Клинический случай успешного лечения инфекции COVID-19 в дебюте В-клеточного острого лимфобластного лейкоза

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19), представляющая в настоящий момент глобальную угрозу, впервые зарегистрирована в конце декабря 2019 г. в провинции Ухань, Китай. Первые случаи «пневмонии неизвестной этиологии» характеризовались лихорадкой ≥ 38 °С, рентгенологическими признаками пневмонии, низким/ нормальным количеством лейкоцитов, лимфопенией и отсутствием ответа на стандартную антибактериальную терапию [1]. Секвенирование генома вируса, выделенного из бронхоальвеолярного лаважа больных с атипичной пневмонией, позволило идентифицировать новую коронавирусную инфекцию, названную 2019-nCoV [2]. Впоследствии Международный комитет по таксономии вирусов классифицировал новую коронавирусную инфекцию как SARS-CoV-2 [3]. С марта 2020 г. инфекция носит характер пандемии, затронувшей более 200 стран. По официальным данным, в настоящее время количество инфицированных лиц по всему миру превышает 120 млн, летальных исходов – 2 млн [4]. Больные онколо- гическими заболеваниями представляют группу риска инфицирования COVID-19 вследствие иммуносупрессивного состояния, вызванного как основным заболеванием, так и противоопухолевым лечением [5]. Кроме того, доказано, что среди больных онкологическими заболеваниями выше риск тяжелого течения заболевания и летальных исходов [6].

Представляем клинический случай успешного одновременного лечения COVID-19 и впервые выявленного В-клеточного острого лимфобластного лейкоза.

Мужчина, 29 лет, считает себя больным с 15 сентября 2020 г., когда впервые во время командировки за пределы России стали беспокоить общая слабость и головокружение. 22.09.20 во время обследования у терапевта выявлены бла-стоз периферической крови (лейкоциты – 13 × 109/л, бласты – 79 %), анемия тяжелой степени (эритроциты – 0,71 × 1012/л, гемоглобин – 26 г/л) и тромбоцитопения (тромбоциты – 42 × 109/л). Экстренно госпитализирован в терапевтическое отделение, где была проведена гемотрансфузион- ная симптоматическая терапия. Далее пациент направлен на обследование и лечение по месту жительства.

На первичном приеме у гематолога по месту жительства (5.10.20) сохраняются жалобы на выраженную слабость, головокружение, появились одышка при малейшей физической нагрузке и снижение остроты зрения. В гемограмме выявлены лейкопения – 2,6 × 109/л (бласты – 43 %, палочкоядерные нейтрофилы – 3 %, сегментоядерные нейтрофилы – 5 %, лимфоциты – 48 %, моноциты – 1 %), анемия тяжелой степени (эритроциты – 1,01 × 1012/л, гемоглобин – 25 г/л, гематокрит – 6,8 %), нарастание тромбоцитопении до 8 × 109/л. Пациент в экстренном порядке госпитализирован в обсервационное отделение, с предварительным забором мазков из рото- и носоглотки на исследование РНК SARS-CoV-2 методом обратной транскриптазно-полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР). При поступлении состояние тяжелое (по шкале ECOG – 3), отмечались тяжелый анемический, геморрагический синдромы и лихорадка без видимых очагов инфекции. При осмотре: желтушность кожных покровов, петехиальные геморрагические высыпания на нижних конечностях, повышение температуры тела до 37,5 °С, тахипноэ до 22 в мин и тахикардия до 110 в мин. В первые сутки госпитализации на основании данных морфологического, иммунофенотипическо-го анализов костного мозга верифицирован диагноз В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (В-ОЛЛ), ранний пре-В вариант с подчелюстной, подмышечной, паховой лимфаденопатией и ге-патоспленомегалией. По данным миелограммы на фоне гипоклеточного пунктата отмечается увеличение числа бластных клеток до 21,5 % с редукцией нормальных ростков кроветворения. В биохимическом анализе крови выявлено повышение уровня ЛДГ до 776,8 Ед/л (норма – 0–250), ферри- тина до 542,87 мкг/л (норма – 20–250). Уровень С-реактивного белка (СРБ) в пределах референсных значений. Стандартное цитогенетическое исследование костного мозга выявило моносомию по хромосоме 8 и 20 в размере трех метафазных пластинок, а также моносомию по хромосомам Y, 7, 11, 16 в единичном варианте. Транслокация (9; 22) методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) не обнаружена. Цитоз в ликворе – 1 кл/мкл. При осмотре глазного дна выявлено преретиналь-ное кровоизлияние слева. В тот же период получен положительный результат ПЦР на COVID-19 со значением порогового цикла (Сt) 20,81, свидетельствующим о высокой вирусной нагрузке. По данным КТ от 5.10.20 на момент госпитализации свежих очаговых и инфильтративных изменений в легких не выявлено.

