Клиническо-генетические особенности суицидального поведения больных, зависимых от синтетических катинонов

Самоубийство наносит большой урон общественному здравоохранению, в связи с чем, снижение смертности, связанной с суицидом, является «глобальной целью» системы охраны здоровья во всём мире [1]. Распространённость попыток самоубийства в течение всей жизни составляет около 3,6% для популяции в целом, а ежегодные общие потери от добровольного ухода из жизни по расчётам ВОЗ могут достигать одного миллиона человек [1, 2]. Однако самоубийство является серьёзной проблемой не только для населения в целом, но и для людей, страдающих от расстройств, связанных с употреблением наркотиков, среди которых попытки суицида наблюдаются значительно чаще [3]. Другой важной медицинской и социальной проблемой является выход на рынок, так называемых «дизайнерских наркотиков», которые внесли свою лепту в рост показателей, характеризующих суицидальное поведение.

Факторы риска формирования суицидального поведения.

Депрессия и тревога вносят значительный вклад в суицидальное поведение на протяжении всей жизни. Исследования показывают, что межличностные конфликты, импульсивная агрессия, антиобщественное поведение, а также злоупотребление алкоголем и психоактивными веществами являются более характерными для суицидального поведения подростков и молодых людей [3, 4]. Самый высокий риск развития суицида предполагается при сочетании расстройства настроения с другими состояниями, которые либо увеличивают дистресс (паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство), либо уменьшают самоконтроль (антиобщественное поведение, злоупотребление психоактивными веществами). Развитие высокоимпульсивноагрессивного поведения и признаков повышенной тревожности может коррелировать с когнитивными нарушениями, и быть вызванными не полностью развитыми префронтальными кортикальными системами подростков и молодых людей. Потребление психоактивных веществ (ПАВ) также ассоциировано с нарушением развития данных областей мозга [5].

ПАВ и суицидальное поведение.

Следует отметить, что проблемы психического здоровья являются наиболее распростра- нённым и наиболее изученным фактором риска, связанным с суицидальными идеями, попытками самоубийства и завершенным самоубийством. Около 90% всех самоубийц соответствовали диагностическим критериям одного или нескольких психических расстройств [6]. Люди, злоупотребляющие алкоголем и/или наркотиками или зависимые от них, совершают попытки самоубийства почти в шесть раз чаще, чем люди, не злоупотребляющие этими веществами [7].

Известно, что распространённость попыток самоубийства на протяжении всей жизни для людей, страдающих от героиновой зависимости, составляет около 30% [8]. Самоубийство является одной из известных причин смертности среди лиц, злоупотребляющих опиатами, поскольку попытка самоубийства среди людей, зависимых от опиатов, встречается почти в 13,5 раз чаще, чем среди населения в целом [9]. Республика Башкортостан (РБ) относится к регионам с высокой суицидальной активностью. На фоне тенденции к снижению общей летальности в РБ от суицидов, отмечается повышение уровня от смертности среди лиц от 12 до 30 лет [10].

В исследовании K.A. O’Neil-Rodriguez и соавт. [11], 58% молодых людей с диагнозом тревожное расстройство сообщали о суицидальных мыслях. Некоторые исследования выявили связь между тревожностью и самоубийством независимо от депрессии [12]. Суицидальное поведение у лиц, употребляющих синтетические катиноны (СК), признано второй по частоте причиной смертности средилиц, потребляющих и зависимых от СК [13].

Синтетические катиноны – искусственно синтезированные соединения, копирующие эффект «классических» алкалоидов катинона (cathinone), и катина (cathine), которые изначально содержатся в вечнозеленом кустарнике Catha Edulis [14], но имеющие иную молекулярную структуру [15]. Кат – цветущий вечнозелёный медленно растущий кустарник, произрастающий в диком виде, преимущественно, в западной части Африки и на юго-западе Аравийского полуострова. Был впервые описан шведским ботаником Питером Форскалем во время экспедиции в Египет и Йемен в 1761-

