Клинические эффекты и нефропротективные возможности олмесартана и лерканидипина в виде монотерапии и при их комбинированном применении у больных с артериальной гипертензией

Несмотря на усилия медицинского сообщества, артериальная гипертензия (АГ) по-прежнему остается одной из главных проблем современной медицины, самым распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы и наиболее весомым модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), инвалидизации и смертности [1, 2].

Прогноз и тяжесть клинических проявлений больных АГ определяются не только степенью повышения артериального давления (АД), но и в значительной мере поражением органов-мишеней, в частности – возникновением микроальбуминурии (МАУ)[3].

На сегодняшний день доказано, что наиболее ранним «субклиническим» маркером поражения почек как органа-мишени АГ является МАУ, представления о диагностическом значении которой претерпели в последние годы значительные изменения [4-8].

В многочисленных исследованиях убедительно показано, что МАУ строго ассоциирована с риском развития клинических проявлений ИБС, смертью и развитием сердечной недостаточности [5, 7] и в настоящее время не вызывает сомнений, что у больных АГ МАУ, даже не превышающая обычные пороговые значения, обладает высокой прогностической значимостью в развитии сердечно-сосудистых событий [3].

Благодаря большому количеству РКИ получены убедительные доказательства роли повышенной активности РААС в реализации повреждения органов-мишеней, в том числе в возникновении МАУ [6, 9].

Первым и обязательным условием успешной антигипертензивной терапии (АГТ) по-прежнему является достижение целевых уровней АД [10, 11]. В выполнении этой задачи не предполагается какого-либо универсального ранжирования антигипертензивных препаратов (АГП) в связи с отсутствием их предпочтительности [3, 12].

Тем не менее, необходимо учитывать особенности действия различных классов АГП, поскольку представители одного класса могут иметь особые свойства, которые делают их назначение в каждой конкретной клинической ситуации более обоснованным [7]. Таким образом, при выборе рациональной фармакотерапии АГ практикующий врач должен ставить своей первостепенной задачей не только эффективное снижение АД, но и улучше- ние состояния органов-мишеней, тем самым нивелировать риск ССО и смерти от них [13, 14].

На сегодняшний день дискуссия об АД-независимых эффектах антигипертензивных препаратов продолжается. Такие эффекты обсуждаются в первую очередь у препаратов, снижающих активность РААС в связи с их доминирующей ролью в развитии поражения органов-мишеней и у антагонистов кальция (АК) в связи с их способностью тормозить процессы атерогенеза за счет коррекции эндотелиальной дисфункции и активации антиоксида-тивных механизмов [15].

Считается, что устранение МАУ при АГ – это самостоятельная терапевтическая цель и признак эффективной АГТ в целом [7]. Учитывая доминирующую роль РААС в развитии поражения органов-мишеней при АГ, и, в частности, почек – наиболее эффективные современные подходы, направленные на достижение регресса МАУ, ассоциированы с её фармакологической блокадой [10, 16].

Долгое время лидирующие позиции в достижении этой цели занимали иАПФ, но в течение последнего десятилетия БРА прошли путь от их заведомо более дорогостоящей альтернативы, применение которой считали оправданным только при непереносимости последних, до АГП первого ряда, показания к назначению которых с каждым годом расширяются [3, 17, 11].

По мере изучения и накопления клинического опыта стало понятно, что, обладая мощным органопротективным действием, БРА улучшают выживаемость в первую очередь у больных АГ с высоким риском развития осложнений [18]. Этот результат достигается не только благодаря собственно антигипертензивному действию БРА, но и за счет нейтрализации органоповреждающего действия АТ II, т.е. в связи с наличием дополнительных (АД-независимых) органопротективных эффектов. Эти эффекты реализуются в основном благодаря селективной блокаде рецепторов к АТ II [19, 20].

Немаловажным фактом является то, что фармакологическое ингибирование АПФ (с помощью иАПФ) не обеспечивает полной блокады образования АТ II, это объясняет, почему в клинической практике именно БРА отводится ведущая роль [21].

