Клинический случай мукополисахаридоза II типа (синдром Хантера)

Введение. Наследственная патология составляет существенную долю в структуре детской заболеваемости, смертности и инвалидизации. Так, согласно данным ВОЗ, 5–7 % новорожденных имеют наследственную патологию. В свою очередь врожденные и наследственные болезни занимают второе место среди основных причин смерти детей первого года жизни [1].

Орфанными являются заболевания, которые имеют распространенность не более 10 случаев на 100 000 населения. Чаще это жизнеугрожающие или хронические прогрессирующие заболевания, приводящие к сокращению продолжительности жизни или пожизненной инвалидизации пациентов. К числу орфанных заболеваний относится мукополисахаридоз (МПС) – полиморфное, непрерывно прогрессирующее заболевание с дебютом в первые месяцы или в первую декаду жизни, вызванное нарушением ступенчатого расщепления гликозаминогликанов (ГАГ) в лизосомах, а впоследствии внутри и вне клетки. На сегодняшний день описаны 7 типов МПС: I, II, III, IV, VI, VII и IX [2, 3].

МПС II типа, или синдром Хантера, наследуется по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу [4]. По этой причине данная патология встречается преимущественно у мальчиков. Является одной из самых частых форм МПС. Синдром обусловлен мутациями гена IDS, локализованного на длинном плече Х-хромосомы Хq28. Изменения в генетическом коде приводят к снижению активности идуронат-2-сульфатазы, которая участвует в первом этапе катаболизма гепаран- и дерматансульфата. В результате недостаточной активности идуронат-2-сульфатазы возникает накопление ГАГ в лизосомах практически всех типов клеток различных тканей и органов, что приводит к клеточному перенасыщению, орга-номегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов. Именно этим обусловлен широкий спектр клинических признаков данного тяжелого заболевания [5–7].

Синдром Хантера является хроническим, прогрессирующим мультисистемным заболеванием, связанным с ранней инвалидизацией и смертностью пациентов [8, 9]; встречается с частотой 1,3 случая на 100 тыс. мальчиков белой расы [4]. Клиническими проявлениями являются гаргоилизм, макроцефалия, множественные дизостозы, папулезные высыпания, умеренный гипертрихоз, поражение слуха и зрения, костно-суставные деформации (кисть по типу «когтистой лапы», кифоз, сколиоз, деформация грудной клетки и нижних конечностей, тугоподвижность в суставах), поражение паренхиматозных органов, пахово-мошоночные и пупочные грыжи, прогрессирующие психоневрологические нарушения [6, 10]. Синдром Хантера представлен двумя вариантами течения: тяжелая форма (нейропатическая), сопровождающаяся выраженными когнитивными расстройствами, и мягкая форма (ненейропатическая), характеризующаяся нормальным интеллектуальным развитием.

Вовлечение в патологический процесс сердечно-сосудистой системы является одним из доминирующих клинических проявлений МПС II. Изменения проявляются в виде дис- функции клапанного аппарата сердца, поражения аорты, гипетрофической кардиомиопатии, дилатационной кардиомиопатии и нарушения проводимости [11, 12].

Для тяжелой формы МПС II характерна манифестация заболевания в возрасте 12–18 мес., быстрое прогрессирование заболевания, ранняя инвалидизация. С целью замедления прогрессирования заболевания всем пациентам с МПС II показана ферментозаместительная терапия препаратом идурсульфаза бета. При отсутствии специфической терапии продолжительность жизни пациентов не превышает двадцати лет. Смерть возникает в результате респираторных либо сердечно-сосудистых осложнений [13–15].

Полиорганная полиморфная симптоматика значительно затрудняет клиническую диагностику данного заболевания, в связи с чем описание клинических случаев различных типов мукополисахаридоза и форм течения заболевания представляет безусловный интерес.

Описание клинического случая. Мальчик С., 6 мес. Из анамнеза жизни известно, что ребенок рожден от 3 беременности на фоне умеренной преэклампсии. Роды 3-е, преждевременные, на 33-й нед. гестации, путем кесарева сечения. Вес при рождении 1600 г, рост 40 см (физическое развитие ниже среднего, гармоничное), оценка по Апгар 7/7 баллов. С рождения на искусственном вскармливании. Аллергический анамнез спокойный. Наследственный анамнез не отягощен. Отмечаются частые инфекционные и респираторные заболевания (2 раза переболел пневмонией, несколько раз отитом).