1763 гг. [16]. На протяжении веков, в этих регионах была сформирована традиция многочасового жевания свежих листьев ката, особенно во время тяжелой монотонной работы, скорее всего с целью стимуляции активности [16]. Однако историками описывается употребление листьев ката в рекреационных и религиозных целях [17]. Впервые изомер норэфедрина (норпсевдоэфедрин) («cathine») был выделен из растения ката Wolfes (1930). Позднее, G.A. Alles с соавт. (1961), описал, что катин обладает выраженным стимулирующим действием. Учитывая высокий интерес к психоактивным веществам в то время, кат и катин были предметом крупной статьи в New York Times. Однако вскоре было показано, что «катин» сохраняется только в свежих листьях или экстракте и его эффект резко снижается при их хранении, а сам катин разрушается [16]. В то же время, было отмечено, что даже на фоне длительного хранения экстракт листьев ката вызывал эффекты одурманивания, что позволило предположить наличие других ПАВ, помимо катина [16]. Синтез одного из первых синтетических аналогов катинона - мефедрона был описан Saemde Burnaga Sanchez в 1929 г., как стимулятора для центральной нервной системы (ЦНС) [18]. Только в 1979 г. под эгидой ООН была проведена серия исследований, завершившихся окончательной идентификацией «более сорока алкалоидных компонентов в листьях ката» (UN Document, 1979). Рабочая группа ООН выделила (-) α-аминопропиофенон из листьев ката в 1975 г. и назвала его веществом «катинон» [16]. Далее были синтезированы ещё несколько подобных соединений, однако, о злоупотреблениях синтетическими катинонами не сообщалось до начала 2000-х годов. С 2009 г. начинается постепенная идентификация и запрет соединений, объединённых под общим термином синтетические катиноны [16]. Весьма примечательно, что многие агенты, называемые в настоящее время синтетическими катинонами, были первоначально исследованы как аноректические агенты или центральные стимуляторы (запатентованные, прежде всего, фармацевтической промышленностью) в 1960е годы или ранее [15]. Kalix P. (1992) был первым, кто назвал катинон «естественным амфетамином» и предположил общность их механизмов действия на моноаминном уровне. Тем не менее, по мнению авторитетных исследователей, правовое регулирование синтетических катинонов практически невозможно, ввиду достижений современной химии, которое удешевило и упростило процесс синтеза.

Механизм действия СК происходит путём взаимодействия с транспортерами моноаминов, среди которых ведущую роль занимают специфический транспортер дофамина (DAT), транспортер норадреналина (NET) и транспортера серотонина (SERT) в результате которых происходит повышение концентрации этих биогенных аминов в синаптической щели [15, 16]. К основным психоактивным эффектам синтетических катинонов, можно отнести следующие: усиление произвольного внимания, возникновение чувства эмпатии, эйфорию, стремление к общению, ускорение темпа речи, усиление чувственного восприятия, сенсорную гиперакузию, снижение аппетита, различного рода инсомнические нарушения, повышение либидо, усиление моторной активности, повышение выносливости и повышенная суицидальная готовность. Согласно клиническим опросам потребителей синтетических катинонов, в состоянии одурманивания возникают ряд «побочных» симптомов, как со стороны психической сферы, так и стороны соматического состояния. Однако для формирования зависимости, необходимо нарушение не только транспортной, но и, прежде всего, рецепторной функции данных нейротрансмиттеров, прежде всего дофамина и серотонина. Для наркомании, обусловленной употреблением СК характерно достаточно быстрое развитие и формирование зависимости – в течение 1,5-3 месяцев от первого употребления. Стержневыми проявлениями абстинентного синдрома являются расстройства аффективного спектра, чаще всего тревожная депрессия, стойкие инсомниче-ские нарушения, флэшбеки, снижение аппетита, неусидчивость, транзиторные эпизоды простейших слуховых галлюцинаций [15, 19]. Наиболее характерные симптомы приёма катинонов – гипертермия, ажитация, страх и нарушения сна – длятся от 16 до 96 часов, обычно их связывают с краткосрочным нарушением функции DAT и SERT, а явления абстиненции и постабстинентной астении связывают с долгосрочной нейротоксичностью дофамина (DA) и серотонина (5-HT) [15]. Несмотря на индуцированную СК кратковременную потерю функции DAT и SERT, стойкие нарушения были зарегистрированы только в системе 5-HT. Через семь дней после начала введения высоких доз СК (мефедрона) линиям инбредных мышей было отмечено снижение активности SERT в гиппокампе и содержания 5-HT на 60% и 45% соответственно [16]. Как было отмечено, инициация суицидального поведения – одного из самых грозных осложнений потребления СК. При этом, лишение жизни через повешение – самый частый метод самоубийства среди потребителей данного вида наркотических средств. Далее, по степени распространённости, способом суицида идет использование огнестрельного оружия. На третьем месте – самопорезы вен в локтевых сгибах и преднамеренное падение с высоты (дома, мосты) [15].