Нефропротективное действие БРА у пациентов с АГ показано в ряде крупных РКИ, таких как RENAAL (лозартан), MARVAL (вал- сартан), CALM (кандесартан), IDNT и IRMA-II (иpбесартан), AMADEO (телмисартан, лозар-тан), DETAIL (телмисартан), VIVALDI (телми-сартан, валсартан), ROADMAP (олмесартан), а также мета-анализов, охватывающих большой объем наблюдений. Все исследования демонстрируют значительный нефропротективный эффект БРА, который заключается в предотвращении или уменьшении МАУ – интегрального маркёра ССО и прогрессии ХБП [7, 22].

Наличие у БРА целого спектра органопро-тективных эффектов делает их препаратами выбора при АГ с поражением органов-мишеней, которые оценивают в том числе по влиянию на МАУ[11].

Особый интерес в этом отношении вызывает один из современных представителей класса БРА – олмесартан, бифениловый тетразол, применяемый в клинической практике для лечения пациентов с АГ [21]. Он характеризуется высоким уровнем тканевой активности, липофильностью, высоким объемом распределения в тканях, а также стойкой блокадой АТ1-рецепторов, медленной их диссоциацией, длительным периодом полужизни в плазме, что обусловливает продолжительный и надежный клинический эффект [17].

За период чуть более 10 лет, прошедших с момента появления олмесартана в широкой клинической практике, накоплена большая доказательная база, свидетельствующая о высокой антигипертензивной эффективности и благоприятном профиле безопасности [22-24]. В ряде РКИ при сравнении антигипертензивного эффекта олмесартана с другими БРА были получены сведения о его определенных преимуществах в лечении больных АГ [14, 22].

По данным исследований, олмесартан обладает нефропротективными свойствами, которые изначально удалось обосновать с патогенетических позиций в экспериментальных исследованиях: применение олмесартана сопровождалось заметным уменьшением распространенности гломерулосклероза и снижением экскреции белка с мочой [8, 25, 27].

После того, как была подтверждена способность олмесартана уменьшать МАУ, возник вопрос: удастся ли с помощью олмесартана предупредить появление МАУ у больных СД 2 типа? Ответ на этот вопрос был получен в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании ROADMAP [37], в котором было показано, что олмесартан способен не только уменьшать выраженность МАУ, но и предупреждать ее появление как у пациентов с наличием, так и без АГ [27, 28].

Олмесартан также продемонстрировал более эффективное уменьшение ранних признаков нефропатии по сравнению с другими БРА. Доказательная база в отношении нефропро-тективной активности существует у лозартана (RENAAL), ирбесартана (IDNT, IRMA), валсар-тана (MARVAL). Олмесартан не просто пополнил этот перечень БРА – он доказал, что обладает наиболее мощным антипротеинурическим действием. У больных АГ и СД 2 типа с МАУ, получавших какой-либо другой сартан (валсар-тан, лозартан, кандесартан, телмисартан), после перевода на олмесартан через 3 месяца отмечено уменьшение степени МАУ (отношение альбу-мин/креатинин мочи снижалось на 28,4%) [8, 20, 28, 29].

Роль АК при заболеваниях почек, по сравнению с блокаторами РААС, менее обоснована. Длительные дискуссии вокруг блокаторов кальциевых каналов (БКК) во многом обусловлены отличным влиянием дигидро- и недигидро-пиридиновых представителей на структурнофункциональное состояние почек. Благодаря противоречивым данным опубликованных работ, некоторые исследователи придерживаются точки зрения об отсутствии нефропротек-тивных свойств у всех дигидропиридиновых АК, что связано с их преимущественным воздействием на приносящую артериолу почечных клубочков. Это создает условия для повышения внутриклубочкового давления и прогрессирования нефроангиосклероза [30].

Учитывая различные фармакологические характеристики АК и их различное влияние на функцию почек (в эксперименте и клинических исследованиях), на сегодняшний день не представляется возможным говорить о нефропротек-тивном действии АК как класс-эффекте [31].

В этом отношении интерес представляет лер-канидипин – один из современных представителей класса БКК III поколения, который занимает особую нишу в своей группе. Несмотря на короткий период полужизни в плазме крови (2–5 ч), он медленно проникает в липидный биослой клеточных мембран, где накапливается в высоких концентрациях и взаимодействует с кальциевыми каналами [33]. Высокое содержание лерканидипина в клеточных мембранах (в 10–15 раз выше, чем у амлодипина) и медленное вымывание их из липидного слоя опреде- ляют его длительное действие [31]. Эти положительные эффекты обусловлены наличием липофильной «якорной группы», что позволяет лер-канидипину формировать концентрационное «депо», эффективно связываться с рецепторами сосудистой стенки и обеспечивать более длительное гипотензивное действие за счет tissue compartment controlled – «мембранная» фармакокинетика [30, 32].