С рождения (11.10.2022) по 22.11.2022 находился на лечении в областном перинатальном центре Александро-Мариинской областной клинической больнице с диагнозом «Врожденная пневмония. Бронхолегочная дисплазия недоношенных, новая форма. Перинатальное гипоксически-ишемическое поражение ЦНС, синдром угнетения. Анемия. Преретинопатия. Пахово-мошоночная грыжа. Малая аномалия развития сердца, открытое овальное окно. Ателектаз левого легкого в анамнезе (26.10.2022). Транзиторная бактериемия. Пупочная грыжа. Недоношенность 33 нед.».

В возрасте 6 мес. 15.04.2023 родители пациента самостоятельно обратились в приемное отделение ГБУЗ АО «ГБ ЗАТО Зна-менск». В приемном отделении ребенок был проконсультирован врачом-педиатром, выставлен диагноз «Острая внебольничная правосторонняя верхнедолевая пневмония S2– S3». Лечение получал амбулаторно, назначены амоксиклав, панцеф, ингаляции пульми-кортом, амброксол. На фоне лечения состояние улучшилось, кашель купировался. Через несколько дней (21.04.2023) состояние вновь ухудшилось, отмечено нарастание одышки. Родители повторно обратились в приемное отделение ГБУЗ АО «ГБ ЗАТО Знаменск». Ребенок направлен в ГБУЗ АО «ОДКБ им. Н.Н. Силищевой». По тяжести состояния госпитализирован в ОРИТ № 2 с диагнозом «Ателектаз верхней доли справа? Верхнедолевая пневмония справа? Бронхообструктивный синдром». Далее 24.04.2023 пациент переведен в педиатрическое отделение, где находился до 03.05.2023 с диагнозом «Бронхолегочная дисплазия, новая форма. Внебольнич-ная острая правосторонняя верхнедолевая пневмония средней степени. ДН 0 ст. Ателектаз верхней доли правого легкого. Последствия гипоксически-ишемической энцефалопатии, синдром задержки моторного развития. Малые аномалии развития сердца, открытое овальное отверстие. Тимомегалия. Паховомошоночная грыжа слева. Пупочная грыжа». Врачом на основании характерного фенотипа и задержки нервно-психического развития заподозрена наследственная болезнь обмена веществ. Для исключения болезней накопления проведено исследование в лаборатории наследственных болезней обмена ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени Н.П. Бочкова» (Москва). Методом ферменто-диагностики выявлено резкое снижение активности идуронатсульфатазы в сухом пятне крови до 0,01 мкМ/л/ч (норма 10–50 мкМ/л/ч), далее выявлено повышение экскреции дерматансульфата и гепарансульфата с мочой. Следующим этапом назначена молекулярно-генетическая диагностика методом прямого автоматического секвенирования. Проведен пол- ный анализ гена IDS. В экзоне 7 обнаружен вариант нуклеотидной последовательности с.1000G>T (p.Asp334Tyr) в гемизиготном состоянии, описанный в базе HGMD как патогенный. Были обследованы мать и сестра, которые являются носителями данного дефектного варианта.

C 12.07.2023 по 27.07.2023 ребенок находился в НИКИ педиатрии и детской хирургии имени академика Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова для инициации патогенетической ферментозамести-тельной терапии. Пациент хорошо перенес две инфузии и далее продолжил лечение по месту жительства. Выставлен диагноз «Мукополисахаридоз II тип. Болезнь Хантера».

