Клинический случай лечения метастатического почечноклеточного рака комбинацией ниволумаба с кабозантинибом в рутинной клинической практике

По данным GLOBOCAN, в 2018 году зарегистрировано около 18 миллионов новых случаев рака и 9,6 миллионов смертей от злокачественных новообразований во всем мире [1]. В Республике Башкортостан в 2020 году взято на учет 407 пациентов с вновь установленным диагнозом рака почки, что ниже, чем в предыдущем году — 559. Снижение этого показателя, безусловно, связано с пандемией COVID-19 [2]. По Приволжскому федеральному округу заболеваемость почечноклеточным раком (ПКР) в Республике Башкортостан находится на 4 месте после Республики Татарстан, Нижегородской области, Самарской области. На конец 2020 года в Республике Башкортостан на учете находилось 5094 пациентов с этим диагнозом. Из них 3164 (62,1%) пациентов состоят на учете более 5 лет. Диагноз подтвержден морфологически у 85,3% (81,4%) больных. Одногодичная летальность составила 14,9% (средний показатель по Приволжскому федеральному округу — 15,0%) [3].

Таргетные препараты превосходят традиционные химиотерапевтические по селективности, эффективности и безопасности, действуя на определенные мишени, принимают участие в предотвращении метастазирования. Ингибиторы тирозинкиназ прочно вошли в онкологическую практику и в настоящее время применяются при многих онкологических заболеваниях.

ПКР представляет собой опухоль, характеризующуюся инактивацией гена VHL, что приводит к усилению ангиогенеза [4]. Возможности применения иммуноонкологиче-ских и антиангиогенных препаратов значительно улучшили результаты лечения пациентов с метастатическим ПКР [4–6]. Клинические преимущества у пациентов с прогрессирующим ПКР наблюдались при применении схем, которые включают различные комбинации ингибиторов контрольных точек, антиангиогенные препараты и препараты, блокирующие сигнальную трансдукцию [7–13].

Кабозантиниб (низкомолекулярный ингибитор тиро-зинкиназ) и ниволумаб (ингибитор контрольных точек)

Клинические случаи одобрены для лечения распространенного ПКР. В исследованиях продемонстрировано, что они улучшают общую выживаемость (ОВ) при монтотерапии мПКР в исследованиях III фазы и отдельных наблюдениях [14–20]. Ка-бозантиниб ингибирует тирозинкиназы, участвующие в пролиферации опухолевых клеток, неоваскуляризации и регуляции иммунных клеток, включая MET, рецептор фактора роста 1 (VEGF-R1) посредством VEGF-R3 и семейство киназ ТАМ (TYRO3, AXL и MER) и обладает иммуномодулирующими свойствами, противодействующими индуцированной опухолью иммуносупрессией, которая может усилить ответ на ингибирование иммунных контрольных точек [21–23].

Исследование III фазы CheckMate 9ER посвящено сравнению эффективности и безопасности комбинации ниво-лумаба с кабозантинибом и сунитиниба в терапии первой линии пациентов со светлоклеточным мПКР. В исследование включались пациенты с ранее не леченным светлоклеточным мПКР, с любым прогнозом IMDC и статусом по Карновскому не менее 70 [24–26].

Всего с сентября 2017 г. по май 2019 г. 651 пациент был рандомизирован в 125 центрах в 18 странах; 323 пациента в группу ниволумаба и кабозантиниба и 328 пациентов в группу сунитиниба. Из них 22,4% имели IMDC благоприятный риск, 57,8% — промежуточный риск, а 19,8% — неблагоприятный. Экспрессия PD-L1 более 1 % отмечена у 25,5% пациентов, 74,5% имели менее 1%. Характеристики пациентов на исходном уровне были репрезентативными для популяции с ранее не леченным распространенным мПКР. Основной причиной прекращения исследуемой терапии было прогрессирование заболевания.

