой комбинации препаратов была хорошей и не требовала отмены терапии. Масса тела и ИМТ существенно не изменялись. В ходе исследования не было зафиксировано ни одного случая гипогликемии.

В результате 12-недельной курсовой комбинированной терапии небивололом с индапамидом в индивидуально подобранных дозах частота стенокардии уменьшилась на 52,6% (р<0,01). Недельная потребность в нитроглицерине также статистически значимо (p<0,01) сократилась на 61,1%. При этом физическая толерантность по результатам велоэрго-метрии существенно возросла на 26% (с 60,3±6,1 Вт до 76,0±6,7 Вт). Данные изменения сопровождались уменьшением (р<0,05) объемов транзиторных ише-

Таблица 2

Влияние 12-недельной курсовой комбинированной терапии β1-адреноблокато-ром небивололом в дозе 5,9±0,3 мг/сут с индапамидом в дозе 1,5 мг/сут на регресс симптомов ХСН и качество жизни у больных с ишемической дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с СД 2-го типа (М±m)

Показатель	Исход (n=38)	Курс (n=38)	А,%
Частота стенокардии, сут	1,9±0,3	0,9±0,1 **	-52,6
Потребность в НТГ, таб/сут	1,8±0,3	0,7±0,1 **	-61,1
Мощность ВЭМ нагрузки, Вт	60,3±6,1	76,0±6,7*	26,0
L, м	361,8±13,1	405,7±11,4*	12,1
Качество жизни, баллы	23,5±8,1	16,8±4,2*	-28,5
Стабильный ДП,%	21,0±2,6	18,6±2,0	-11,4
Преходящий ДП,%	14,4±5,1	12,3±1,6*	-14,6

Примечание. НТГ – табл. нитроглицерина; ВЭМ – вело-эргометрический тест; L – тест 6-минутной ходьбы; КЖ – качество жизни. * – р<0,05; ** – р<0,01, различия с исходными данными.

мических дефектов перфузии миокарда на 14,6% и улучшением качества жизни на 28,5% (табл. 2).

Результаты СМАД при комбинированной терапии небивололом с индапамидом представлены в табл. 3.

Согласно результатам СМАД исходный средний уровень артериального давления у отобранной группы больных соответствовал 2-й степени артериальной гипертензии. Отмечалось повышение таких независимых маркеров сердечно-сосудистых осложнений, как пульсовое АД, нагрузка давлением и вариабельность САД и ДАД в дневные и ночные часы. В зависимости от величины суточного индекса выделены следующие группы больных: «Dipper» – 8 человек, «Non-dipper» – 19 человек, «Over-dipper» – 3 пациентов, «Night-peaker» – 4 человека.

Через 12 недель терапии у большинства больных – 24 (63,2%), включенных в исследование, отмечался «очень хороший» гипотензивный эффект терапии, у 14 (36,8%) – «хороший». Средний уровень САД составил 132,5±3,8 мм рт. ст. (р<0,05), ДАД – 86,7± 2,9 мм рт. ст. (р<0,05). У 3 (8%) больных гипотензивный эффект небиволола проявился на дозе 2,5 мг, у 26 (68,4%) больных – на дозе 5 мг, у 9 (23,6%) больных потребовалось увеличение дозы препарата до 10 мг/сут на фоне фиксированной дозы индапами-да 1,5 мг/сут. Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности комбинированной терапии небиволола с индапамидом.

Таблица 3

Динамика параметров суточного профиля АД у больных ИБС с СД 2-го типа при комбинированной терапии небивололом в средней дозе 5,9±0,3 мг/сут и индапамидом в дозе 1,5 мг/сут (M±m)

