Клинический случай медикаментозно-резистентного нефротического синдрома

Нефротический синдром (НС) представляет собой клинический симптомокомплекс, включающий протеинурию (потеря с мочой 3 г белка и более у взрослых), отеки, гипоальбуминемию, гиперлипидемию. В 1928 г. Е. М. Тареев впервые употребил термин «нефротический синдром». В 1942 г. A. Ellis включил липоидный нефроз в группу нефритов [1]. S. Cameron образно назвал НС «протеинурически- гипоальбуминемическим отеком» [2]. Заболевание возникает в любом возрасте (у детей чаще в возрасте от 2 до 5 лет). Значительно чаще НС встречается среди взрослого населения. У пациентов в возрасте от 18 до 35 лет НС развивается в 27–40 % при гломе-рулонефритах. НС относится к группе гломерулярных болезней (класс МКБ-10: N 04). Значительный вклад для понимания сущности НС внесли достижения генетики. НС является одним из основных проявлений гломерулонефрита (ГН) как иммунной гломерулопатии. При этом в ткани почек наблюдается выраженная воспалительная реакция, проявляющаяся миграцией в гломерулы моноцитов, тромбоцитов и Т-клеток, которые продуцируют цитокины и хемокины, стимулирующие активность фибробластов. Понимание причин возникновения протеинурии произошло при изучении генетических основ функционирования щелевой мембраны подоцитов – нефрина, подоцина, альфа-актинина-4, задействованных в развитии НС, так как они непосредственно участвуют в формировании щелевой диафрагмы базальной мембраны гломерул [3, 4].

Мутации в гене приводят к изменению соответствующего белка, что нарушает функционирование щелевой диафрагмы [5]. Без функциональной щелевой диафрагмы молекулы белка проходят через гломерулярную базальную мембрану и выводятся с мочой, что приводит к постепенному ухудшению функции почек и развитию в конечном итоге почечной недостаточности [6]. Однако на сегодняшний день остается большое число случаев НС, этиология которого остается неизвестной.

Все изложенное стало причиной широкого использования в клинической практике термина «идиопатический нефротический синдром».

По характеру течения выделяют эпизодический, персистирующий и прогрессирующий варианты НС.

При оценке современных подходов к терапии НС следует отметить, что, несмотря на внедрение в клиническую практику современных лекарственных средств, проблема лечения НС на сегодняшний день до конца не решена, так как у ряда больных развиваются серьезные осложнения НС [7–13]. В 2022 г. был проведен метаанализ всех опубликованных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых изучалось лечение взрослых с НС, вызванным болезнью минимальных изменений.

В метаанализе был проведен поиск РКИ, в которых оценивали терапию стероидами, а также РКИ, в которых оценивали эффекты современных средств лечения НС вместе с терапией стероидами или без нее. Было обнаружено, что ингибиторы кальцинев-рина (такролимус, циклоспорин А) в комбинации с преднизолоном в низкой дозе (или без него) были столь же эффективны, как и преднизолон, в достижении ремиссии, без различий в числе пациентов с рецидивами или с резистентностью к проводимой терапии. Микофенолат натрия был столь же эффективен, как и преднизолон, в достижении ремиссии, при этом не было выявлено различий в побочных эффектах.

На сегодняшний день отсутствуют завершенные исследования по оценке действия ритуксимаба при НС (имеется два РКИ, находящихся в процессе проведения) [14].

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

Пациент Д., 29 лет, наблюдался в нефрологическом отделении ГБУЗ «Волгоградская областная клиническая больница № 1» (ВОКБ № 1) с апреля 2021 г. по сентябрь 2022 г. с жалобами на одышку, увеличение в объеме живота, выраженные отеки нижних конечностей, слабость.

Анамнез заболевания: больным себя считает с сентября 2020 г., когда впервые появились отёки нижних конечностей. В это же время по подозрению на коронавирусную инфекцию был госпитализирован в ВОКБ № 3, где была выявлена диспротеинемия, общий белок – 32 г/л, креатинин до – 101 мкмоль/л, Hb – 143 г/л, наличие асцита и гидроторакса. Принимал мочегонные препараты. При возможности введение раствора альбумина (10 или 20 %). Плановый прием глюкокортикостероидов в дозе 50 мг/сут.

Выписан на амбулаторное лечение. В апреле 2021 г., в связи с сохраняющимся отечным синдромом, в экстренном порядке доставлен в ГКБСМП № 25, где также был обследован.

Выставлен диагноз: «Нефротический синдром неясного генеза». В последующем пациент был переведён на специализированные койки в нефрологическое отделение ВОКБ № 1, где установлен диагноз: «N 03.9 Первично-хронический гломерулонефрит, морфологически неверифицированный. N 04.9 Идиопатический нефротический синдром». По данным лабораторных обследований выявлена выраженная гипопротеин-, гипоальбуминемия, дислипидемия, выраженная протеинурия с суточной потерей белка до 18–28 г.