При медиане наблюдения за ОВ 18,1 мес. (диапазон от 10,6 до 30,6 мес.) медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 16,6 мес. (95% доверительный интервал ДИ от 12,5 до 24,9) при применении ниволумаба в комбинации с кабозантинибом и 8,3 мес. (95% ДИ от 7,0 до 9,7) в группе сунитиниба. Ниволумаб в сочетании с кабозантинибом продемонстрировал лучшие результаты в ВБП перед сунитинибом. Комбинация ниволумаба с кабозантинибом также имела значительное преимущество в ОВ по сравнению с сунитинибом. Вероятность ОВ через 12 месяцев составила 85,7% (95% ДИ от 81,3 до 89,1) с ниволумабом плюс кабозантиниб и 75,6% (95% ДИ от 70,5 до 80,0) в группе сунитиниба (коэффициент риска смерти 0,60; 98,89% ДИ от 0,40 до 0,89; Р=0,001) [27].

В приведенном ниже клиническом наблюдении продемонстрирован первый опыт терапии мПКР в республике Башкортостан комбинацией ниволумаба и кабозанти-ниба. При выборе терапии первой линии у данного пациента мы руководствовались в первую очередь клиническими рекомендациями и данными рандомизированных исследований. Выбор терапии в настоящее время весьма разнообразен и представляет собой субъективное и потенциально предвзятое мнение экспертов-участников. Это подчеркивает сложность этой проблемы: наличие нескольких вариантов лечения с одинаковым уровнем доказательности усложняет принятие индивидуального решения о лечении в реальных условиях. Рекомендации медицинских сообществ считаются стандартом лечения. Однако они могут не быть перенесены на всех пациентов, наблюдаемых в повседневной практике из-за различных причин, в том числе сопутствующий патологии, предпочтения пациента, доступности препаратов [28,29].

Клинический случай

Пациент Ч., 1967 г. р., в 2016 году оперирован по поводу опухоли левой почки по экстренным показаниям в городской клинической больнице. Пациенту выполнена нефрэктомия слева и установлен диагноз рака левой почки стадии I–T1bN0M0. Гистологически констатирован светлоклеточный почечноклеточный рак. Пациент находился на диспансерном наблюдении до апреля 2021 года, когда при плановом прохождении компьютерной томографии была выявлена опухоль легкого.

В условиях Республиканского клинического онкологического диспансера проведено обследование, включая методы инструментальной диагностики. По данным МРТ головного мозга очаговой патологии не выявлено. По данным сцинтиграфии выявлено метастатическое поражение костей.

По данным КТ ОГК — картина метастатических конгломератов внутригрудных лимфоузлов, на фоне которых не исключается первичный рак нижней доли правого легкого, перибронхиально-узловой формы. КТ ОБП: состояние после нефрэктомии слева, диффузные изменения поджелудочной железы. КТ-картина метастаза в L5 позвонок с инвазией остистой мышцы. Очаг остеосклероза в 1 ребре справа.

С учетом неоднозначной картины, не позволяющей исключить первично-множественный рак, пациенту произведено ПЭТ / КТ всего тела. По результату ПЭТ/ КТ — состояние после нефрэктомии слева в 2016 году, конгломераты увеличенных внутригрудных лимфоузлов, в S6 правого легкого — субплевральный очаг без регистрации активности, ателектаз в S9, S10 правого легкого, литический метастаз в дужке L5 позвонка с распространением в перивертебральные мягкие ткани слева (рис. 1, а, б).

Пациенту произведена бронхоскопия, выявлены признаки метастатического поражения базальных бронхов нижнедолевого бронха справа, главного бронха слева, средостенных лимфатических узлов (рис. 2, а, б). С целью верификации диагноза и подтверждения прогрессии ПКР произведена биопсия метастатических лимфатических узлов средостения посредством фибробронхоскопии, диагноз метастазов почечнокле-точго рака подтвержден.

На момент начала системной терапии мПКР по шкале IMDC пациент относился к группе умеренного про-

Клинические случаи

Рисунок 1 (а, б). ПЭТ/КТ тела от 26.04.2021: состояние после нефрэктомии слева в 2016 г. Конгломераты увеличенных внутригрудных лимфоузлов, в S6 правого легкого субплевральный очаг без регистрации активности, ателектаз в S9–10 правого легкого, литический метастаз в дужке L5 позвонка с распространением в перивертебральные мягкие ткани слева.

гноза, так как из факторов риска имелись следующие [26]: уровень гемоглобина < 130 г/л (на момент начала терапии 114 г/л), концентрация скорректированного Ca ^{2 +} в сыворотке крови > 10 мг/дл (12,8 мг/дл).