Высокая тканевая селективность лерка-нидипина также обеспечивается наличием в его составе двух типов изомеров – это R- и S-энантиомеры, которые имеют разные уровни аффинности к кальциевым каналам: S-изомер лерканидипина в 100–200 раз активнее блокирует L-тип кальциевого канала, чем R-изомер. Наличие изомеров определяет более высокую тканевую селективность лерканидипина в сосудистом русле и обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект по сравнению с амлодипином и лацидипином, у которых аналогичных изомеров нет [28, 32-34].

Сегодня появляется все больше публикаций о нефропротективном влиянии лерканидипина. Механизмы нефропротективного действия лер-канидипина достаточно хорошо изучены в эксперименте. По данным M. Sabbatini и соавт. (2000), в отличие от большинства АК, леркани-дипин расширяет не только приносящие, но и выносящие артериолы, предупреждая повреждение клубочков и собирательных трубочек у крыс со спонтанной гипертензией. По мнению авторов, именно этим эффектом объясняется наличие у лерканидипина нефропротективного действия, которое было убедительно доказано в клинических исследованиях DIAL и ZAFRA [20, 31]. В слепом контролируемом исследовании DIAL [35] на примере 180 больных АГ, имеющих сахарный диабет 2 типа и персистирующую микроальбуминурию, было показано, что лерканидипин (10 мг/сутки) и рамиприл (5 мг/ сутки) сопоставимы по способности снижать уровень экскреции альбумина. Лерканидипин вызывал значительное снижение уровня экскреции альбумина по сравнению с исходным уровнем, причем статистически значимых различий по сравнению с рамиприлом не отмечалось [20, 28, 30].

В исследовании ZAFRA продемонстрировано, что у больных с нефропатией различной этиологии (протеинурия более 500 мг/сут) добавление лерканидипина в дозе 10 мг/сутки поверх продолжающейся терапии эналаприлом позволяет дополнительно уменьшить протеинурию на 23% в течение 1-го месяца, на 37% – в течение 3 месяца, и на 33% – через 6 мес [28, 36].

Таким образом, в РКИ демонстрируется выраженный нефропротективный эффект лер-канидипина, который исследователи связывают со снижением внутриклубочкового давления и устойчивой вазодилатацией не только афферентных (как у «классических» АК), но и эфферентных (как у иАПФ и БРА) артериол клубочков почек [30-32].

При прочих равных условиях и возможностях в степени снижения АД наличие максимального органопротективного эффекта препарата является предпочтительным в стартовой терапии. Кроме того, согласно современным рекомендациям, при наличии признаков поражения органов-мишеней чаще всего применяется комбинированная антигипертензивная терапия, причем наиболее заметного кардиопро-тективного эффекта следует ожидать от комбинации АК с блокаторами РААС.

На сегодняшний день в распоряжении клинициста имеется два современных лекарственных вещества с органопротективными свойствами: БКК – лерканидипин и БРА – олме-сартан. В многочисленных работах подчеркивается, что каждый из них имеет преимущества в нефропротекции среди препаратов своего класса. С учётом вышеизложенного представляется особенно актуальным изучить гипотензивную активность и нефропротективное действие олмесартана, лерканидипина и их комбинаций у пациентов с АГ 1-2 степени с наличием МАУ, что и явилось целью нашей работы.

Материалы и методы. В открытое сравнительное проспективное исследование были включены 90 пациентов, среднего возраста 50,3±4,3 лет, из них 42 мужчины (46,7 %) и 48 женщин (53,3 %), с АГ 2 степени – 50 (55,6 %) человек, с АГ 1 степени – 44 (44,4 %) человека. Средняя длительность АГ составила 6,8±1,5 лет.

Отбор больных для включения в исследование проводился по результатам жалоб, данных анамнеза, полного клинического осмотра и показателей лабораторно-инструментальных методов обследования. Наличие добровольного письменного информированного согласия на участие пациента в исследовании являлось обязательным условием для включения в него. Дизайн исследования был одобрен локальным этическим комитетом.