При осмотре: состояние средней тяжести, обусловленное бронхолегочной дисплазией и неврологической симптоматикой, имеющими место на фоне основного заболевания. Физическое развитие среднее, гармоничное (масса 9 кг, рост 78 см). Подкожно-жировой слой развит достаточно; на лице, туловище, конечностях распределен равномерно. Эмоциональный фон положительный. В психомоторном развитии отстает. Голову держит уверенно, взгляд фиксирует, переворачивается на живот, самостоятельно не сидит. Менингознаки отрицательные. Обращают на себя внимание грубые черты лица, расширенные крылья носа, пухлые губы. Кожные покровы лица, туловища, конечностей обычной окраски, умеренной влажности, чистые. На щеках проявления экссудативно-катарального диатеза в виде молочного струпа. Видимые слизистые оболочки розовые, достаточной влажности, чистые. Зев бледный, чистый. Тургор тканей умеренный. Периферических отеков нет. Периферические лимфатические узлы (подчелюстные, подмышечные, паховые) 1-го размера, эластичные, подвижные, не спаяны между собой и окружающими тканями. Пупочное кольцо расширено до 1,5 см. Голова округлой формы, большой родничок 1,5×1,5 см. Грудная клетка деформирована с боков. Нижние конечности без особенностей. Мышечный тонус повышен. Носовое дыхание свободное, отделяемого из носа нет. Дыхание без участия вспо- могательной мускулатуры. При перкуссии отмечается легочный звук; при аускультации – в легких жесткое дыхание, хрипов нет. ЧДД – 30 вдохов в минуту; SpO2 – 99–98 %. Область сердца визуально не изменена. Границы относительной сердечной тупости в пределах возрастной нормы. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, систолический шум короткий, умеренный вдоль левого края грудины. ЧСС – 120 уд./мин. АД на руках – 85/50 мм рт. ст. Аппетит сохранен, питание усваивает. Зубов нет. Язык чистый, влажный. Живот мягкий, безболезненный, на уровне реберных дуг, доступен глубокой пальпации. Печень выступает на 3 см из-под края реберной дуги, эластичной консистенции. Селезенка на 1,0 см выступает из-под края реберной дуги, эластичной консистенции. Симптомов раздражения брюшины не выявлено. Стул регулярный, кашицей, без патологических примесей. Мочеполовая система развита по мужскому типу, правильно. Почки не пальпируются. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Отмечается двусторонняя пахово-мошоночная грыжа.

Ребенку были проведены инструментальные исследования.

По результатам электрокардиограммы: умеренно выраженная синусовая аритмия с ЧСС 105–120 уд./мин; нормальное положение электрической оси; нарушение (замедление) проведения импульса по правой ножке пучка Гиса.

По результатам ЭХО-кардиоскопии: правильно сформированное сердце; размеры полостей, толщина стенок соответствуют площади поверхности тела. Передняя створка митрального клапана удлинена, задняя укорочена. Створки клапана уплотнены, утолщены преимущественно на концах до 3,0–3,2 мм; митральная регургитация I–II степени (vena contracta = 3,5 мм), эксцентричная, под заднюю створку. Трикуспидальная регургитация I степени (vena contracta=1,7 мм), легочная регургитация 0-I степени. Систолическая функция левого желудочка сохранена. Фракция выброса – 76 %, фракция укорочения – 44 %. Перикард без особенностей. Систолическое давление легочной артерии – 27 мм рт. ст. Малые аномалии развития сердца. Три эктопически расположенные (диагональные) хорды в полости левого желудочка. Открытое овальное окно в стадии закрытия (1,0 мм с редким левоправым сбросом).

По результатам ультразвукового исследования органов брюшной полости: признаки гепатоспленомегалии, увеличения и деформации желчного пузыря, гиперплазии подпеченочных и брыжеечных лимфоузлов, умеренное ослабление кишечной перистальтики.

Ультразвуковое исследование почек патологии не выявило.

Ребенок был осмотрен узкими специалистами (пульмонологом, кардиологом, хирургом).

На основании результатов лабораторных и молекулярно-генетических исследований был установлен клинический диагноз «Мукополисахаридоз II тип. Болезнь Хантера. Смещение носовой перегородки вправо. Гиперметропия слабой степени OU. Синдром расширенной экскавации диска зрительного нерва. Килевидная деформация грудной клетки I степени, симметричный тип. Дегенеративные изменения митрального клапана сердца. Недостаточность митрального клапана 1 степени. Малая аномалия развития сердца. Открытое овальное окно».

