Клиническое значение суточного мониторирования артериального давления в прогнозировании развития артериальной гипертензии у больных подагрой

Подагра является самой распространенной формой воспалительного артрита, обусловленной отложением кристаллов моноурата натрия (МУН), образующихся в результате длительной гиперурикемии [1]. Помимо «классических» суставных проявлений подагра характе- ризуется высокой частотой сопутствующих заболеваний, прежде всего, почек и сердечно-сосудистых патологий, а также высокой смертностью, превышающей популяционную [2]. Особый вклад в развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений при подагре вносит артериальная гипертензия (АГ) [3, 4]. Последние два десятилетия посвящены исследованию сложных клинико-патогенетических взаимодействий повышенного уровня мочевой кислоты и АГ [5, 6]. Действительно, повышение уровня мочевой кислоты сыворотки крови в результате воздействия внешнесредовых и генетических факторов способствует инициации иммуновоспалитель-ных нарушений, окислительного стресса, циклооксигеназы-2, пролиферации эндотелия, гломерулотубулярного повреждения, формированию тубулоинтерстициального фиброза, нейрогуморальной активации, индуцирующих повышение артериального давления (АД) [7, 8]. В свою очередь наличие АГ способствует утяжелению некоторых сопутствующих состояний – инсулинорезистентности, дислипидемии, хронической болезни почек, создавая порочный круг причинно-следственных взаимосвязей повышенного уровня уратов и развития подагры в будущем [5, 9]. Таким образом, ранняя диагностика и лечение АГ у больных подагрой является важным в плане контроля связанных с АГ сопутствующих состояний [3].

Цель исследования: разработать модель ранней диагностики АГ у больных подагрой, основанную на данных суточного мониторирования АД (СМАД).

Материал и методы

В течение 2011–2016 гг. проведено одномоментное поперечное исследование с участием 69 пациентов

Критерии включения: пациенты мужского пола с подтвержденным диагнозом подагры, установленным в соответствии с рекомендациями ACR/EULAR (2015) [10] или имеющие один или несколько критериев S.L Wallace (1977) [11].

Критерии исключения: наличие ишемической болезни сердца, сахарного диабета, дебют АГ до возникновения вспышки подагрического артрита, наличие острых воспалительных и хронических заболеваний в стадию обострения, алиментарно-конституциональное ожирение.

Были выделено 3 исследуемые параллельные группы: 1-я группа (основная) - 41 мужчина с подагрой и АГ, 2-я группа (группа сравнения) - 28 мужчин с подагрой с нормальным уровнем АД, 3-я группа (контрольная) включала 30 относительно здоровых мужчин.

Исследование одобрено этическим комитетом Читинской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 64 от 23.06.2014 г.). Перед проведением комплекса необходимых исследований получено информированное добровольное согласие пациентов, работа выполнена в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской организации (2013).

Всем пациентам проведено общеклиническое и лабораторное (определение концентрации мочевой кислоты сыворотки крови) обследование. СМАД проводили в амбулаторных условиях прибором BPLab («Петр Телегин», Россия), позволяющим анализировать показатели периферического и центрального аортального давления. Интервал измерений составлял 15 мин днем (06:00– 22:00) и 30 мин ночью (22:00– 06:00). Изучали общепринятые параметры СМАД: средние значения АД, вариабельность АД, индексы гипер- и гипотензии, степень ночного снижения АД.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью пакета программ IBM SPSS STATISTICS, Version 25.0 (IBM, США). При проведении статистического анализа авторы руководствовались принципами Международного комитета редакторов медицинских журналов (ICMJE) и рекомендациями

«Статистический анализ и методы в публикуемой литературе» (SAMPL) [12]. Учитывая численность исследуемых групп (менее 50), оценка нормальности распределения признаков проводилась с помощью W-критерия Шапиро - Уилка, который в данной ситуации является наиболее эффективным, так как обладает большей мощностью по сравнению с альтернативными критериями проверки нормальности. В отсутствие нормальности распределения признаков данные представлены в виде медианы, первого и третьего квартилей ( Me [ Q₁, Q₃ ]). Различия количественных показателей в трех независимых группах пациентов выявлялись по критерию Краскела – Уоллиса. Апостериорные попарные сравнения количественных показателей в группах проводились по критерию Манна - Уитни с поправкой Бонфер-рони. Для определения степени линейных взаимосвязей между возможными предикторами АГ у больных подагрой использовали коэффициент корреляции Спирмена. Силу связи между исследуемыми параметрами оценивали по шкале Чеддока [13]. Методом логистической регрессии была создана модель, позволяющая прогнозировать развитие АГ у больных подагрой [13]. Для анализа качества предлагаемой прогностической модели был выполнен ее ROC-анализ [13].