Показатели	До лечения (n=34)	После лечения (n=34)	А(%)
Среднесуточные
САД, мм рт. ст.	158,2±8,1	132,5±3,8*	-16,2
ДАД, мм рт. ст.	93,8±3,8	86,7±2,9*	-7,6
Пульсовое АД, мм рт. ст.	64,4±4,4	45,8±3,2**	-28,8
ЧСС, в 1 мин	81,3±3,7	65,4±3,6*	-19,5
Дневные
САД среднее, мм рт. ст.	162,4±7,1	136,7±5,4*	-15,8
ДАД среднее, мм рт. ст.	97,3±6,7	87,3±5,5*	-10,3
Пульсовое АД, мм рт. ст.	65,1±5,2	49,4±4,3**	-24,1
Вариабельность САД, мм рт. ст.	19,2±1,6	14,8±1,7**	-22,9
Вариабельность ДАД, мм рт. ст.	15,7±1,5	10,7±1,6**	-31,8
Индекс времени САД, %	67,5±6,5	37,6±5,1**	-44,3
Индекс времени ДАД, %	56,1±7,7	35,2±6,6**	-37,2
ЧСС, в 1 мин	85,2±4,6	70,4±4,7*	-17,4
Ночные
САД среднее, мм рт. ст.	149,5±4,5	126,3±3,9*	-15,5
ДАД среднее, мм рт. ст.	86,4±6,7	72,6±2,6*	-15,9
Пульсовое АД, мм рт. ст.	63,1±4,7	53,7±2,8*	-14,9
Вариабельность САД, мм рт. ст.	16,4±1,2	11,3±1,3**	-31,1
Вариабельность ДАД, мм рт. ст.	13,6±1,9	10,9±1,9*	-19,9
Индекс времени САД, %	77,2±5,4	46,8±5,4**	-39,4
Индекс времени ДАД, %	52,7±8,9	35,7±5,5**	-32,2
ЧСС, в 1 мин	76,7±3,4	60,9±3,7**	-20,6
Суточный индекс
САД, %	9,8±1,4	12,8±2,9**	30,6
ДАД, %	9,1±1,7	13,1±2,5**	43,9

Примечание: САД – систолическое артериальное давление, ДАД – диастолическое артериальное давление, ЧСС – частота сердечных сокращений, * – p<0,05, ** – p<0,01.

По данным СМАД у исследуемой группы пациентов произошла нормализация средних величин САД и ДАД в дневное время. Достижение целевого уровня артериального давления произошло у 30 (78,9%) человек. У 23 (60,5%) больных целевой уровень АД достигался уже на 8-й-9-й неделе терапии. Обращала на себя внимание высокая гипотензивная эффективность комбинации препаратов как в отношении систолического, так и диастолического АД, обусловленная потенцированием адреноблокирующих и прямых вазодилатирующих свойств небиво-лола и диуретика индапамида.

Кроме того, в результате курсового 12-недельного лечения уменьшилась степень нагрузки давлением (табл. 3), которая, по современным представлением, является предиктором раннего развития ИБС [18]. Также отмечалась нормализация вариабельности САД и ДАД как в дневные, так и в ночные часы (р<0,01). В настоящее время высокую вариабельность АД рассматривают как независимый фактор риска поражения органов-мишеней, определяющий неблагоприятный прогноз сердечно-сосудистой патологии.

На фоне курсовой терапии нормализовались показатели пульсового давления в дневные часы – 49,4±4,3 мм рт. ст. (р<0,01) и в ночные часы – 53,7± 2,8 мм рт. ст. (р<0,05). Повышение пульсового АД связано с увеличением жесткости магистральных артерий и является другим важным независимым маркером повышенного риска сердечно-сосудистой смертности [14].

Комбинированная терапия небивололом с инда-памидом благоприятно повлияла и на показатели суточного ритма АД, нарушение которого у больных с СД 2-го типа по данным литературы [19] ассоциируется с более чем 20-кратным увеличением риска сердечно-сосудистой смерти по сравнению с пациентами с сохранным суточным ритмом АД. К концу проспективного наблюдения увеличилось число пациентов в группе «Dipper» – до 23 (67,6%) человек, уменьшилось число пациентов в группе с преимущественно ночным повышением АД – «Night-peaker» – до 2 (5,8%) человек. В группу «Non-dipper» вошло 6 (17,6%) человек. Количество пациентов с чрезмерным снижением АД – «Over-dipper» осталось прежним 3 (8,8%) человека (рис. 1).

Рис. 1. Динамика распределения больных по показателю суточного индекса АД до и после 12-недельной курсовой комбинированной терапии небивололом с индапамидом

По данным ЭхоКГ гипертрофия миокарда диагностировалась у 32 (84,2%) больных. В среднем по группе толщина ЗС ЛЖ составила 11,1±1,0 мм, МЖП – 12,3±1,7 мм, масса миокарда – 250,9±19,5 г, ИММ ЛЖ – 144,9±25,3 г/м2 (при норме менее 120 г/м2). Выраженная гипертрофия миокарда отмечалась у 4 (10,5%) больных, включенных в исследование. По данным литературы [20], ГЛЖ у больных АГ является независимым фактором повышенного риска негативных сердечно-сосудистых событий. Доказано, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ с ГЛЖ по данным эхокардиографии увеличен в 2-6 раз по сравнению с пациентами, имеющими нормальную ММ ЛЖ. Увеличение ИММ ЛЖ на 50 г/м2 сопровождается нарастанием риска развития ИБС на 50%. Относительный риск смерти при увеличении ММ ЛЖ на 100 г возрастает в 2,1 раза, а при увеличении толщины задней стенки ЛЖ на 0,1 см – в 7 раз.

