Клиническое обоснование значимости оценки уровня эстрадиола у мужчин с синдромом гипогонадизма на фоне терапии по стабилизации уровня тестостерона

андрология экспериментальная и клиническая урология № 3 2024

Одной из значимых причин сниженной эффективности тестостеронзаместительной терапии (ТЗТ)у мужчин является повышенная активность фермента ароматазы у пациентов с избыточной массой тела и ожирением,когда под его воздействием из андрогенов конвертируются эстрогены (переход тестостерона в эстрадиол) преимущественно в жировой ткани,при-водящие к повышению уровня эстрадиола. Это приводит к негативным симптомам, схожим с симптомами гипогонадизма,и возможным осложнениям на жизненно важные системы и органы.Проведение ТЗТ без тщательного контроля эстрадиола может приводить к гиперэстрогении (гиперэстадиолемии), так как при экзогенном введении тестостерона последнего становится больше, а имеющаяся избыточная ароматизация при ожирении формирует избыточный эстрадиол,тем самым ослабляя и даже нивелируя положительные эффекты ТЗТ. Гиперэстрогения является причиной снижения сексуального влечения,эректильной дисфункции, приводит к задержке жидкости в организме, артериальной гипертензии, отечности, появления жировых отложений по женскому типу, роста молочных желез, развития депрессии, онкологическим заболеваниям. Распространенность ТЗТ имеет стойкую тенденцию к росту, поэтому тщательный контроль и стабилизация уровня эстрадиола становятся все более актуальными.

Распространенность гипогонадизма у мужчин без сопутствующих хронических заболеваний составляет около 5% случаев [1]. Однако с возрастом, а также при наличии сопутствующих хронических заболеваний,в особенности висцерального ожирения и сахарного диабета 2 типа, распространенность гипогонадизма повышается до 30% [2, 3]. Однако возраст, зачастую, не является фактором риска развития дефицита тестосте рона,в связи с чем иногда термин «возрастной гипо гонадизм» может искажать реальное понимание этиологии заболевания так как у мужчин среднего и пожилого возраста, без сопутствующей патологии кон центрация тестостерона в 6% остается в пределах нор мальных значений [5, 6]. Вероятность возникновения большинства симптомов возрастает по мере снижения плазменного уровня тестостерона по мере возникно вения именно метаболических нарушений, что прежде всего приводит к снижению либидо и эректильной дисфункции [4]. При гипогонадизме часто разви ваются многие из компонентов метаболического син дрома: ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушения углеводного обмена и даже мочекаменная болезнь [7-9].

Рекомендуется пороговым значением уровня об щего тестостерона считать уровень, равный 12,1 нмоль/л крови,с целью разграничения нормального уровня и потенциального дефицита тестостерона [10, 11]. Однако это очень условно, т.к. установлено, что утрата либидо или упадок жизненных сил, об условленные дефицитом тестостерона, нарастают при концентрациях тестостерона уже ниже 15 нмоль/л; накопление висцерального жира, эректильная дисфункция наблюдается при концентрациях ниже 12,1 нмоль/л, а распространенность сахарного диабета типа 2 уве личивается при уровнях ниже 10 нмоль/л [4, 12]. В то же время в Европейском исследовании старения муж чин (EMAS) было установлено, что ожирение само по себе ведет к 13-кратному увеличению риска развития гипогонадизма [13].

Целью лечения пациентов с гипогонадизмом яв ляется купирование симптомов гипогонадизма путем восстановления сывороточных уровней тестостерона до нормальных значений. Пациент должен быть пол ностью информирован о предполагаемой пользе лече ния и возможных побочных эффектах [14]. Рекомендуется назначение препаратов тестостерона мужчинам с необратимыми вариантами гипогонадизма (первич ный гипергонадотропный, вторичный гипогонадот ропный, а также смешанный) с целью замещения низкого уровня тестостерона [15, 16]. Однако тестосте рон не является конечной точкой в стероидогенезе. Особенно достоин внимания и контроля гормон эстрадиол,как наиболее активная форма эстрогенов [17]. Это особенно актуально для пациентов с избы точной массой тела и ожирением, у которых повышена активность фермента ароматазы (CYP19A1) ввиду из бытка жира,так как под воздействием этого фермента из андрогенов образуется эстроген (конвертация те стостерона в эстрадиол) преимущественно в жировой ткани [18], что приводит к повышению уровня эстра диола и соответствующим негативным симптомам, аналогичным симптомам гипогонадизма. То есть при экзогенном введении тестостерона последнего стано вится больше, а имеющаяся избыточная ароматизация формирует избыточный эстрадиол, тем самым ослаб ляя и даже часто нивелируя положительные эффекты ТЗТ, что является причиной снижения сексуального влечения, эректильной функции, задержки жидкости в организме артериальной гипертензии, отечности, по явления жировых отложений по женскому типу (зона бедер, ног, живота), роста молочных желез, развития депрессии, сердечно-сосудистых заболеваний, повы шается риск рака предстательной железы и других ло кализаций, например колоректального рака [19-22]. Иными словами – без тщательного контроля и норма лизации уровня эстрадиола эффективность ТЗТ будет низкой, а побочное действие терапии, ввиду высокого уровня эстрогенов – высоким [23].