Области мозга, связанные с аутоагрессией и аддикцией.

Результаты лабораторных исследований на животных и клинических исследований на людях, в том числе современных нейровизуализа-ционных и молекулярно биологических, показали, что лимбическая система, а особенно, миндалевидное тело, связано с обработкой эмоционально значимых событий, включая аутоагрессию. Как известно, лимбическая система состоит из нескольких компонентов, осуществляют, в том числе, поведенческий контроль. Исследования показали, что миндалевидное тело опосредует агрессию, страх, защитные реакции, эмоциональное обучение и мотивацию [20, 21]. Миндалевидное тело и гипоталамус участвуют в эмоциях гнева и страха [22]. Следует отметить, что с эмоциями, в дополнение к подкорковым областям, также связаны и ряд корковых областей мозга: дорсолатеральная префронтальная кора и орбитофронтальная зона. Считается, что они участвуют в модуляции эмоций, интегрируя полученные данные из миндалины и других медиальных височных областей и сенсорных входов [23]. Ряд исследований показывают, что в данных участках формируется обработка целенаправленного поведения, и повреждение или дисфункция в любой из этих областей частично или полностью, может приводить к проблемам с контролированием эмоций и последующими трудностями с подавлением экзо-, или аутоагрессивного поведения [24, 25]. Так, J. Grafman с соавт. [26], исследуя агрессивность у ветеранов вьетнамской войны, перенесших проникающие травмы головы во время службы, показали, что у пациентов с поражением лобной вентромедиальной области, показатели шкалы агрессии / насилия постоянно демон- стрировали значительно более высокие значения, чем у пациентов с поражениями в других областях мозга. Kois L.E. с соавт. [27], исследуя импульсивность и агрессию комбатантов Иракского конфликта, пришли к выводу, что повреждения лобной доли в результате черепно-мозговой травмы, были связаны с импульсивным и суицидальным поведением. Исследование пациентов с болезнью Альцгеймера, имеющих проблемы с поведенческой растор-моженностью и без, показали структурные нарушения в дорсолатеральной префронтальной коре и орбитофронтальной зоне, в группе пациентов с аутоагрессивным поведением [28]. Вышеописанные области мозга и нейромедиаторы участвуют в системе вознаграждения и формировании наркотической зависимости. Koob G.F. [29] описал основные дисфункции, задействованные в формировании зависимости от наркотических веществ, в различных лимбических областях, базолатеральной миндалине и гиппокампе, чьи глутаматергические проекции восходят к миндалине через медиальную префронтальную кору. Современное исследования J. Marusich с соавт. [30], проведённое на линии беспородных крыс - альбиносов Sprague-Dawley показало влияние синтетических катинонов (α-PVP и 4MMC) на снижение серотонина в миндалевидном теле, гиппокампе, амигдале и префронтальной коре. Интересно, что указанные СК не влияли на уровень дофамина, несмотря на его функциональное воздействие на дофаминергическую систему.

Роль серотонинергической системы в формировании суицидального поведения.

Как было отмечено ранее медиальная префронтальная кора играет важную роль в исполнительной функции, оказывая нисходящее управление на подкорковые области. Кроме того, была описана функциональная модель, раскрывающая важное модулирующее значение серотонинергической системы при формировании аддикций, путём взаимодействия с дофаминовой системой [15, 31]. С момента активного изучения нейробиологических механизмов было предположено, что суицидальное поведение опосредуется, в основном, особенностями серотонинергической системы. Принято считать, что наиболее последовательная нейробиологическая аномалия в генезе суицидального поведения – это предположенная в 1957 году, B.B. Brodie и P.А. Shore концепция нарушения активности 5-НТ системы [32].