С 07.10.20, согласно рекомендациям гематологии Минздрава России, больному начата предфаза по протоколу ОЛЛ-2009 с дексаметазоном в дозе 10 мг/м2. При этом введение химиопрепаратов (даунорубицин, винкристин) рекомендовано начать с 15-го дня протокола. Одновременно, согласно актуальной версии временных методических рекомендаций Министерства здравоохранения РФ «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» (версия 8.1 от 01.10.20), инициирована терапия COVID-19 препаратом фавипиравир, эмпирическая антибактериальная терапия (цефоперазон/сульбак-там) [7]. Проводились внутривенное введение иммуноглобулина, трансфузии компонентов крови и профилактика тромботических осложнений. На фоне проведенных мероприятий достигнута стойкая нормализация температуры тела.

На 5-й день предфазы наблюдалось развитие лейкопении до 0,9 × 109/л с абсолютным числом нейтрофилов 0,4 × 109/л (рис. 1). На 8-й день протокола по результатам контрольной миелограм-

Рис. 1. Динамика клиниколабораторных показателей на фоне лечения. Примечания: СРБ – С-реактивный белок; РКТ – рентгеновская компьютерная томография; ДН – дыхательная недостаточность;

НИВЛ – неинвазивная искусственная вентиляция легких Pic. 1. Dynamic changes of clinical and laboratory findings during treatment. Notes: СRP – С-reactive protein; СT – computed tomography;

АRF – acute respiratory failure; NІV – non-invasive ventilation

Рис. 2. РКТ легких от 17.10.20

Pic. 2. СT of the chest performed 17.10.20

мы сохраняется бластная инфильтрация костного мозга до 48 %. В дальнейшем на фоне развившейся нейтропении отмечается ухудшение состояния – появление фебрильной лихорадки, сухого кашля и признаков дыхательной недостаточности (ДН) (тахипноэ до 24 в мин, снижение сатурации кислорода (SpO2) до 93–95 %). ПЦР на SARS-CoV-2 от 16.10.20 – положительный. На 13-й день (18.10.20) от инициального положительного теста по данным КТ легких выявлены обширные сливные зоны уплотнения легочной ткани по типу матового стекла с признаками утолщения внутридолько-вого интерстиция с объемом поражения – 52 % (рис. 2). В общем анализе крови – трехростковая цитопения (лейкоциты – 0,8 × 109/л, гемоглобин – 74 г/л, тромбоциты – 37 × 109/л). Наблюдается повышение уровней маркеров воспаления: ферритин – 697,44 мкг/л, СРБ – 9,80 мг/дл (норма – 0–0,5). Коагулограмма: протромбиновый индекс – 78,87 %, фибриноген 18,05, МНО 1,20, протромбиновое время – 13,40, АЧТВ – 27,20 сек, Д-димер – 7,48 мкг/мл, антитромбин-III – 108 %. Уровень ЛДГ – 582,90 Ед/л. Микробиологические исследования из различных локусов не выявили роста патологической флоры. Учитывая отрицательную динамику, введение химиопрепаратов (даунорубицин, винкристин) на 15-й день отменено, продолжена терапия дексаметазоном и профилактика нейролейкоза. Кроме того, в связи с высокой вероятностью присоединения бактериальной и грибковой инфекции эскалирована противомикробная терапия – меропенем в комбинации с микафунгином. Дополнительно проведена трансфузия 1 дозы антиковидной плазмы и начата кислородная поддержка увлажненным кислородом через биназальные канюли. Несмотря на проведенные мероприятия, отмечалось прогрессирование ДН, обусловленное острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС). Появилась одышка в покое с частотой дыхательных движений (ЧДД) до 30 в мин, рвота съеденной пищей, носовое кровотечение. Зафиксированы снижение SpO2 до 80 %

Рис. 3. РКТ легких от 27.10.20

Pic. 3. СT of the chest performed 27.10.20

на фоне инсуффляции увлажненного кислорода, тахикардия до 124 в мин и повышение АД до 150/88 мм рт. ст. В связи с прогрессирующей ДН 20.10.20. пациент переведен в отделение анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, где начата неинвазивная искусственная вентиляция легких (НИВЛ).

На фоне проведенных мероприятий отмечается нормализация температуры тела и уровня СРБ, однако сохраняется ДН, требующая проведения НИВЛ. По данным РКТ легких от 27.10.20 отмечено прогрессирование поражения легких до 75 %, появление двустороннего плеврального выпота и выпота в полости перикарда (рис. 3). ПЦР на SARS-CoV-2 от 27.10.20 – положительный. В связи с выявленной отрицательной динамикой к лечению эмпирически добавлен ванкомицин.