Распространенность ТЗТ имеет стойкую тенден цию к росту, набирая популярность ввиду своей высо кой эффективности, в то же время имеющаяся проблема гиперэстрогении становится все более оче видной, поэтому тщательный контроль уровня эстра диола становится все более актуальным и обязательным.

Цель исследования – повысить эффективность те стостеронзаместительной терапии гипогонадизма у па циентов с ожирением.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В период с ноября 2022 по март 2023 г. проведено двуцентровое проспективное исследование по изуче нию ТЗТ при гипогонадизме.Проанализированы ре зультаты обследования и лечения 106 мужчин в возрасте 35-59 лет (средний возраст 45,9±7,2 лет) с синдромом гипогонадизма.

Пациенты предъявляли жалобы на резкое ослаб ление либидо, эректильной функции, депрессивность отсутствие жизненной энергии. Оценка симптомов проводилась по опроснику AMS (Опросник возраст ных симптомов андрогенного дефицита – Aging Male Screening). (рис. 1).

ОПРОСНИК ВОЗРАСТНЫХ СИМПТОМОВ МУЖЧИНЫ (AMS)2

Какие из симптомов наблюдаются у Вас в настоящее время? Пожалуйста, отметьте соответствующие квадратики для каждого симптома. Отсутствующие симптомы отметьте в квадратике “НЕТ».

Симптомы

■ Ухудшение общего самочувствия и общего состояния (общее состояние здоровья, субъективные ощущения)

• 2    Боли в суставах и мышечные боли

(боли в нижней части спины боли в суставах, в пояснице.

боли по всей спине)

• 3    Повышенная потливость

(неожиданные/внезалные периоды повышенного потоотделения.

приливы жара, независимые от степени напряжения)

• 4    Проблемы со сном

(трудности с засыпанием, на протяжении сна. ранним пробуждением, чувство усталости, плохой сон. бессонница)

• 5    Повышенная потребность во сне. частое ощущение усталости

• 6    Раздражительность

(ощущение агрессивности, раздражение по пустякам, уныние)

• 7    Нервозность

(внутреннее напряжение, суетливость, беспокойство)

• 8    Тревожность

(приступы паники)

• 9    Физическое истощение/упадок жизненных сил

(общее снижение работоспособности, пониженная активность.

отсутствие интереса к занятиям досуга, сниженная самооценка, неудовлетворенность сделанным, достигнутым, необходимость заставлять себя проявлять активность)

• 10    Снижение мышечной силы

(ощущение слабости)

• 11    Депрессия

(чувство подавленности, грусти, слезливости, отсутствие стимулов, колебания в настроении, чувство бесполезности)

• 12    Ощущение, что жизненный пик пройден

• 13    Опустошенность, ощущение -дошел до ручки»

• 14    Уменьшение роста бороды

• 15    Снижение способности и частоты сексуальных отношений

• 16    Снижение количества утренних эрекций

• 17    Снижение сексуального желания/либидо

(отсутствие удовольствия от секса, отсутствие желания сексуальных контактов)

Баллы    Выраженность симптомов

17-26    не выражены

27-36    слабо выражены

37-49    средней выраженности

Более 50  резко выражены

Наблюдаете ли Вы у себя какие-либо другие заметные симптомы? Да

Если «ДА», опишите_________________________________________

Общий балл____________________________________________

Рис. 1. Опросник AMS

Fig.1. AMS questionnaire

Лабораторные анализы выполнялись на базе Ме дицинской клиники ООО «А-МЕД».

Критерии включения:

• •    гипергонадотропный гипогонадизм;

• •    нормагонодотропный гипогонадизм;

гипогонадотропный гипогонадизм;

• •    уровень общего тестострона крови – 10±1,4 нмоль/л;

• •    уровень эстрадиола – 83,5±25,5 пмоль/л;

• •    нормальный уровень ГСПГ, пролактина.

Критерии невключения:

• •    эндокринологические заболевания – гипоти реоз, гипертиреоз, сахарный диабет, гиперлактатемия;

• •    заболевания печени;

• •    алкоголизм;

• •    злокачественные опухоли.