Нарушения в количестве (плотности) 5-НТ нейронов, транспорта серотонина, блокада 5НТ рецепторов и уровни серотонина в вышеописанных областях мозга определённо связаны с суицидальным поведением [13]. Исследования последних десятилетий, подтвердили причастность серотонинергической системы к аутогрессивному поведению и формированию зависимости. Так G.L. Brown и соавт. [33], изучив взрослых новобранцев ВМС США, обнаружили, что исследуемые с попыткой самоубийства в анамнезе имели более высокий уровень агрессии и более низкий уровень 5- гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК), являющимся метаболитом серотонина, по сравнению с кандидатами без суицидального поведения. Одно из ранних исследований M. Asberg с соавт. (1987), показало, что у тех, кто совершил самоубийство, была обнаружена меньшая посмертная концентрации 5-HT и его метаболита 5-ГИУК, по сравнению с умершими по иным причинам. Bani-Fatemi A.B. и соавт. [34] было обнаружено, что низкий уровень серотонина (5-НТ) ЦНС ассоциирован с суицидальным поведением. Подобные исследования подтвердили, что суицидальность, импульсивность и депрессия имеют общую генетическую основу и биологический субстрат дисфункции 5-НТ. Кроме того, доказано, что серотонин – трансмиттер, непосредственно связанный с проявлениями тревоги и развитием навязчивых мыслей [35]. Исследования P. Zhukovsky с соавт. [36] указывают на то, что центральные и периферические моноаминергические механизмы лежат в основе контроля аутоагрессивного поведения, и зависят от функциональной активности МАО-А, что в свою очередь приводит к выраженному увеличению содержания 5-HT в орбитофронтальной коре и дорсальных ядрах шва, а также к увеличению содержания 5-HT и DA в базолатеральной миндалине и дорсоме-диальном стриатуме. Действие искусственно синтезированных катинонов заключается в ингибирующем действии в отношении серотонина. С нарушением функции серотининерги-ческой системы (5-HT) связывают многие психические и поведенческие нарушения, в частности, тревоги и расстройства настроения [37]. Большое количество исследований показывают, что ключевые патогенетические механизмы формирования аддикции также могут быть связаны с дисрегуляцией серотонинергической системы [38].

При более тонком рассмотрении синдрома зависимости на молекулярно-клеточном уровне можно отметить, что, вследствие постоянно повторяющихся поступлений ПАВ в организм и воздействия на определённые нейрорецепторы головного мозга, происходит функциональная трансформация активности нейрональных структур [36]. Норадренергическая и дофаминергическая системы через соответствующие рецепторы влияют на активность фермента аденилатциклазы, стимулирующей образование циклической аденозин-3,5-монофосфатазы (цАМФ). ЦАМФ регулирует внутриклеточную адаптацию к наркотическим средствам: разовое воздействие наркотических веществ тормозит аденилациклазную активность, снижая тем самым концентрацию цАМФ. В то же время, по «закону обратной связи», клетки компенсируют ингибированный фермент синтезом его дополнительной порции. Соответственно, компенсаторно обусловленное повышение концентрации фермента требует и более высокой концентрации наркотика, для достижения такого же ингибиторного действия, что соответствует состоянию привыкания к наркотику. При систематическом воздействии наркотических средств аденилатциклазная система активируется и повышает уровень цАМФ. Соответственно, его повышение ведёт к нарушению деятельности нейронов, и для нормального функционирования клеткам требуются новые порции веществ, обладающих наркотической активностью. Таким образом, можно объяснить формирование «феномена зависимости» и клинического элемента синдрома изменённой реактивности – роста толерантности к наркотическим средствам [15].