С мая 2021 года начата терапия кабозантини-бом в дозе 40 мг в сутки ежедневно и ниволумабом 480 мг 1 раз в 28 дней, согласно клиническим рекомендациям. Из нежелательных явлений следует отметить кожную токсичность II ст., которая развилась в течении первых 8 недель терапии, и эпизоды гипертермии до 37,8 С° так же в первые 8 недель терапии.

Нежелательные явления не потребовали редукции или отмены доз препаратов, разрешились к третьему курсу терапии. Следует отметить, что пациенту с учетом метастатического поражения костей начата терапия ингибиторами остеолиза [30].

На контрольном ПЭТ/ КТ через три месяца терапии у пациента был зарегистрирован частичный ответ (рис. 3).

В настоящее время пациенту на протяжении 12 месяцев продолжается терапия кабозантинибом и ниволумабом, сохраняется частичный ответ. Пере-

Рисунок 2 (а, б). Данные ФБС от 14.04.2021 при проведении морфологической верификации. Эндоскопическая картина более вероятна для метастатических опухолей базальных бронхов нижнедолевого бронха справа, главного бронха слева. Признаки метастатического поражения средостенных лимфоузлов.

Клинические случаи

Рисунок 3. ПЭТ/КТ. Отмечается уменьшение размера и активности метастаза в L5 позвонке.

носимость терапии удовлетворительная, в анализах клинически значимых изменений нет. Пациенту проводится мониторинг нежелательных явлений, в том числе иммуноопосредованых, контролируются клинические анализы, гормоны щитовидной железы. Контрольные ПЭТ / КТ проводятся каждые три месяца терапии.

ОБСУЖДЕНИЕ

В клиническом наблюдении у пациента была достаточно выраженная опухолевая нагрузка, количество органов метастазирования более трех (лимфатические узлы, кости, легкие, незначительный плевральный выпот). Для этой группы пациентов предпочтительно назначение тирозинкиназных ингибиторов для достижения более быстрого ответа. Так же следует отметить наличие метастазов в кости. В исследование CABOSUN включались относительно часто пациенты с плохими прогностическими признаками, в том числе не включенными в критерии IMDC, такие как наличие костных метастазов, отсутствие предшествующей нефрэктомии, большее количество метастатических очагов и худшим статусом по ECOG PS [30,31]. Лечение кабозантинибом приводило к клинически значимому и статистически достоверному удлинению ВБП по сравнению с сунити-нибом в качестве первой линии терапии. Наблюдаемое улучшение ВБП может быть частично связано с ингибированием MET и AXL кабозантинибом в дополнение к рецепторам VEGF [27]. Пациенту была начата комбинированная терапия кабозантиниб и ниволумаб. Назначая этот вариант лечения, мы рассчитывали на быстрый ответ и на длительную ВБП, как показано в исследовании CheckMate 9ER [27].

В приведенном клиническом наблюдении отмечались нежелательные явления, связанные как с кабозантини-бом, так и с ниволумабом. В исследовании CheckMate 9ER нежелательные явления любой причины во время лечения возникли у 99,7% пациентов, получавших ниволумаб и кабозантиниб, причем нежелательные явления III ст. и выше имели место у 75,3% пациентов. Иммуноопосре-дованных нежелательных явлений у пациента не было зарегистрировано, хотя в исследовании CheckMate 9ER 19,1% пациентов в группе ниволумаб и кабозантиниб получали глюкокортикоиды по поводу иммуноопосредованных нежелательных явлений [27].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время имеется достаточно большое количество возможностей для лечения пациентов с распространенным ПКР. Выбор первой линии терапии не ограничен только монотерапией, имеются комбинации иммуноон-кологических препаратов и ингибиторов тирозинкиназ. Комбинация ниволумаба и кабозантиниба продемонстрировала удовлетворительный профиль безопасности в реальной клинической практики в условиях дневного стационара. Следует отметить, что это первый опыт применения этой комбинации в Республике Башкортостан. Результаты лечения пациента соответствовали данным исследования CheckMate 9ER. Нежелательные явления были ожидаемы, не требовали редукции и отмены доз препаратов. Комбинация ниволумаба и кабозантиниба продемонстрировала эффективность у пациента с метастатическим почечноклеточным раком в I линии.