Критерии включения в исследование:

мужчины и женщины в возрасте 18-65 лет с АГ 1-2 степени (АД более 139/89 мм рт.ст. и менее 180/110 мм рт.ст.) и наличием МАУ (>20 мг/л по данным экспресс-метода).

Диагноз АГ был предварительно установлен на основании анамнеза и результатов клинического и лабораторно-инструментального обследования, в том числе, согласно данным предшествующей медицинской документации. Таким образом, в исследование были включены пациенты с гипертонической болезнью II стадии, АГ 1-2 степени.

Критериями невключения являлись: несоответствие возрастным характеристикам критериев включения; симптоматические артериальные гипертензии; наличие противопоказаний к приему лекарственных препаратов, используемых в работе или известная гиперчувствительность к ним; протеинурия >300 мг/л, гиперкалиемия >5,6 ммоль/л; двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; хронические заболевания, требующие постоянной медикаментозной терапии; беременность, лактация, женщины детородного возраста, не пользующиеся надежной контрацепцией; психические заболевания или недееспособность; отсутствие мотивации и готовности к сотрудничеству; одновременное участие пациента в исследовании других препаратов; наличие вредных привычек (употребление психоактивных веществ, злоупотребление алкоголем).

Критерии исключения: развитие аллергических реакций или значимых побочных эффектов при приеме используемых в работе препаратов; наступление беременности; нежелание пациента продолжать участие в исследовании; обострение сопутствующих заболеваний, требующих назначения дополнительных медикаментозных средств; несоблюдение протокола исследования.

Вошедшие в исследование пациенты ранее не получали постоянную антигипертензивную терапию, либо целевые уровни АД на фоне проводимого лечения не достигались. Больные с АГ 1-2 степени, ранее не получавшие постоянной гипотензивной терапии, при соответствии критериям включения, сразу же рандомизировались в одну из групп, и им назначалась терапия исследуемыми препаратами. Пациенты, ранее получавшие постоянную терапию, но без достижения целевых значений АД, в течение 5-7 дней от момента первого контакта проходили «отмывочный» период, гипотензивные препа- раты не назначались. В случае субъективно значимого повышения АД использовался каптоприл 25-50 мг сублингвально. По истечению срока «отмывочного» периода они также рандомизировались в одну из групп, согласно дизайну исследования.

Перед включением в исследование проводили сбор жалоб и анамнеза, полный клинический осмотр и общеклинические анализы крови и мочи, измеряли офисное АД, регистрировали ЭКГ, ОАК, ОАМ, определяли МАУ качественно (с помощью тест-полосок). В дальнейшем, после включения в исследование, проводили количественное определение МАУ по отношению Ал/ Кр в утренней порции мочи, выполняли биохимический анализ крови (креатинин с подсчетом СКФ), проводили СМАД, оценивали качество жизни пациентов с использованием визуальноаналоговой шкалы (ВАШ) опросника EuroQol. При получении результатов первичного обследования пациенты распределялись в 3 группы лечения в зависимости от степени АГ по данным суточного мониторирования АД и показателей офисных измерений АД. Пациенты с 1 степенью АГ рандомизировались в группы монотерапии олмесартаном или лерканидипином. Пациенты с 2 степенью АГ включались в группу комбинированной терапии двумя изучаемыми препаратами: олмесартан + лерканидипин.

В нашей работе использовались препараты фармацевтической компании «Берлин-Хеми/ MenariniPharma», Германия: олмесартан медок-сомил – «Кардосал» в таблетках по 10, 20 и 40 мг и лерканидипин гидрохлорид – «Леркамен» в таблетках по 10 и 20 мг.

Таким образом, на начальном этапе лечения были сформированы 3 стартовые терапевтические группы:

• - монотерапия олмесартаном 10 мг в сутки;

• - монотерапия лерканидипином 10 мг в сутки;

• - группа комбинированной терапии: олмесар-тан 20 мг + лерканидипин 10 мг.