При воздействии СК на организм приматов было отмечено массивное высвобождение серотонина (5-НТ) с последующим периодом истощения и нормализации его концентрации [14]. При длительном введении наркотика отмечались стойкие токсические изменения нервной системы с формированием угнетения функции серотонинергической системы [21]. В своих изысканиях G.A. Parrott с соавт. (2016), обнаружили дефицит функций памяти и способности к обучению у наркозависимых от СК, по сравнению с контрольной группой лиц, не употребляющих СК, по результатам как вербальных (немедленное воспроизведение слов из списка, счёт по Креппелину), так и невербальных тестов (узнавание лиц и ассоциатив- ное образное восприятие). При этом, было отмечено, что характер изменений исключал возможность объяснения их неспецифическими факторами, например, мотивацией испытуемого. Boyer E.W. с соавт. (2016) обнаружили, что у лиц, длительное время употребляющих преимущественно СК (MDMA), отмечаются дисфункция системы 5-НТ (при сравнении с группой не употреблявших МДМА). Нарушение обмена серотонина коррелирует с общим количеством потреблённого СК, но не зависит от частоты приёма наркотического средства, что позволило сделать вывод о прямом нарушении обмена серотонина при употреблении СК [15]. Это подтверждается в исследованиях [15], где при помощи однофотонно - эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) выявили положительную корреляцию между связыванием постсинаптических 5-НТ2А - рецепторов коры головного мозга и нарушением памяти в группе испытуемых, активно потреблявших СК (MDMA). Снижение содержания 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA – метаболита 5-НТ) в спинномозговой жидкости положительно коррелировало со снижением функций памяти у зависимых от СК [15]. В последнее время получил большое распространение в США, Европе и Азии новый класс агонистов серотонина "2C" 5-НТ2А, относящийся к СК - диметоксифенил-N - [(2-метоксифенил) метил]этанамин (NBOMe). Вызывая стимуляцию 5-НТ2А-рецепторов, он приводит к галлюцинаторным переживаниям подобно диэти-ламиду лизергиновой кислоты (LSD) [2]. Таким образом, следует полагать, что основополагающими первопричинами формирования любой зависимости, так и суицидального поведения наркозависимых, являются как личностные особенности, так и определённая индивидуальная реакция нейротрансимиттеров, возникающие в ответ на введение ПАВ.

Система 5-HT включает в себя как минимум 14 типов рецепторов. Определённые подтипы рецепторов (5-HT1А и 5-HT1В) расположены как пре-, так и постсинаптически. Предполагается, что подтипы 5-НТ рецепторов, по-видимому, оказывают уникальное подавляющее действие на агрессию. Например, люди, с повышенным уровнем агрессии имеют низкую активность 5-HT1А рецептора. Подобное характерно и для совершивших самоубийство [39]. Агонисты 5-HT1В также могут снижать агрессивность [40]. Было обнаружено, что ди- намические изменения в индексе активности 5-HT2А могут отражать изменения состояния от агрессии до покоя [41]. В эксперименте было показано, что мыши, нокаутированные по 5-HTR1B, проявляют повышенную агрессивность и импульсивность, а полиморфизмы 5-HTR1B связаны с агрессией и наркоманией у людей. Проанализировав механизмы, с помощью которых 5-HTR1B влияет на эти фенотипы, те же исследователи, разработали мышиную модель для пространственной и времен-нòй регуляции экспрессии 5-HTR1B, и обнаружили, что он способствует развитию нервных структур, лежащих в основе агрессии взрослых [42]. Активация лобной коры, вызванная поисковым поведением, зависит от рецептора 5-HT2A (5-HT2AR) [43]. Рецептор 5-HT1ВR, описанный как имеющий решающее значение для всего процесса самоубийства, играет роль в нервной сети, влияя на регуляцию настроения и принятие решений [44]. Исследования N. Antypa и A. Serretti [45], проведённые на большей выборке, показали связь между различными серотонинергическими генами (ген серотонинового транспортера SLC6A4; гены серотонинового рецептора: HTR1A, HTR2A, HTR1B, HTR2C) и суицидальным поведением. Так же были установлены математически достоверные ассоциации между полиморфизмами генов HTR2A, HTR1A и жестоким суицидальным поведением в популяциях европеоидов [46].