У 100% больных, участвовавших в исследовании, выявлены признаки диастолической дисфункции ЛЖ по I типу, в связи с чем соотношение Е/А составило 0,83±0,05 у.е. Именно диастолические свойства миокарда определяют функциональный резерв сердца и уровень толерантности к физическим нагруз-

Таблица 4

Влияние 12-недельной комбинированной терапии небивололом с индапамидом на ремоделирование сердца у больных с ишемической дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с СД 2-го типа (M±m)

Показатель	Исход (n=38)	Курс (n=38)	А (%)
ЛП, мм	45,3±5,2	44,5±4,9	-1,8
ФВ(М), %	61,3±1,8	61,7±2,1	0,7
КДО, мл	133,8±8,4	131,3±9,7	-1,9
КСО, мл	60,7±7,4	58,8±9,1	-3,1
ФВ(В), %	57,8±1,8	61,5±2,1	6,4
МЖП, мм	12,3±2,9	10,8±1,9*	-12,1
ЗС ЛЖ, мм	10,7±1,1	9,9±1,2*	-7,2
ММЛЖ, г	250,9±19,5	225,6±14,4*	-10,1
ИММЛЖ, г/м2	144,9±25,3	131,8±22,2*	-9,0
УО, мл	73,2±2,4	76,2±2,7	4,1
СИ, л/мин/м2	2,2±0,5	2,3±0,6	4,5
Е/А	0,83±0,05	0,99±0,07*	19,3
ВИР, с	130,9±5,4	112,9±5,3*	-13,8

Примечание. ЛП – левое предсердие; КСО – конечный систолический объем; ФВ – фракция выброса; ЗСЛЖ – задняя стенка левого желудочка; ИММЛЖ – индекс массы миокарда ЛЖ; Е/А – отношение быстрого наполнения левого желудочка к ускорению трансмитрального кровотока вследствие сокращения левого предсердия; ВИР – время изоволюметрического расслабления; СИ – сердечный индекс; * – р<0,05 – различия с исходными данными.

кам. Диастолическая дисфункция ЛЖ у больных артериальной гипертензией является наиболее ранним маркером миокардиального фиброза, обусловливающего повышенную ригидность стенки ЛЖ и повышенный риск развития сердечной недостаточности [21]. КДО, КСО, УО соответствовали норме. Фракция выброса (ФВ) колебалась в пределах физиологических значений (табл. 4).

К концу 12-недельной курсовой терапии в среднем по группе статистически значимо (р<0,05) уменьшились размер задней стенки ЛЖ – на 7,2%, МЖП – на 12,1%, ММ ЛЖ – на 10,1%, и ИММ ЛЖ – на 9%, причем исходно повышенные показатели МЖП, ММ ЛЖ достигли нормы. У 8 (21%) больных наблюдалась нормализация диастолической функции ЛЖ: Е/А достигло 1,2±0,4 и еще у 7 (18,4%) больных она улучшилась – Е/А составило 0,9±0,06 у.е. Полученные данные свидетельствуют об улучшении структурно-функционального состояния кар-диомиоцитарного и интерстициального компонентов сердца, что отразилось на снижении степени риска прогрессирования сердечной недостаточности и кардиоваскулярных осложнений.

На протяжении многих лет применение 3-блокаторов у больных СД 2-го типа было ограничено вследствие неблагоприятного влияния на углеводный и липидный обмены. Неблагоприятные метаболические последствия применения, главным образом неселективных 3-адреноблокаторов первого поколения, связывали с блокадой 3 2 -адренорецепторов в поджелудочной железе, что приводило к замедлению высвобождения инсулина и усугублению гипергликемии. Поэтому неселективные 3-блокаторы первых поколений не нашли широкого применения у больных СД. За последние годы был создан целый ряд высокоселективных 3 1 -блокаторов третьего поколения (с дополнительными положительными фармакодинамическими свойствами, например, NO-мо-дулирующими эффектами и благоприятной фармакокинетикой – небиволол), способных контролировать в терапевтических дозах только 3 1 -адренорецепторы. Одним из таких прекрасных современных кардиоселективных препаратов и является небиво-лол, у которого соотношение pi к рг активности составляет 293 (в то время как у бисопролола аналогичный показатель составляет 26, метопролола – 25, це-липролола – 48) [3]. Данные нашего исследования продемонстрировали статистически значимое улучшение показателей углеводного и липидного обменов на фоне 12-недельной курсовой терапии небиво-лолом (и совпадают с данными Van Nueten L. и соавт. [22]). Это подтверждает не только метаболическую безопасность, но и хорошую антиишемическую и антигипертензивную эффективность небиволола у больных ИБС, отягощенной СД 2-го типа.