Эффективность антигипертензивной терапии оценивалась при каждом визите с помощью офисных измерений АД, а также путем оценки показаний дневников АД, регистрируемого пациентами самостоятельно на дому, результатам СМАД до и после 6 месяцев лечения. В случае недостижения целевых уровней АД на контрольных визитах, проводилась титрация доз исследуемых препаратов до клинически эффективных (по достижению целевых уровней АД). В группах монотерапии увеличивались суточ- ные дозы изучаемых препаратов до максимально допустимых: 40 мг для олмесартана и 20 мг для лерканидипина. В группе комбинированной терапии дозы препаратов также еженедельно титровались до достижения целевых уровней АД.

Таким образом, обязательная регистрация всех изучаемых в работе показателей производилась в двух временных точках: до начала лечения и через 6 месяцев терапии.

Для статистической обработки и анализа полученных результатов был применен пакет статистических программ STATISTICA 7.0, Statsoft (США). Использовали метод вариационной статистики путём вычисления среднего арифметического значения (М) и стандартного отклонения (SD). Качественные признаки описаны абсолютными (n) и относительными значениями (%). Парные групповые сравнения проводились параметрическими методами с помощью гипотезы о равенстве средних. Достоверность различий определяли при p<0,05.

Результаты и обсуждение. Основные клинико-демографические характеристики больных при включении в исследование по группам представлены в таблице 1.

Значимых различий по демографичес- ким показателям, жалобам, анамнестическим данным, сопутствующей патологии, данным лабораторно-инструментальных методов исследования между группами монотерапии олмесар-таном и лерканидипином выявлено не было, что дало возможность их сравнительной оценки в дальнейшем. В группе комбинированной терапии исходные анамнестические и лабораторноинструментальные показатели несколько статистически недостоверно отличались от групп монотерапии, что обусловлено включением в эту группу пациентов преимущественно с АГ 2 степени и её более длительным «стажем».

Изначально включенные в исследование пациенты наиболее часто предъявляли жалобы на эпизодическую головную боль преимущественно затылочной локализации (34%), головокружение при повышении АД (18%), у 48% больных жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы отсутствовали.

У всех пациентов наблюдалась отличная переносимость назначенной антигипертензивной терапии исследуемыми препаратами, как в монотерапии, так и в виде комбинаций. Через 6 месяцев терапии во всех группах у больных, ранее предъявлявших жалобы (52%), отмечено улучшение самочувствия. Субъективно,

Таблица 1

Общая характеристика больных с АГ 1-2 степени при включении в исследование

Показатель		Олмесартан 10-40 мг	Лерканидипин 10-20 мг	Олмесартан 20-40 мг + лерканидипин 10-20 мг
		1 группа	2 группа	3 группа
Число включенных больных, n		20	20	50
Мужчины, n (%)		12 (60%)	9 (45%)	21 (42%)
Женщины, n (%)		8 (40%)	11 (55%)	29 ( 58%)
Возраст, годы		47,5±4,7	47,8±4,8	52,5±5,2
ИМТ, кг/м2		26,8±3,6	27,1±3,8	27,8±4,1
Длительность АГ, годы		5,8±1,4	6,1±1,2	7,4±1,6
Степень АГ, n 1 степень		20 (100%)	20 (100%)	4 (8%)
2 степень		-	-	46 (92%)
Среднесуточное САД, мм рт. ст.		147,2±9,6	147,4±9,7	162,1±10,6
Среднесуточное ДАД, мм рт. ст.		86,2±8,2	86,4±8,3	94,6±9,2
ЧСС, уд. в мин		74,2±5,3	74,8±5,6	76,0±6,1
Отношение Ал/Кр, мг/ммоль		6,8±1,3	6,6±1,7	7,5±1,6
Креатинин плазмы, мкмоль/л	мужчины	86,2±7,7	85,9±7,3	92,1±9,8
	женщины	72,5±7,1	72,8±7,4	74,2±7,7
СКФ по CKD-EPI, мл/ мин/1,73 м2	мужчины	93,1±10,4	92,9±10,1	88,2±9,8
	женщины	91,8±10,2	92,0±10,6	87,9±8,6

Примечание: * – p1-2 >0,05 при сравнении групп монотерапии между собой.