В связи с тяжелым нефротическим синдромом принято решение о безотлагательном начале патогенетической терапии без проведения нефробиоп-сии. Назначена индукционная патогенетическая терапия в виде «пульс-терапии» глюкокортикостероидами (ГКС): суммарно 2 500 мг метилпреднизолона и эндоксан (циклофосфамид) 1 000 мг + с последующим назначением ГКС в дозе 60 мг per os . с небольшим положительным эффектом. Проведен онкопоиск. Онкопатологии не выявлено.

Проведено иммунохимическое исследование крови и мочи на пара-протеинемии – исключены. Исключены инфекции – вирусные гепатиты В и С, ВИЧ. Проведен иммуноблотинг, системные заболевания соединительной ткани также исключены. С целью исключения туберкулезного процесса проведен диаскин-тест, результат отрицательный. Тем не менее вскоре у пациента вновь появились вышеперечисленные жалобы, по поводу чего он практически ежемесячно госпитализировался в нефрологическое отделение ВОКБ № 1 с мая 2021 г. по январь 2022 г. для проведения шести последовательных курсов «пульс-терапии» ГКС и циклофосфана, однако ремиссии нефротического синдрома отмечено не было. Сохранялся выраженный отечный синдром до уровня анасар-ки, (асцит, рецидивирующий двухсторонний гидрото- ракс), что требовало неоднократного проведения плевральных пункций. Сохранялись высокая протеинурия, гипопротеинемия. На фоне приема ГКС у пациента развились явления медикаментозного стероидного ги-перкортицизма, синдром Кушинга, появились багровые стрии на спине.

В связи с развитием стероидорезистентности, отсутствием эффекта от проводимой патогенетической терапии, гипоалбуминемия, дислипидемия с повышенными показателями ЛПНП, холестерина, решено сменить режим индукционной терапии на цик-лоспориин 300 мг/сут. с переходом на микофенолат мофетил (ММФ).

Проведённый онкопоиск патологии не выявил, был обследован на парапротеинемии. Результаты лабораторных исследований: общий белок в крови – 34,6 (норма – 66–83 г/л), альбумин – 19,5 (норма – 35–52 г/л), С-реактивный белок – 5,7 (норма – 0– 5 мг/л), холестерин – 9,26 (норма – <5,2 ммоль/л), креатинин – 304,8 (норма – 74–110 мкмоль/л), калий – 5,17 (норма – 3,5–5,1). Белок в суточной моче – 28 г/л (норма – <0,15).

В связи с сохраняющимся выраженным нефротическим синдромом, для уточнения морфологической формы гломерулонефрита, пациент был направлен в филииал НМИЦ «ТИО им. акад. В. И. Шумакова» Минздрава России в г. Волжский. Волгоградской области, где 28.01.22 г. проведена нефробиопсия. Морфологическая картина – мембранозная нефропатия, вторичный фокально сегментарный гломерулосклероз.

Выставлен диагноз: «Хронический мембранозный гломерулонефрит. Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС)». Пациент выписан под наблюдение нефрологов ВОКБ № 1 г. Волгоград.

У пациента отмечался выраженный нефротический синдром с наличием симптомов полисерозита, неоднократно выполнялись плевральные пункции, был установлен дренаж по Бюлау.

В связи с неэффективностью ранее проводимой консервативной терапии, с учетом выраженности нефротического синдрома (общий белок – 43,9 г/л, альбумин – 18, 6 г/л, холестерин – 6,1 ммоль/л. В разовой порции мочи белок – 7,48 г/л, суточная протеинурия – 13,28 г/сут.), прогрессированием у пациента хронической почечной недостаточности, ростом креатина крови до 344,3 мкмоль/л, мочевины – 19,9 ммоль/л, пациент был госпитализирован в терапевтическое отделение филиала ФГБУ НМИЦ ТИО им. В. И. Шумакова в г. Волжский.

В связи с массивной протеинурией и неэффективностью ее восполнения инфузией белковыми препаратами, было принято решение о проведении медикаментозной ампутация почек. На фоне проводимой терапии у пациента сократилось количество мочи, тем самым удалось уменьшить протеинурию, достичь уровня альбумина крови 23,9 г/л, общий белок – 44,6 г/л. На фоне коррекции лабораторных по- казателей и объективных данных, в виде уменьшения отечно-асцитического синдрома, стало возможным установка центрального венозного катетера. 20.05.2022 г. пациенту начаты сеансы гемодиализа. На фоне лечения и проведения сеансов гемодиализа с ультрафильтрацией, количество мочи, сократилось, вырос уровень альбумина в крови до 28,4 г/л, общий белок – 48,6 г/л.

26.05.22 г. пациенту была сформирована артериовенозная фистула (АВФ). При дальнейшем обследовании пациента в рамках подготовки потенциального реципиента к трансплантации почки выполнено КТ почек с внутривенным контрастированием, по результатам которого выявлено образование левого надпочечника. С целью гистологической верификации новообразования надпочечника и снижения риска массивной протеинурии в посттрансплантационном периоде из нативных почек 29.07.2022 г. выполнена левосторонняя нефрадреналэктомия.

По результатам гистологического исследования выявлена феохромоцитома.