Учитывая отсутствие эффективного алгоритма предсказания суицидального поведения в клинической практике, улучшение распознавания и понимания клинических и биологических факторов суицидальных тенденций, может способствовать выявлению лиц с высоким риском и дальнейшей помощи при выборе терапии.

Цель исследования: анализ ассоциации суицидального поведения и тревоги, и выявление их распространенности среди зависимых от синтетических катинонов.

Задачи.

• 1.    Исследовать распространенность суицидального поведения среди зависимых от СК и здоровых лиц.

• 2.    Исследовать структуру суицидального поведения у зависимых от синтетических катинонов и их ассоциацию с тревогой.

• 3.    Провести анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных вариантов

  генов серотонинергической системы HTR2A (rs6313) , HTR1B (rs6296) среди потребителей СК и здоровых лиц и определить их ассоциацию с типом суицидального поведения.

Материалы и методы.

В рамках изучения закономерностей развития, течения психических и поведенческих расстройств, а также индивидуальных психологических особенностей у больных, зависимых от СК, на основе клинических интервью было проведено углубленное клиническое имолекулярно - биологическое исследование 349 человек, из которых группу больных составили 182 мужчины (23,7±0,8 лет), проходившие стационарное лечение в 2014–2018 гг. в Республиканском наркологическом диспансере № 1 Минздрава Республики Башкортостан с диагнозом зависимость от стимуляторов (F15.2). Контрольная группа была представлена 167 здоровыми мужчинами (22,8±0,6 года).

При описании суицидального поведения использована отечественная классификация [47], включающая: внутренние (антивитальные переживания, суицидальные мысли, замыслы, суицидальные намерения) и внешние формы (суицидальные попытки и завершённый суицид).

Материалом для молекулярно - генетических исследований послужили 349 образцов ДНК, полученные из венозной крови. Кровь набирали в пробирки со стандартным консервантом (1 мл глюгицира) в соотношении 4:1. До выделения ДНК кровь хранили при температуре +4 С не более 2 недель. Для получения ДНК необходимой степени чистоты и достаточного молекулярного веса использовали фенольнохлороформный метод выделения ДНК из крови, описанный Мэтью (Mathew C.C., 1984). Анализ полиморфных локусов HTR2A(rs6313), HTR1B(rs6296) проводили с помощью метода ПЦР (полимеразной цепной реакции) синтеза ДНК с использованием амплификатора «Терцик» (ДНК-технология, Россия) и ПДРФ (полиморфизм длин рестрикционных фрагментов) – анализом с последующим электрофорезом в 7% полиакриламидном геле. Результаты ПЦР визуализировали в ультрафиолетовом свете в трансиллюминаторе Vilbert Lourmart TFX-20M.

Соответствия распределения частот генотипов изученных локусов согласно равновесию Харди – Вайнберга оценивались при помощи точного теста Фишера с использованием online программы DeFinetti:

Статистический анализ полученных данных осуществляли по программе Statistica ver. 6.1 (Stat. Soft, США, Serialnumber AXXR902E261711FAN4) в соответствии с предлагаемыми системой процедурами.

Результаты исследования.

Исследование показало, что среди исследуемой группы было 40,7% (n=75) пациентов, зависимых от СК, имевших, по крайней мере, одну суицидальную попытку (внешние формы суицидального поведения). Также были проанализированы внутренние формы суицидального поведения, которые были обнаружены у 61,0% (n=111) опрошенных, зависимых от СК. При углублённом исследовании времени актуализации форм суицидального поведения было отмечено, что большинство респондентов заявили об их обострении в период синдрома отмены и абстиненции – 56 (30,9%), что согласуется с данными литературы. Среди здоровых респондентов о суицидальной попытке в прошлом заявили 11 человек (6,6%), а внутренние формы суицидального поведения были диагностированы у 26 (15,6%). Таким образом, показано значительное превышение уровня суицидального поведения у зависимых от СК по сравнению со здоровыми лицами (p=0,0063).