Диагноз сопутствующий «Бронхолегочная дисплазия, новая форма, средней степени тяжести, период ремиссии. ДН 0 ст. Последствия гипоксически-ишемической энцефалопатии, синдром задержки моторного развития. Двусторонняя пахово-мошоночная грыжа. Пупочная грыжа».

Ребенок с 7 мес. начал регулярно получать ферментозаместительную терапию препаратом, содержащим в качестве активного вещества идурсульфазу бета. На ее фоне зафиксированы значительные результаты. Ребенок самостоятельно пошел в 1 год 2 мес., стал меньше болеть, фенотипические особенности стали мягче, наметилась положительная динамика в психоречевом развитии. В январе 2024 г. произведена операция по удалению пахово-мошоночной грыжи.

Обсуждение. В описанном клиническом случае у мальчика в возрасте 6 мес. на основа- нии объективного осмотра и данных, полученных с помощью инструментальных методов обследования, был заподозрен мукополисахаридоз II типа. Внешний вид ребенка в этом возрасте характеризовался признаками, свойственными МПС II типа: экзофтальм, расширенные крылья носа, пухлые губы, позднее прорезывание зубов, килевидная деформация грудной клетки. Со стороны внутренних органов обращало на себя внимание наличие двусторонней пахово-мошоночной грыжи, а также пупочной грыжи. Выявленные пороки сердца, гепатоспленомегалия, поражение легких в сочетании с вышеописанными симптомами привели к решению провести прицельное исследование для исключения болезней накопления.

Стандартом диагностики МПС II типа является лабораторное определение активности идуронат-2-сульфатазы, количественный и качественный анализ ГАГ мочи и молекулярно-генетические исследования гена IDS.

В описанном случае повышение экскреции гепарансульфата и дерматансульфата, резкое снижение активности идуронатсульфа-тазы в крови до 0,01 мкМ/л/час являлись решающими в постановке диагноза «МПС II типа».

Далее методом прямого автоматического секвенирования проведен полный анализ гена IDS (NM 000202,8, болезнь Хантера (OMIM#309900), X – сцепленный рецессивный тип наследования). В экзоне 7 обнаружен вариант нуклеотидной последовательности с.1000G>T (p.Asp334Tyr) в гемизиготном состоянии, описанный в базе HGMD как патогенный (СМ141183).

В результате мальчику был выставлен диагноз «Мукополисахаридоз II типа (болезнь Хантера)».

Таким образом, была осуществлена ранняя диагностика заболевания, проведена верификация мутации и назначена специфическая ферментозаместительная терапия, что позволит улучшить два основных показателя жизни – качество и количество.

Заключение. Приведенный клинический случай демонстрирует возможность постановки диагноза заболевания в первые месяцы жизни несмотря на гетерогенность клинического фенотипа при синдроме Хантера.

Следует отметить, что диагностический поиск при данной патологии не должен ограничиваться определением уровня ГАГ в моче, поскольку данный показатель может быть не изменен, например, при МПС IV, что не исключает МПС II. Кроме того, уровень ГАГ в моче может быть повышен у больных любым типом мукополисахаридоза. В таком случае он является первым диагностическим критерием и диагноз должен подтверждаться молекулярно-генетическим методом. В описанном случае молекулярно-генетический анализ выявил гемизиготную делецию гена IDS, которая была зарегистрирована в международной базе данных мутаций генов человека (HGMD).

Верификация диагноза позволила своевременно начать заместительную ферментную терапию, что значительно замедлит или предотвратит развитие необратимых проявлений заболевания и, следовательно, изменит естественное течение МПС II и повысит качество жизни пациента.

Анализ клинических случаев полезен прежде всего для практического педиатрического сообщества. Повышение осведомленности о МПС II среди специалистов является решающим фактором для ранней диагностики и лечения, способствует не только предотвращению прогрессирования заболевания, но и определению прогностических аспектов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

Концепция и дизайн исследования: Антонова А.А., Каширская Е.И.

Литературный поиск, участие в исследовании, обработка материала: Антонова А.А.,

Сопрунова И.В., Макухина Л.П., Яманова Г.А.

Анализ и интерпретация данных: Сопрунова И.В., Макухина Л.П.

Написание и редактирование текста: Антонова А.А., Каширская Е.И.