16.08.2022 г. в связи с наличием родственного донора, совместимого по системам ABO, HLA и отрицательной перекрёстной пробе, в филиале ФГБУ НМИЦ ТИО им. акад. В. И. Шумакова (г. Волжский, Волгоградская область) пациенту была выполнена родственная аллотрансплантация правой почки. Функция трансплантата была немедленная, удовлетворительная. За время лечения эпизодов отторжения не отмечено. В послеоперационном периоде лечение гемодиализом не требовалось, пациент получал трехкомпонентную иммуносупрессивную терапию (ингибиторы кальциневрина, микофеноловые кислоты, глюкокортикостероиды), антибактериальную, противогрибковую, противовирусную терапии.

Данные пациента перед выпиской из стационара:

Рост – 178 см; вес – 64,4 кг; ИМT – 20,33.

ОАК от 06.09.22: базофилы – 0,1 × 109/л; гематокрит – 32,4 %; гемоглобин – 114 г/л; лейкоциты – 7,1 × 109/л; лимфоциты – 1,9 × 109/л; моноциты – 0,6 × 109/л; нейтрофилы – 4,4 × 109/л; среднее содержание Нв в эритроците – 28,7; средний объём тромбоцитов – 4,6; средний объем эритроцитов – 81,6; средняя концентрация Нв в эритроците – 352 г/л; тромбокрит – 0,13 %; тромбоциты – 290 × 109/л; ширина распределения тромбоцитов – 16,4 %; ширина распределения эритроцитов – 17,5 %; эозинофилы – 0,1 × 109/л; эритроциты – 3,97 × 1012/л.

OAM от 08.09.22: pH – 5,0; бактерии – 4+; белок не обн.; глюкоза не обн.; кристаллы не обн.; лейкоциты – 15–20; прозрачность – слабо-мутная; слизь не обн.; удельный вес – 0; цвет – жёлтая; цилиндры не обн.; цилиндры гиалиновые – 0–1; эпителий переходный – 0–1; эпителий плоский – 1–2; эпителий почечный не обн.; эритроциты изменённые – 2–3; эритроциты неизменённые – 0–1.

Биохимия крови от 06.09.22: мочевина – 10,9 ммоль/л; креатинин – 109,8 мкмоль/л; С-реактивный белок – 0,4 мг/л; общий белок – 69,7 г/л; мочевина – 11,4 ммоль/л; суточная протеинурия от 05.09.22 – 0,363 г сут.

Результаты диагностических исследований. УЗИ почек, надпочечников и забрюшинного пространства от 08.09.22. Описание: в правой подвздошной области визуализируется трансплантат почки размерами 10,8 × 5,0 × 5,2 см, 149 мл, с четкими, ровными контурами, кортико-медуллярная дифференцировка не нарушена. Толщина паренхимы: в среднем сегменте 16 мм, средней эхогенности, однородной структуры. Почечный синус не уплотнен. ЧЛС не расширена. Дополнительные образования – стент. Околопочечное пр-во: следы жидкости по латеральному контуру, жидкостное образование у верхнего полюса объемом 18 мл.

Показатели гемодинамики: почечная артерия: ЛСК 69 см/c RI 0,68; сегментарные артерии: ЛСК 65 см/c RI 0,70; междольковые артерии: ЛСК 50 cm/c RI 0,69; дуговые артерии: ЛСК 23 см/с RI 0,68; почечная вена проходима.

Пациенту рекомендовано продолжать лечение после выписки из стационара препаратами: стандартной иммуносупрессивной терапии (ингибиторы кальценеврина, микофеноловые кислоты, глюкокортикостероиды).

Рекомендовано соблюдение диеты с исключением поваренной соли, острой, жареной, копченой пищи; продукты, содержащие много пуринов; достаточное употребление белка 1,5 г/кг/сут.; ограничение приема продуктов с высоким содержанием фосфатов, калия; включать в рацион молочные продукты; прием углеводов преимущественно в первой половине дня с ограничением по количеству (во второй половине дня разрешены только сложные углеводы); обильное питьё; исключить прием алкоголя; регулярные аэробные физические нагрузки, гимнастика.

В настоящее время состояние пациента расценивается как удовлетворительное. Аускультативно дыхание везикулярное, прослушиваются по всем полям. ЧДД – 17 в мин, АД – 145/89 мм рт. ст., ЧСС – 89 в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Патологических шумов не выслушивается. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Диурез – 1320 г. Моча светло-желтого цвета. У пациента не обнаруживаются отеки, отсутствует жидкость в плевральных полостях. После выполнения коррекции иммуносупрессивной терапии отмечено улучшение показателей азотистого обмена. На сегодняшний день пациенту проводится ежемесячное динамическое амбулаторное наблюдение в филиале ФГБУ «НМИЦ ТИО им. акад. В. И. Шумакова» МЗ РФ в г. Волжский.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленный клинический случай демонстрирует редко встречающийся в клинической практике вариант течения медикаментозно резистентного нефротического синдрома, что потребовало прове- дения пациенту медикаментозной ампутации почек с «отключением» их функции, с переводом больного на гемодиализ, а в последующем проведения пациенту аллотрансплантации почки, полученной от близкородственного донора.