как правило, при достижении целевых уровней АД, купировались головные боли и головокружение, возникавшие ранее на фоне повышения АД. Пациенты, ранее получавшие гипотензивную терапию с плохой переносимостью отметили исчезновение прежних симптомов: сухого кашля и першения в горле, возникавших ранее на фоне приема эналаприла; учащенного сердцебиения, гиперемии лица на фоне приема ретард-ных форм нифедипина.

За шестимесячный период наблюдения не было зарегистрировано сердечно-сосудистых осложнений АГ (острого коронарного синдрома, инсульта, острой сердечной недостаточности, осложненного гипертонического криза) и обострения сопутствующих заболеваний.

Кроме того, оценивалась динамика качества жизни пациентов до и после шестимесячной гипотензивной терапии с помощью второй части наиболее популярного многоаспектного международного опросника EuroQol – визуальноаналоговой шкалы (ВАШ) «Термометр здоровья».

ВАШ «Термометр здоровья», как часть опросника EuroQoI, чрезвычайна проста в применении и позволяет пациенту легко и быстро оценить свое самочувствие. ВАШ представляет собой вертикальный градуированный отрезок, напоминающий термометр, на котором начальная точка отрезка соответствует отсутствию симптомов, а конечная – наибольшим проявлениям. Наблюдаемым пациентам предлагали оценить свое самочувствие в момент анкетирования, поставив отметку на градуированном отрезке, внешне напоминающем термометр, на шкале которого «0» соответствовал самому плохому, а «100» – самому хорошему состоянию здоровья. Наглядность графического варианта «термометра здоровья» позволяет пациенту объективно, доступно и просто оценить свое качество жизни.

Результаты количественной оценки пациентами своего состояния через 6 месяцев антигипертензивной терапии суммированы в табл. № 2.

Как видно из таблицы, согласно ВАШ «Термометр здоровья» опросника EuroQoI, по окончании периода наблюдения во всех группах лечения отмечалось достоверное улучшение общего самочувствия (p<0,05).

Переносимость терапии оценивалась на каждом визите путем опроса и осмотра пациента. За весь период исследования больных, получающих олмесартан и лерканидипин как в монотерапии, так и в составе разнодозовых комби-

Таблица 2

Динамика качества жизни у пациентов в группах лечения, согласно ВАШ «Термометр здоровья» опросника EuroQoI

Группы	Общее самочувствие, ВАШ, мм
	Исходно	Через 26 недель
Монотерапия олмесартаном 10-40 мг/сут (n=20)	65,3±17,4	78,3±19,2*
Монотерапия лерканидипином 10-20 мг/сут (n=20)	64,5±17,3	77,8±18,9*
Комбинированная терапия олмесартаном 10-40 мг/сут и лерканидипином 10-20 мг/сут (n=50)	63,2±16,8	76,3±17,2*

Примечание: * – p<0,05 по сравнению с данными до лечения.

наций, выбывших по причине непереносимости препаратов, не было.

Клиническая эффективность изучаемых препаратов оценивалась по достижению целевых уровней АД (ниже 140/90 мм рт.ст.) по данным СМАД (до и через 6 месяцев терапии) и показателям офисных измерений АД при каждом визите. В табл. 3 представлены данные о динамике основных параметров СМАД по группам через 6 месяцев терапии исследуемыми препаратами.

На фоне шестимесячной терапии во всех трех группах лечения произошла достоверная нормализация суточного профиля АД, снижение среднесуточных, среднедневных и средненочных показателей САД и ДАД, ночной и дневной вариабельности САД и ДАД, ВГИ САД и ДАД (днем и ночью).

Степень выраженности достигнутых положительных сдвигов различна. В группах монотерапии олмесартаном и лерканидипином динамика была сопоставимой: к завершению исследования на фоне терапии обоими препаратами среднесуточные показатели САД и ДАД достоверно снизились и между собой достоверно не различались: -14,7% на фоне лечения олмесарта-ном и -14,0% – лерканидипином.

Наибольшего снижения среднесуточных показателей САД (на 20,7%) по данным СМАД удалось достичь в 3-й группе (группа комбинированной терапии) (p<0,05). ВГИ САД и ДАД днём и ночью между тремя группами достоверно не различался (p<0,05).