При изучении индивидуальных психологических особенностей больных, зависимых от СК, группа была разделена на две подгруппы, которые в анамнезе имели (n=75) и не имели (n=106) суицидальных попыток. Оценка ассоциации тревожности и суицидальных поступков среди 182 пациентов (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика зависимых от СК, имеющих суицидальные попытки в зависимости от наличия и отсутствия тревоги в структуре синдрома отмены

Подгруппа		Тревога в структуре синдрома отмены (Да)	Тревога в структуре синдрома отмены (Нет)	Стат.данные
				p	χ²	df
Суицидальные попытки (Да), n=75	n	29	46	0,028919	4,77257	1
	%	38,67	61,33
Суицидальные попытки (Нет), n=106	n	25	81
	%	23,58	76,42

Таблица 2

Характеристика зависимых от СК, имеющих суицидальные попытки в зависимости от наличия и отсутствия тревоги в период длительной абстиненции

Подгруппа		Тревога в длительной абстиненции (Да)	Тревога в длительной абстиненции (Нет)	Статистические данные
				p	χ²	df
Суицидальные попытки (Да), n=75	n	64	11	0,002378	9,23274	1
	%	85,33	14,67
Суицидальные попытки (Нет), n=106	n	69	37
	%	65,09	34,91

Анализ полученных данных показал статистически значимую ассоциацию между наличием тревоги, выявленной при клиническом интервьюировании в структуре синдрома отмены СК и суицидальными попытками. Таким образом, можно предположить, что наличие в структуре синдрома отмены тревоги, ассоциировано с суицидальным поведением и является прогностически опасным признаком.

Таблица 3

Частоты встречаемости аллелей и генотипов по изучаемым локусам

Показатель	Здоровые	Зависимые
	n 1   %	n 1  %

HTR2A (rs6313)

Аллели (n=700)	n=336		n=364
*G	107	31,8	123	33,8
*A	229	68,2	241	66,2
Генотипы	n=168		n=182
*G/*G	13	7,7	24	13,2
*A/*G	81	48,2	75	41,2
*A/*A	74	44,0	83	45,6

HTR1B (rs6296)

Аллели (n=700)	n=336		n=364
*A	221	65,8	232	63,7
*G	115	34,2	132	36,3
Генотипы	n=168		n=182
*A/*A	67	39,9	66	36,3
*A/*G	87	51,8	100	54,9
*G/*G	14	8,3	16	8,8

Примечание: достоверных различий в группах нет.

В структуре анализируемых групп, зависимых от СК, имеющих суицидальные попыт- ки в зависимости от наличия и отсутствия тревоги в период длительной абстиненции так же отмечена достоверная ассоциация тревоги с наличием суицидальных поступков (таблица 2).

С целью установления генетических маркеров повышенного риска формирования зависимости от СК нами было проведено генотипирование полиморфных локусов генов серотонинергической системы – HTR2A (rs6313), HTR1B (rs6296) систем у обеих групп исследуемых (табл. 3).

Проведённый нами анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных локусов rs6313 гена HTR2A и rs6296 гена HTR1B не выявил статистически значимых различий между больными и здоровыми индивидами.

Далее нами была проанализирована ассоциация частот генотипов среди пациентов с суицидальным поведением с результатами генотипирования зависимых СК и здоровых лиц (табл. 4).

Анализ данных выявил наличие статистически значимой ассоциации частот полиморфных локусов генотипа rs6313 *С/*С гена НТR2А с внутренней формой суицидального поведения (χ²=9,146; р=0,01) у зависимых от синтетических катинонов.

Таким образом, приведённые данные свидетельствуют о вкладе генетических факторов в риск формирования суицидального поведения. Все это позволяет повысить предсказания вероятной индивидуальной ответной реакции на ПАВ конкретного индивида, её тяжесть и специфические особенности протекания, а также, показать риск формирования суицидального поведения. Представленные нами данные могут быть полезны в плане выбора терапии зависимости и превенции суицида среди наркозависимых.