На фоне комбинированной терапии небивололом с индапамидом установлено статистически значимое уменьшение на 25,7% (р<0,05) уровня постпран-26

Таблица 5

Влияние 12-недельной комбинированной терапии небивололом дозе 5,9±0,3 мг/сут и индапамидом в дозе 1,5 мг/сут на постпрандиальную гликемию и липидный спектр крови у больных с ишемической дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с СД 2-го типа (М±m)

Показатель	Исход (n=30)	Курс (n=30)	А, %
ОХС, ммоль/л	6,2±1,1	5,4±0,9*	-12,9
ТГ, ммоль/л	2,9±0,35	2,6±0,2	-10,3
ЛПНП, ммоль/л	4,05±0,8	3,2±0,8*	-20,9
ЛПВП, ммоль/л	0,96±0,05	1,06±0,06*	10,4
ИА	4,9±0,5	3,1±0,3*	-36,7
Глюкоза натощак, ммоль/л	6,9±0,4	6,5±0,3	-5,8
Постпрандиаль-ная гликемия, ммоль/л	10,5±0,8	7,8±0,5*	-25,7
Hb А1с,%	8,1±0,4	7,5±0,3	-7,4

Примечание. ОХС – общий холестерин; ТГ – триглицериды; ЛПНП – липопротеиды низкой плотности; ЛПВП – липопротеиды высокой плотности; ИА – индекс атероген-ности; Hb А1с – гликозилированный гемоглобин; * – р<0,05 – различия с исходными данными.

диальной гликемии с 10,5±0,8 до 7,8±0,5 ммоль/л и значение этого показателя приблизилось к целевому уровню.

Также наблюдалось улучшение показателей липидного обмена. В связи с этим статистически значимо снизился в крови ОХС с 6,2±1,1 до 5,4±0,9 ммоль/л (р<0,05), уровень атерогенного ЛПНП уменьшился с 4,05±0,8 до 3,2±0,8 ммоль/л (р<0,05). Антиатеро-генный холестерин ЛПВП статистически значимо повысился с 0,96±0,05 до 1,06±0,06 ммоль/л, достигнув целевых значений. Следует особо отметить то, что наблюдаемые в ходе нашего исследования изменения липидного спектра сыворотки крови повлекли за собой явное (р<0,05) уменьшение индекса атерогенности, достигнувшего 3,1±0,3 у.е. (табл. 5).

Состояние МЦ, оценивалось методом лазерной допплеровской флоуметрии у 20 практически здоровых лиц (контрольная группа) и у 36 больных ИБС с СД 2-го типа. Анализировались гемодинамические типы микроциркуляции (ГТМ). В группе больных ИБС, отягощенной СД 2-го типа, установлены следующие ГТМ: гиперемический – у 5 (14,3%) пациентов, застойно-стазический – у 11 (28,6%) пациентов и спастический – у 20 (57,1%) пациентов. Особенности МЦ у данной категории проявились соответствующими микроциркуляторными изменениями: увеличением тонуса прекапиллярных сфинктеров, интенсификацией шунтового кровотока и нарастанием замедления венозного кровотока, создававшим

Влияние 12-недельной комбинированной терапии небивололом с индапамидом на состояние микроциркуляции у больных с ишемической дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с СД 2-го типа (М±т)

Показатель	Здоровые лица (n=20)	Исход (n=36)	Курс (n=36)	А,%
ПМ, перф. ед.	3,8±0,3	2,6±0,4	2,9±0,5*	11,5
Окклюзионная проба
МПК, перф. ед.	10,1±2,8	9,4±1,2	8,7±1,6	-8,1
РКК, %	265,8±18,7	358,1±34,0	322,5±33,2*	-11,0
ПКК, перф. ед.	6,2±0,8	6,7±0,8	5,8±1,2*	-15,5
ВВ, с	96,4±23,2	175,6±36,9	141,4±11,4*	-19,5

Примечание. ПМ – показатель микроциркуляции; МПК – максимальный постокклюзионный кровоток; РКК – резерв капиллярного кровотока; ПКК – прирост капиллярного кровотока; ВВ – время восстановления; * – р<0,05.