Таблица 3

Сравнительная оценка динамики показателей СМАД в группах монотерапии олмесартаном и лерканидипином и их комбинации в процессе лечения ( Δ , %)

Группы		Олмесартан в монотерапии		Лерканидипин в монотерапии		Олмесартан+ Лерканидипин
Показатели СМАД		Исходно/ Через 6 мес	Δ, %	Исходно/ Через 6 мес	Δ, %	Исходно/ Через 6 мес	Δ, %
Среднее САД	Сутки	147,2±9,6/ 125,6±5,6*	-14,7	147,4±9,7/ 126,8±5,7*	-14,0	162,1±10,6/ 128,5±5,3*	-20,7
	День	152,2±8,4/ 130,8±3,8*	-14,1	152,6±8,5/ 131,0±3,6*	-14,2	171,8±9,8/ 135,9±6,1*	-20,9
	Ночь	137,1±7,8/ 118,4±4,2*	-13,6	136,8±7,4/ 118,6±4,5*	-13,3	145,6±8,3/ 121,1±7,6*	-16,8
Среднее ДАД	Сутки	86,2±8,2/ 69,8±6,4*	-19,0	86,4±8,3/ 70,0±4,8*	-19,0	92,6±9,2/ 72,4±6,3*	-21,8
	День	90,1±8,5/ 72,6±6,9*	-19,4	89,8±8,1/ 72,1±6,7*	-19,7	93,8±9,4/ 76,6±8,1*	-18,3
	Ночь	80,2±7,6/ 63,4±5,4*	-20,9	80,1±7,4/ 62,9±5,3*	-21,5	85,4±7,8/ 68,2±6,8*	-20,1
Среднесуточная ЧСС		74,2±8,3/ 72,2±8,1	-2,7	74,8±7,9/ 73,5±7,8	-1,7	76,0±7,8/ 74,1±7,6*	-2,5
ВГИ САД	День	71,2±19,2/ 11,4±3,9**	-84,0	70,3±21,4/ 12,3±3,1**	-82,5	74,8±22,1/ 12,1±4,5*	-83,8
	Ночь	65,5±21,6/ 9,1±3,2**	-86,1	64,7±20,3/ 10,1±3,9**	-84,4	66,8±20,8/ 11,1±4,6*	-83,4
ВГИ ДАД	День	64,6±22,0/ 13,1±4,1**	-79,7	64,9±21,4/ 12,2±3,0**	-81,2	65,1±24,2/ 12,2±5,1*	-81,3
	Ночь	52,9±23,5/ 10,2±4,5**	-80,7	51,3±22,9/ 11,3±3,9**	-78,0	55,2±27,6/ 10,6±5,1*	-80,8
Вариабельность САД	днем	17,1±3,1/ 11,8±2,6*	-31,0	17,4±3,6/ 12,1±2,4*	-30,5	18,4±5,1/ 12,1±4,0*	-34,2
	ночью	15,3±3,4/ 11,2±2,1*	-26,8	15,1±4,2/ 11,3±1,9*	-25,2	16,1±5,4/ 11,5±3,2*	-28,6
Вариабельность ДАД	днем	14,9±4,6/ 10,8±1,9*	-27,5	14,6±3,9/ 11,0±2,4*	-24,7	15,2±6,2/ 10,6±2,1*	-30,3
	ночью	13,7±3,9/ 11,2±2,1*	-18,2	14,1±3,5/ 11,5±2,7*	-18,4	14,3±5,8/ 10,4±2,3*	-27,3
Суточный индекс САД		8,4±1,7/ 14,8±3,1**	76,2	8,5±1,9/ 14,9±3,5**	75,3	5,8±6,7/ 12,4±13,1	113,8
Суточный индекс ДАД		8,2±1,6/ 15,1±3,4**	84,1	8,2±1,8/ 15,0±3,3**	82,9	5,6±7,3/ 12,1±15,1*	116,0
ВУП САД		42,4±5,7/ 40,1±7,4	-5,4	44,3±4,9/ 42,1±6,1	-5,0	47,6±8,2/ 45,1±7,9*	-5,3
ВУП ДАД		31,2±6,1/ 29,6±2,3*	-5,1	32,4±5,2/ 30,7±5,4*	-5,2	36,1±7,7/ 33,8±7,4*	-6,4
СУП САД		11,9±7,2/ 9,4±6,1*	-21,0	12,1±7,8/ 9,6±5,4*	-20,7	15,7±9,3/ 10,4±6,1*	-33,8
СУП ДАД		7,5±6,7/ 5,4±5,4*	-28,0	8,1±6,2/ 5,9±4,1*	-27,2	10,4±8,1/ 6,6±5,1*	-36,5

Примечание: * – p <0,05; ** – p <0,01.

