Клинический случай: применение селперкатиниба у пациента с RET-мутированным немелкоклеточным раком легкого

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) является чрезвычайно разнообразным с генетической точки зрения заболеванием, при котором встречаются десятки, если не сотни различных соматических мутаций. В качестве примера можно привести данные, размещенные на платформе My cancer genome, где представлено более 200 соматических мутаций, встречающихся при НМРЛ [1]. Эти мутации условно можно разделить на три большие группы. Первая, наибольшая на данный момент, включает в себя мутации, которые в настоящий момент не представляют клинического значения, для них не существует таргетной терапии, их прогностическое значение также пока в должной мере не изучено или их влияние на прогноз заболевание минимально. Вторая группа не так велика, она вбирает в себя мутации, для которых тоже пока нет эффективной таргетной терапии, но которые тем не менее интересны с клинической точки зрения, поскольку оказывают влияние на течение и прогноз заболевания. К ним можно отнести мутации в генах TP53, PTEN, STK11 и др. [2–4]. И, наконец, третья группа, пока наименьшая по количеству, но наиболее важная с клинической точки зрения, – это мутации, для которых существует эффективная таргетная терапия. Данная группа постепенно пополняется, и относительно недавно в нее стала входить еще одна мутация – транслокация в гене RET .

Характеристика RET-мутациии ингибитора RET – селперкатиниба

В 2020 г. FDA был ускоренно одобрен таргет-ный препарат, применяющийся при транслокации в гене RET – селперкатиниб [5]. Мутация в гене RET встречается в 1–2 % случаев неплоскокле- точного рака легкого, чаще у молодых некурящих пациентов. Наиболее частыми партнерами по транслокации для гена RET являются гены KIF5B и CCDC6, реже в качестве партнеров выступают NCOA4, TRIM33, ZNF477P, ERCC1, HTR4 и CLIP1 [6]. Образующаяся в процессе экспрессии химерного гена рецепторная тирозинкиназа обладает способностью к лиганд-независимой активации, бесконтрольно передавая потенцирующие сигналы на такие сигнальные пути, как RAS/MAPK и PI3K/ AKT, что приводит к чрезмерной пролиферации и росту опухолевой клетки [7].

Основанием для решения об ускоренной регистрации препарата стали результаты исследования LIBRETTO-001, в которое было включено 105 пациентов с диссеминированным НМРЛ, получавших до этого как минимум одну линию платиносодержащей полихимиотерапии (в среднем пациенты получили 3 линии лечения, в том числе 55 % получили ингибиторы PD-1/L1), и 39 пациентов с НМРЛ, не получавших предыдущее лечение. В группе предлеченных пациентов в 64 % случаев зарегистрированы объективные ответы (полный ответ – 2 %, частичный ответ – 62 %, стабилизация – 29 %). Средняя длительность ответа – 17,5 мес. У пациентов, ранее не получавших лечение, частота частичных ответов составила 85 %, стабилизация наблюдалась в 10 % случаев, полных ответов не было. На период наблюдения в 6 мес 90 % пациентов сохраняло ответ на терапию. Примечательно, что препарат показал хорошую интракраниальную активность, частота объективных интракраниальных ответов составила 91 %, что особенно важно, учитывая повышенную вероятность метастазирования в головной мозг у RET-мутированных пациентов. Препарат также продемонстрировал приемлемый профиль токсичности. Большинство нежелательных явлений, связанных с лечением, не требовало прерывания терапии или снижения дозы. Наиболее частые нежелательные явления III степени (артериальная гипертензия, повышение печеночных трансфераз, гипонатриемия, лимфопения) коррегировались после снижения дозы. Только 2 % пациентов прекратили прием селпер-катиниба из-за нежелательных явлений, связанных с приемом препарата [8].

Многообещающие результаты данного исследования послужили причиной ускоренной регистрации селперкатиниба для применения в рутинной клинической практике.

Клинический случай

Пациентке М., 60 лет, 15.08.21 установлен диагноз: немелкоклеточный рак правого легкого с множественными метастазами в обоих легких, внутригрудных лимфатических узлах, стадия заболевания – T3N3M1а IVА. Общее состояние на момент начала лечения оценивалось как ECOG 2 (жалобы на слабость, одышку при умеренной физической нагрузке). Компьютерная томография органов грудной клетки представлена на рис. 1.