В зависимости от индекса массы тела (ИМТ) были сформированы три группы пациентов:

• •    1-ю группу составили 35 пациента с ИМТ до 24,9 кг/м² (норма, 22,8±1,4), средний возраст – 46,1±7,4 лет AMS 57,6±11,6,

• •    2-ю группу составили 34 пациента с ИМТ 25 29,9 кг/м² (избыточная масса, 27,3±1,2), средний воз раст – 45,6±7,4 лет, AMS 59,6±10,1,

• •    3-ю группу составили 37 пациента с ИМТ от 30 кг/м² и выше (клиническое ожирение, 35±2,2), сред ний возраст – 46,0±8,0 лет, AMS 63,1±12,4 (рис. 2).

Рис. 2. Характеристика пациентов по группам

Fig. 2. Characteristics of patients by groups

Проводился контроль уровня общего тестостерона, эстрадиола, пролактина через 48 часов после инъекции (фармакокинетика Омнадрена: Cmax тестостерона в плазме крови наступает в течение 24-48 ч), а также гормоны на 10 сутки с контролем AMS. Исследования выполнялись на оборудовании: UniCe DXI800-2, Beckman Coulter, США;

Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 10.0, StatSoft Inc., Microsoft Excel.

Нормальность распределения оценивалась с использованием теста Шапира-Уилка. Сравнение групп по количественному признаку, анализ количественных данных осуществлялся при нормальном распределении каждого из сравниваемых признаков с использованием метода параметрической статистики – t-критерий Стьюдента. Статистически значимыми считались отличия при р <0,01 (99%-й уровень значимости). Корреляционный анализ взаимосвязи различных признаков был проведен с вычислением коэффициента корреляции Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ

У пациентов на фоне ТЗТ уже на вторые сутки через 48 часов статистически достоверно ( p <0,01) от мечалось повышение тестостерона, а также эстра диола: наиболее выражено до среднего значения с избыточной массой тела (ИМТ 25-30 кг/м²) до

145,7±12 ,6 пмоль/л у мужчин с ожирением (ИМТ более 30 кг/м²) до 161,9±15,0 пмоль/л (рис. 5), то есть у лиц с ожирением ароматизация тестостерона в эстрадиол была значительно выше, чем у пациентов с нормальным ИМТ (не более 25). При этом по баллам AMS также стремительно статистически достоверно ( p <0,01) отмечено улучшение во всех трех группах, од нако у пациентов 3 группы с ожирением улучшение было клинически не столь значимым (т.е. симптомп томатические изменения по AMS, слабая положитель ная динамика) ввиду существенно повышенного эстрадиола (рис. 3–5).

• 1    Группа: первый контроль (через 48 ч.)

AMS                Тестостерон общ.             Эстрадиол

■ До лечения                  57,6                        10,1                        68,1

■ Первый контроль            28,1                        57,3                        98,6

Рис. 3. Контроль по 1 группе через 48 часов

Fig. 3. Control for group 1 after 48 hours

Рис. 4. Контроль по 2 группе через 48 часов

Fig. 4. Control for group 2 after 48 hours

Рис. 5 Контроль по 3 группе через 48 часов

Fig. 5. Control for group 3 after 48 hours

Следующий контроль проводился на 10-е сутки. Статистически достоверно ( p <0,01) отмечались повышенный уровень тестостерона во всех трех группах по сравнению с исходными данными, а значения эстрадиола статистически значимо были выше у мужчин в третьей группе с ожирением – ароматизация тестостерона в эстрадиол была значительно выше и увеличилась еще более после первого контроля, чем у пациентов с нормальным ИМТ и даже избыточной массой тела.У пациентов 3 группы с ожирением по баллам AMS по сравнению с первым контролем статистически достоверных различий отмечено не было, то есть улучшения клинически не было значимым ввиду остающегося повышенного эстрадиола (причeм статистически достоверно стал выше через 8 суток) (рис. 6-8).

До лечения коэффициент корреляции Пирсона между уровнем эстрадиола и ИМТ составил r=0,61, что является заметной положительной корреляцией (ближе по силе к высокой); коэффициент корреляции между уровнем эстрадиола и клиническими проявлениями по AMS составил r=0,41, что является

1 Группа: второй контроль (через 10 сут.)