При включении в исследование проводился скрининг пациентов на наличие микроальбуминурии с помощью тест-полосок Micral-Test, компании «Roche», Германия. В дальнейшем нефропротективные свойства изучаемых препаратов оценивались путем определения сте- пени МАУ, определенной по отношению Ал/Кр в утренней порции мочи.

Кроме того, до и после шестимесячной терапии изучаемыми препаратами оценивалась рСКФ по формуле CKD-EPI, модификации 2011 года.

Таблица 4

Динамики показателей Ал/Кр и СКФ в группах наблюдения( Δ , %)

Группы		Олмесартан в монотерапии		Лерканидипин в монотерапии		Олмесартан+ лерканидипин
Структурно-функциональные показатели почек		Исходно/ Через 6 мес	Δ, %	Исходно/ Через 6 мес	Δ, %	Исходно/ Через 6 мес	Δ, %
Ал/Кр, мг/ммоль		6,8±1,3/ 5,0±1,4**	-26,5	6,6±1,7/ 4,9±1,5**	-25,8	7,5±1,6/ 4,9±1,8**	-34,7
Креатинин крови, мкмоль/л	муж	86,2±7,7/ 82,6 ±7,1	-4,1	85,9±7,3/ 81,4±7,0	-4,5	92,1±9,8/ 87,6±7,5	-4,9
	жен	72,5±7,1/ 69,2±6,5	-4,6	72,8±7,4/ 69,2±6,8	-4,9	74,2±7,7/ 70,7±6,9	-4,7
СКФ по CKD-EPI, мл/мин/1,73 м2	жен	93,1±10,4/ 96,4±10,1	3,5	92,9±10,1/ 96,1±10,7	3,4	88,2±9,8/ 91,8±11,2/	4,0
	муж	91,8±10,2/ 94,9±10,4	3,4	92,0±10,6/ 95,0±10,6	3,3	87,9±8,6/ 91,4±10,4	3,9

Примечание:** – р<0,01 по сравнению с исходными данными.

Динамика изучаемых в работе показателей под влиянием антигипертензивной терапии в трех группах наблюдения отражена в табл. 4.

Как видно из таблицы, во всех группах лечения через 6 месяцев антигипертензивной терапии изучаемыми препаратами произошло достоверное уменьшение альбуминурии, определенной по отношению Ал/Кр мочи.

Максимальный нефропротективный эффект, оцениваемый по динамике снижения отношения Ал/Кр, получен в группе комбинированной терапии - 34,7%. При сравнении динамики МАУ в группах монотерапии олмесартаном и лерка-нидипином выявлено, что оба исследуемых препарата достоверно привели к снижению данного показателя в практически равной степени: -26,5% и -25,8% соответственно (р<0,01).

Несмотря на то, что средние значения СКФ в группах монотерапии не выходили за пределы референсных значений, была отмечена тенденция к ее увеличению во всех группах. В группе комбинированной терапии исходные значения СКФ были незначительно снижены. Через 6 месяцев терапии СКФ в этой группе увеличи- лась на 4,0% и 3,9% у мужчин и женщин соответственно, но не достигла статистической значимости. Вероятно, для получения достоверных результатов требуется больший период наблюдения.

Заключение. Проведенное исследование показало, что олмесартан и лерканидипин в монотерапии и при совместном применении у больных артериальной гипертензией 1-2 степени и наличием МАУ оказывают достоверное корригирующее влияние на суточной профиль АД и позволяют достичь целевых уровней АД в большом проценте случаев. При этом отмечается их отличная переносимость, уменьшение субъективных симптомов и положительное влияние на качество жизни. Выявлено, что олмесартан и лерканидипин в монотерапии и при совместном применении у больных артериальной гипертензией 1-2 степени и наличием МАУ оказывают достоверное нефро-протективное воздействие, проявляющееся уменьшением отношения Ал/Кр мочи, максимально выраженное при их комбинированном использовании.