Таблица 6 снижения активности симпатической нервной системы, обусловленной суперселективной блокадой 3 1 -адренорецепторов с дополнительной NO-модулирующей активностью небиволола у данной категории больных.

В то же время улучшение показателей микроциркуляции с сопутствующим гипотензивным эффектом терапии, возможно, обусловлено не только положительным влиянием 31-адреноблокады небиволо-лом, но и вазодилататорным действием индапамида, а также его непосредственным салуретическим эффектом с устранением избыточного содержания натрия в сосудистой стенке и прямым действием на трансмембранный ток кальция в условия для внутрисосудистых нарушений, на фоне выраженных явлений рарефикации органической природы вследствие микроваскулярного склерозирования. Подобные нарушения функционирования микроциркуляторного русла у больных ИБС описывают и другие исследователи [15, 16, 23].

К окончанию курсовой комбинированной терапии небивололом с индапамидом регистрировалась тенденция прироста на 11,5% показателя МЦ в покое. По данным окклюзионной пробы регистрировалось статистически значимое (р<0,05) снижение РКК на 11% и ПКК на 15,5% (табл. 6). В результате отмечались положительные изменения структуры гемодинамических типов микроцируляции. Так, доля больных с нормальным ГТМ составила 14 (38,8%) пациентов, с гиперемическим – 3 (8,3%) пациента, со спастическим – 13 (36,1%) пациентов, с застой-но-стазическим – у 6 (16,6%) пациентов за счет уменьшения доли больных с гиперемическим и застойно-стазическим типами микроциркуляции (рис. 2).

Время восстановления тканевой гемоперфузии до исходного уровня уменьшилось на 19,5% (р<0,05). Эти изменения были обусловлены улучшением сосудистой реактивности на фоне проводимой курсовой терапии небивололом с индапамидом за счет

До лечения                После лечения

Рис. 2. Структура гемодинамических типов микроциркуляции до и после лечения: Н - нормальный, Г - гиперемический, С - спастический, З - застойно-стазический ГТМ гладкомышечные клетки сосудов [24]. Кроме того, обнаружено, что индапамид способен усиливать синтез простагландина Е2 и простациклина эндотелио-цитами сосудов, ингибируя вазоконстрикторные влияния тромбоксана II [25].

Таким образом, 12-недельная курсовая комбинированная терапия небивололом в дозе 5,9±0,3 мг/сут с индапамидом в дозе 1,5 мг/сут обеспечивает существенные антигипертензивный и антиишемический эффекты, предотвращает процессы ишемического и постинфарктного ремоделирования сердца и сосудов, уменьшает выраженность метаболических нарушений, что значительно снижает степень риска развития коронарной и сердечной недостаточности, улучшая качество жизни пациентов. Положительное влияние такой комбинации обусловлено потенцирующим эффектом обоих препаратов.

ВЫВОДЫ

• 1.    Курсовая 12-недельная комбинированная терапия кардиоселективным /3 1 -блокатором третьего поколения с NO-модулирующей активностью небивололом в дозе 5,9±0,3 мг/сут в комбинации с нейтральным диуретиком индапамидом в дозе 1,5 мг/сут у больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, отягощенной СД 2-го типа, обеспечивает снижение частоты стенокардии на 52,6%, повышение физической толерантности на 26%, улучшает миокардиальную перфузию на 14,6% и КЖ на 28,5%.

• 2.    Курсовая терапия небивололом в индивидуально подобранной дозе у 78,9% пациентов обеспечивает достижение целевых уровней САД и ДАД уже на 8-й-9-й дни проспективного наблюдения.

• 3.    Комбинированная терапия небивололом с инда-памидом сопровождалась уменьшением на 25,7% уровня постпрандиальной гликемии, повышением на 10,4% антиатерогенного холестерина

• 4.    К концу 12-недельной курсовой терапии небиво-лолом отмечались его кардио- и вазопротектив-ные эффекты, проявившиеся снижением индекса массы миокарда ЛЖ и толщины задней стенки ЛЖ на 9 и 7,2% соответственно. У 39,4% больных наблюдалась явное улучшение диастолической функции ЛЖ, а также регресс нарушений микроциркуляции.

ЛПВП, существенным уменьшением на 20,9% уровня холестерина ЛПНП.