■ До лечения                   57,6                           10,1                           68,1

■ Второй контроль              16,2                           29,8                           89,9

Рис. 6. Контроль по 1 группе через 10 суток

Fig. 6. Control for group 1 after 10 days

Рис. 7. Контроль по 2 группе через 10 суток Fig. 7. Control of the 2nd group after 10 days

Рис. 8. Контроль по 3 группе через 10 суток

Fig. 8. Control of group 3 after 10 days умеренной положительной корреляцией,и демонст рацией того,что именно пациенты с более высоким ИМТ потенциально имеют более высокие показатели по эстрадиолу, и клинические проявления симптомов гипогонадизма (схожие с симптомами низкого тесто стерона) более выраженные.

На первом контроле коэффициент корреляции Пирсона между уровнем эстрадиола и ИМТ составил r=0,78, что является сильной положительной корре ляцией, коэффициент корреляции между уровнем эстрадиола и клиническими проявлениями по AMS составил r=0,60, что является заметной положитель ной корреляцией; коэффициенты корреляции ИМТ и AMS и уровнем эстрадиола составили r=0,81 (сильная корреляция), что явилось демонстрацией того, что именно пациенты с повышенным ИМТ потенциально будут иметь худшие результаты лечения при повы шенном эстрадиоле.

На втором контроле коэффициент корреляции Пирсона между уровнем эстрадиола и ИМТ составил r=0,87, что является сильной положительной корре ляцией, коэффициент корреляции между уровнем эстрадиола и клиническими проявлениями по AMS составил r=0,85, что является сильной положитель ной корреляцией; коэффициенты корреляции ИМТ и AMS и уровнем эстрадиола составили r=0,86 (силь ная корреляция), что явилось демонстрацией того что именно пациенты с повышенным ИМТ потенци ально будут иметь еще более худшие результаты по лечению при повышенном эстрадиоле в динамике по времени. Установлено, что клинические проявления синдрома гипогонадизма будут купироваться хуже ввиду высокого уровня эстрадиола (рис. 8).

ОБСУЖДЕНИЕ

В проведенном исследовании было установлено что уровень эстрадиола прямо пропорционально выше у пациентов с более высоким ИМТ и растет на фоне проводимой ТЗТ с сильной корреляцией по кли ническим проявлением в зависимости от ИМТ. Это сказывается на результатах лечения, нивелируя цен ность полезного действия ТЗТ на организм за счет вы сокого эстрадиола, что особенно выражено в когорте пациентов с ожирением.

Результаты нашего исследования совпадают с ра ботами А.А. Камалова с соавт. [20], G.A. Kanakis с соавт. [22] и M. Butaney с соавт. [23], которые доказали что именно по причине нераспознанности (при отсут ствии динамического контроля) высокого уровня эстрадиола в процессе ТЗТ отмечены такие осложне ния, как геникомастия, повышение артериального дав ления, отеки, подавленность, депрессивное состояние эстроген-зависимые онкологические заболевания. Ло гичным является необходимость коррекции уровня эстрадиола уже на ранних этапах препаратами с анти ароматазным действием для недопущения высокого эстрадиола и его роста в процессе терапии.

Поэтому важной задачей клинициста является не допустить осложнения ТЗТ, избежать снижения эф фективности проводимой терапии синдрома гипого надизма.а этого можно достичь только при четком контроле эстрадиола в самом начале ТЗТ как мини мум на вторые сутки,когда действие инъекционной формы препарата тестостерона максимально.

Таким образом, мы надеемся привлечь внимание специалистов к проблеме гиперэстрадиолемии при назначении терапии препаратами тестостерона, осо бенно пациентам с ожирением.

ВЫВОДЫ

• 1.    Гипогонадизм не имеет специфических пато гномоничных симптомов, поэтому при обследовании пациентов, помимо тестостерона и глобулина, связы вающего половые гормоны (ГСПГ), необходимо обсле довать и на другие гормоны в комплексе: пролактин лютеинизирующий гормон (ЛГ) и особенно эстрадиол.

• 2.    Уровень эстрадиола начинает значительно по вышаться уже на 2 сутки и продолжает расти после инъекции препарата тестостерона именно у пациен тов с ИМТ выше нормы,что приводит к негативным эффектам гиперэстрогении при проведении ТЗТ.

• 3.    Пациенты с повышенным ИМТ имеют худшие результаты по лечению при повышенном эстрадиоле что требует контроля эстрадиола начиная со 2-3 суток с целью титрации частоты инъекций препаратов те стостерона и коррекции уровня эстрадиола до физио логических норм.

ПШАТШШП1ШЩ

РИНЦ Author ID 1119939,

Вклад авторов:

Вальвачев А.А. – концепция и дизайн исследования, сбор и статистическая обработка материала, написание текста, 50%

Пранович А.А. – концепция и дизайн исследования, сбор и статистическая обработка материала, написание текста, 50%

Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование: Исследование выполнено без финансовой поддержки.