Таблица 4

Оценка ассоциации частот генотипов и формы суицидального поведения (СП) среди наркозависимых

Ген	HTR2A (rs6313)**			HTR1B (rs6296)
Генотип	*Т/*Т	*Т/*С	*С/*С	*C/*C	*C/*G	*G/*G
Внешняя форма СП, %	37	18	11,2	17	19,8	11,1
«+»	45	37	49	23	39	42
« - »	55	63	51	77	61	58
Статистические критерии	Р=0,276; χ²=0,546; df=2	Р=0,346; χ²=0,563; df=2	Р=0,462; χ²=0,569; df=2	Р=0,843; χ²=0,328; df=2	Р=0,764; χ²=0,453; df=2	Р=0,578; χ²=0,672; df=2
Внутренняя форма СП, %	63	82	88,8	83	80,2	88,9
«+»	63	57	76	59	66	72
« - »	36	43	24	41	34	28
Статистические критерии	Р=0,345; χ²=0,678; df=2	Р=0,235; χ²=0,543; df=2	Р=0,01; χ²=9,146; df=2	Р=0,567; χ²=0,875; df=2	Р=0,458; χ²=0,765; df=2	Р=0,656; χ²=0,841; df=2

Заключение.

В результате проведённого исследования мы получили данные, которые показывают, что суицидальные поступки у потребителей СК ассоциированы с тревогой. Это согласуется с мнением других авторов. В частности, R.C. Kessler с соавт. [48], утверждают, что люди с повышенным уровнем тревоги чаще начинают употреблять наркотические средства, в том числе СК. По нашим наблюдениям так же превалирует группа зависимых от СК, имеющих ощущение тревоги без употребления ПАВ, по сравнению с респондентами с отсутствием тревоги при тех же обстоятельствах. В свою очередь, ряд авторов утверждают, что тревога, может возникать после употребления СК и является одним из признаков их злоупотребления, что, также подтверждается в эксперименте на мышах [49, 50].

Гены серотонинергической системы, в последнее время активно рассматриваются как гены-кандидаты зависимости и широко исследуются в работах по изучению генетических основ аддикции, поскольку известно, что дисфункция серотонинергической нейротрансмиссии имеет важное модулирующее значение при формировании аддикций, путём взаимодействия с дофаминовой системой. Рецепторы 5-hydroxytryptamine (серотонина) классифицированы в несколько типов. Отмечена их важная роль в формировании аддикции и психических нарушений. В последнее время, в литературе описаны аномальные патерны 5-HTR, которые наблюдались при посмертном анализе ткани человеческого мозга самоубийц и молекулярно-генетических исследованиях. Ген, кодирующий HTR2A, расположен на хромосоме 13 (13q14–q21) и содержит T102C (rs6313) полиморфизм и ген HTR1B, локализованный на хромосоме 6q14.1, кодирующий серотониновый рецептор типа HTR1B часто описывают как ассоциированные с зависимостью от героина, никотина, психостимуляторов [51] и суицидальным поведением [52].

Проведённый нами анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфных локусов rs6313 гена HTR2A и rs6296 гена HTR1B не выявил статистически значимых различий между больными и здоровыми индивидами.

Несмотря на то, что генетические исследования семейства генов, кодирующих рецепторы серотонина многочисленны, нами обнаружены единичные и неоднозначные исследования, демонстрирующие ассоциацию искомых генов с риском развития зависимости от кокаина у белых европейцев [53]. Результаты настоящего исследования частично согласуются с данными, показавшими отсутствие ассоциации локуса rs6296 гена HTR1B с развитием риском потребления ПАВ у лиц и суицидальным поведением, страдающих синдромом дефицита внимания и гиперреактивности [54]. В то же время подобные результаты могли быть получены вследствие относительной малочисленности выборки.

Анализ генотипа rs6313 *С/*С гена НТR2А показал статистическую значимость ассоциации частот полиморфных локусов с внутренней формой суицидального поведения. Данные же других авторов достаточно противоречивы. Так, Gizer I.R. с соавт. [55], в своём исследовании показали, что у пациентов данный вариант гена не ассоциирован с суицидальным поведением, но А. Ghasemi с соавт. [56] показали ассоциацию данного варианта гена со стрессовыми ситуациями и суицидом. Таким образом, требуется уточнение природы тревоги для более точных результатов, также необходимо