Гистологический тип опухоли – аденокарцинома (верификация получена из надключичного лимфатического узла). Пациентка – курильщица, выкуривала по 2–3 сигареты в день в течение 30 лет, семейный анамнез отягощен – у отца был рак легкого (данных о стадии, гистологическом подтипе нет). Гистологический материал был отправлен на таргетное секвенирование методом NGS (Next-generation Sequencing) на платформе FoundationOne. Параллельно с этим было начато химиотерапевтическое лечение по схеме пеме-трексед 500 мг/м2 + карбоплатин AUC5 1 раз в 21 день (обсуждалось добавление к вышеописанной схеме бевацизумаба, однако в связи с невозможностью выполнения эзофагогастродуоденоско- пии (ЭГДС) в связи с выраженной дыхательной недостаточностью препарат сразу назначен не был, но был добавлен, начиная со 2-го курса, после выполнения ЭГДС). По данным контрольного обследования после 4 курсов – стабилизация заболевания. В это же время был получен ответ по NGS- тестированию – у пациентки выявлена транслокация CCDC6-RET fusion, статус PD-L1 – 1 %. Пациентка была включена в программу расширенного доступа по получению RET-ингибитора селперкатиниба. Учитывая временную задержку до получения селперкатиниба и стабилизацию заболевания, было решено перевести пациентку на поддерживающую терапию по схеме пеметрексед 500 мг/м2 в монорежиме. Бевацизумаб был отменен в связи с плохо контролируемыми эпизодами повышения артериального давления выше 160/90 мм рт. ст. (CTCAE grade 3). Суммарно пациентка получила 8 курсов поддерживающей терапии пеме-трекседом, после чего при очередном контрольном обследовании выявлено прогрессирование заболевания в виде увеличения в размерах некоторых опухолевых инфильтратов в легких, а также появления метастаза в головном мозге – очаг в 3 мм в правой височной доле (бессимптомный). Кроме того, больная стала отмечать нарастание одышки и слабости (рис. 2).

В связи с наличием у пациентки активирующей мутации в гене RET и прогрессированием на фоне первой линии ПХТ было решено перевести ее на терапию таргетным RET-ингибитором селперка-тинибом в стандартной дозе 160 мг 2 раза в день. Прием начат 14.10.22 в дозе 160 мг 2 раза в день (на момент начала приема препарата общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, коагулограмма без клинически значимых отклонений, ЭКГ – синусовый ритм, без патологии). Через 2 нед пациентка стала отмечать субъективное улучшение состояния в виде уменьшения одышки, однако

Рис. 1. КТ органов грудной клетки до начала лечения. Поражение легких по типу «снежная буря». Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 1. CT scan of the chest before treatment. Lung lesions of the «blizzard» type. Note: created by the authors

Рис. 2. КТ органов грудной клетки при прогрессировании заболевания. Увеличение опухолевых инфильтратов в легких. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 2. CT scan of the chest with disease progression.

An increase in tumor infiltrates in the lungs. Note: created by the authors

Рис. 3. КТ органов грудной клетки после 2 мес приема сел-перкатиниба. Значительное уменьшение размеров и количества опухолевых инфильтратов в легких. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 3. CT scan of the chest after two months of taking selper-catinib. Significant reduction in the size and number of tumor infiltrates in the lungs. Note: created by the authors

Рис. 4. КТ органов грудной клетки от 15.12.23. Отсутствие признаков прогрессирования заболевания.

Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 4. CT scan of the chest dated December 15, 2023. No signs of disease progression. Note: created by the authors по данным контрольных анализов крови через 14 дней после начала терапии выявлено повышение АЛТ до 314 ЕД/л, АСТ до 209 ЕД/л, в остальном (общий анализ крови, мочи, коагулограмма, ЭКГ) – без клинически значимых отклонений. Рекомендована временная приостановка терапии на 48 ч с повторным контролем показателей крови. В биохимическом анализе крови через 48 ч – снижение показателей АЛТ до 189 ЕД/л и АСТ до 123 ЕД/л на фоне терапии гептралом (адеметионин) 800 мг 2 раза в день. Рекомендовано продолжить терапию в том же объеме и повторить анализы через неделю. Через 1 нед – АЛТ 192 ЕД/л, АСТ 99 ЕД/л. Пациентке проведена инфузионная терапия ремаксолом 400 мл 5 дней, стерофундином 500 мл 5 дней. Через 5 дней – АЛТ 61 ЕД/л, АСТ 39 ЕД/л. Рекомендовано возобновление терапии селперкатинибом в редуцированной на две ступени дозе – 80 мг 2 раза в день. При контрольной КТ органов грудной клетки и брюшной полости (19.12.22): выраженная положительная динамика (рис. 3). При контрольном МРТ головного мозга не визуализировался метастаз, ранее определявшийся в правой височной доле,.

Анализы крови от 26.12.22: АЛТ 63 Ед/л, АСТ 53 ЕД/л. Рекомендовано продолжить прием селперкатиниба в дозе 80 мг 2 раза в день. По данным контрольных анализов крови от 09.01.23 – АЛТ 31 ЕД/л, АСТ 44 ЕД/л – решено увеличить дозу селперкатиниба на 1 ступень – 120 мг 2 раза в день. При контрольном обследовании от 21.02.23 – продолжение положительной динамики. В анализах крови от 09.03.23 без клинически значимых отклонений. По данным контрольного обследования на период от 21.02.23 по 15.12.23 – стабилизация заболевания (рис. 4).

На момент написания статьи выживаемость без прогрессирования на фоне приема селперкати- ниба составила 14 мес. Продолжен прием препарата в максимальной дозе – 160 мг 2 раза в день.

Обсуждение

На примере представленного клинического случая видно, что препарат продемонстрировал ожидаемый противоопухолевый эффект, сравнимый с описанными эффектами, полученными в ходе клинических исследований. Несмотря на невозможность в полной мере оценить противоопухолевый эффект по классификации RECIST1.1 (поражение легких в виде «снежной бури»), при сравнении первого контрольного обследования после начала таргетной терапии с предыдущим результатом отмечается отсутствие отчетливого определения подавляющего большинства множественных метастатических узлов/очагов, в то время как ранее отмечалось практически тотальное поражение легких. Данный ответ на лечение можно приравнять к частичной регрессии. Хорошая интракраниальная активность препарата, отмеченная в клинических исследованиях, также зафиксирована в настоящем клиническом случае. Метастаз в височной доле головного мозга при первом контрольном обследовании перестал отчетливо определяться и не визуализировался на момент написания данной работы. Несмотря на значимое повышение уровня печеночных трансаминаз (Grade 3 по CTCAE 5 версии) на фоне лечения, данное нежелательное явление удалось взять под контроль при помощи сопроводительной терапии и коррекции дозы препарата. На протяжении всего периода лечения пациентка не предъявляла субъективных жалоб, ее состояние оценивалось как ECOG 0.

Исходя из полученных результатов, можно заключить, что в случае выявления транслокации в гене RET назначение соответствующей терапии ингибитором RET (в данном случае селперкатини-бом) является крайне полезной опцией, которой не стоит пренебрегать. Данная работа, хотя и является описанием всего одного клинического случая, тем не менее служит еще одним подтверждением весьма убедительных данных об эффективности препарата при наличии транслокации в гене RET, полученных в регистрационном исследовании LIBRETTO-001.

Заключение

Генетическое тестирование является чрезвычайно важной частью диагностики и последующего лечения больных НМРЛ. Несмотря на то, что некоторые мутации, не входящие в панель обязательного генетического тестирования, встречаются достаточно редко, к примеру мутация в гене RET, тестирование на данные мутации при наличии технической возможности оправдано. Эту задачу облегчает активное внедрение в клиническую практику NGS-тестирования, которое решает такие проблемы, как сроки проведения генетического тестирования, нехватка морфологического материала, точность полученного заключения. Используя возможности NGS-тестирования и подбора необходимой таргетной терапии, можно значительно улучшить эффективность диагностики и лечения пациентов с немелкоклеточным раком легкого.