С 03.11.20 отмечается постепенное восстановление показателей периферической крови с регрессом ДН и отменой НИВЛ. По результатам контрольной миелограммы (11.11.20) констатировано достижение клинико-гематологической ремиссии (бластные клетки – 1,25 %). 15.11.20 в связи с клиническим улучшением завершен курс антибактериальной, противогрибковой терапии, однако наблюдалась длительная персистенция вируса SARS-CoV-2 в пробах из рото- и носоглотки. В качестве возможной терапевтической тактики обсуждался вопрос повторной трансфузии антиковидной плазмы, однако 25.11.20 у пациента выявлена выработка антител к SARS-CoV2 (IgM – 15,07, IgG – 16,83), в связи с чем принято решение продолжить программную терапию ОЛЛ.

Больной повторно консультирован в НМИЦ гематологии Минздрава России, рекомендовано начало поддерживающей терапии меркаптопурином в дозе 25 мг/м2/день внутрь ежедневно, метотрексат – 30 мг/м2 внутривенно 1 раз в нед. Поддерживающая терапия начата 17.11.20, 30.11.20 впервые получен отрицательный результат ПЦР на SARS-CoV-2. На контрольной КТ легких (11.12.20) отмечено уменьшение ранее

Рис. 4. РКТ легких от 11.12.20

Pic. 4. СT of the chest performed 11.12.20

выявляемых воспалительных изменений (рис. 4), с 16.12.20 пациенту продолжена терапия в соответствии с протоколом ОЛЛ-2009 с I фазы индукции ремиссии.

Обсуждение

Данное клиническое наблюдение описывает случай длительной персистенции вируса SARS-CoV-2 у больного В-клеточным ОЛЛ в течение 56 дней с момента инициального положительного теста. Клинические симптомы, наблюдавшиеся в дебюте (повышение температуры тела, слабость, одышка), были неспецифическими, характерными как для COVID-19, так и для острого лейкоза.

Тактика индукционной терапии ОЛЛ на фоне активной COVID-19 инфекции должна определяться индивидуально. К сожалению, на сегодняшний день единых рекомендаций по выбору режима химиотерапии не существует. В описанном клиническом случае на момент диагностики двух конкурирующих заболеваний инфекция COVID-19 протекала без поражения легких, поэтому принято решение инициировать программную терапию по протоколу ОЛЛ-2009. Однако в дальнейшем наблюдалось прогрессирующее ухудшение состояния с развитием двусторонней полисегментарной пневмонии и ОРДС, что потребовало отмены программной химиотерапии.

Согласно литературным данным, среднее время вирусовыделения в общей популяции составляет 18,4 дня [8], однако случаи отсроченной элиминации вируса не являются редкими [9–11]. Больные онкологическими заболеваниями, в том числе гемобластозами, представляют группу риска тяжелого течения COVID-19. Установлено, что показатели смертности онкогематологических больных превышают аналогичные показатели в общей популяции почти в 4 раза. По результатам многоцентрового ретроспективного когортного исследования (n=536) продемонстрировано, что у онкогематологических больных в 50 % случаев наблюдалось средне тяжелое течение COVID-19, в 36 % – тяжелое и в 14 % – крайне тяжелое [12]. Кроме того, дисфункция иммунной системы у этой группы больных создает условия для длительной репликации вируса [11]. В крупномасштабном итальянском исследовании продемонстрировано, что длительность выделения вируса прямо коррелирует с уровнем вирусной нагрузки на момент первичного тестирования [13]. К другим факторам, ассоциированным с длительным вирусовыделе-нием, относят тяжелое течение заболевания [8], высокую лихорадку и лечение глюкокортикостероидами [14].

Дексаметазон является важным компонентом лечения ОЛЛ. Европейское общество по трансплантации костного мозга при лечении больных ОЛЛ с конкурирующей COVID-19 инфекцией рекомендует назначение адекватных доз ГКС, особенно на этапах предфазы, индукции и консолидации ремиссии [15]. С одной стороны, применение дексаметазона у данного больного в краткие сроки позволило стабилизировать показатели периферической крови, уменьшить объем трансфузионной поддержки, а в дальнейшем было констатировано становление клинико-гематологической ремиссии. С другой – длительное применение ГКС, вероятно, является одним из факторов риска длительной персистенции вируса [16] и присоединения бактериальной и/или грибковой инфекции. Тем не менее с восстановлением уровня лейкоцитов отмечены четкая тенденция к клиническому улучшению и снижение уровня острофазовых маркеров воспаления.

Заключение

Применение адекватных доз дексаметазона у больных с впервые выявленным ОЛЛ и активной инфекцией COVID-19 тяжелого течения может являться основой для дальнейшей системной химиотерапии.