Результаты во всех случаях считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

В исследование были включены 69 мужчин в возрасте 52,0 [41,3; 57,8] лет с диагнозом «подагра» с различным клиническим течением заболевания (интермиттирующим и хроническим), одинаково сопоставимым по дозе ингибитора ксантиноксидазы (аллопуринола). Медиана возраста дебютa подагры составила 43,0 [36,0; 47,0] года. У преобладающего большинства пациентов (58 человек, 84%) отмечалось классическое начало заболевания (интенсивные боли в I плюснефаланговом суставе большого пальца стопы). У 11 (16%) мужчин начало болезни имело атипичную картину, что послужило причиной поздней диагностики подагры (табл. 1).

Нами были изучены основные показатели периферической гемодинамики методом СМАД с оценкой суточных показателей (минимального, среднего и максимального) систолического (САД), диастолического (ДАД) и пульсового давления (ПД), таблица 2.

Установлено, что у больных подагрой, страдающих АГ, медиана среднесуточного САД была на 10,5% выше значений медианы среднесуточного САД у пациентов с подагрой с нормальным уровнем АД и на 14% выше медианы среднесуточного САД у здоровых лиц.

Кроме того, у пациентов 1-й группы медиана среднесуточного ДАД увеличивалась в среднем на 11,5% по сравнению со 2-й группой и на 8,5% – по сравнению с 3-й группой.

При анализе параметров ПД установлено, что медиана среднесуточного ПД у больных подагрой с АГ превышала медиану данного показателя в контрольной группе в 1,31 раза и в группе сравнения – в 1,21 раза.

Обращает на себя внимание тот факт, что медианные показатели среднесуточного ПД у пациентов 2-й группы увеличивались относительно контрольной группы в 1,16 раза, что может указывать на повышение жесткости крупных артерий у мужчин, страдающих подагрой с нормальными цифрами АД.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных подагрой в исследуемых группах, df = 2

Table 1. Clinical characteristics of patients with gout in the study groups, df = 2

Показатели Parameters	Исследуемые группы Study groups
	1-я группа, n = 41 Group 1, n = 41	2-я группа, n = 28 Group 2, n = 28
Длительность заболевания, лет Duration of disease, years	7,5 [3,0; 13,5]*	2,0 [1,0; 3,0]
Частота рецидивов артрита в год Frequency of arthritis relapses per year	4,0 [2,0; 7,0]*	2,0 [0,5; 2,0]
Количество пораженных суставов Number of affected joints	5,0 [2,0; 7,0]*	2,0 [1,0; 2,0]
Длительность артрита, дни Duration of arthritis, days	6,0 [5,0; 15,0]*	3,0 [2,0; 4,0]
Уровень мочевой кислоты, мкмоль/л Uric acid level, mmol/L	614,4 [509,2; 680,8]*	507,66 [472,28; 578,4]
Холестерин липопротеинов высокой плотности, ммоль/л High-density lipoproteins, mmol/L	0,98 [0,93; 1,3]	1,2 [1,15; 1,25]
Холестерин липопротеинов низкой плотности, ммоль/л Low-density lipoproteins, mmol/L	2,5 [1,5; 3,3]*	3,6 [3,5; 3,7]
Триглицериды, ммоль/л Тriglycerides, mmol/L	2,4 [1,7; 5,4]*	2,1 [1,7; 3,8]
Холестерин, ммоль/л Cholesterol, mmol/l	5,16 [4,6; 5,6]	5,5 [5,3; 5,8]
Индекс атерогенности, ммоль/л Atherogenic index, mmol/L	4,3 [3,4; 4,8]*	3,75 [3,5; 3,8]
Индекс массы тела, кг/м2 Body mass index, kg/m2	30,6 [28,2; 33,1]	29,9 [26,7; 32,1]

Примечание: * – р < 0,01 – статистическая значимость различий пациентов с подагрой и пациентов контрольной группы.

Note: *– р < 0.01 – significant differences between patients with gout and patients of control group.

Таблица 2. Показатели периферической гемодинамики в исследуемых группах, df = 2

Table 2. Parameters of peripheral hemodynamics in the study groups, df = 2

Клинические параметры Clinical parameters	Исследуемые группы Study groups
	1-я группа, n = 41 Group 1, n = 41	2-я группа, n = 28 Group 2, n = 28	3-я группа, n = 30 Group 3, n = 30
Суточное САД min, мм рт. ст. Lowest 24-hour SBP, mm Hg	104,2 [102,0; 106,4] *,***	95,7 [94,5; 97,0]	89,9 [88,4; 91,5]
Суточное САД mean, мм рт. ст. Mean 24-hour SBP, mm Hg	134,6 [132,8; 136,4] *,***	119,6 [118,5; 120,6]	114,9 [113,3;   116,4]
Суточное САД max, мм рт. ст. Highest 24-hour SBP, mm Hg	167,1 [164,4; 169,7] *,***	148,4 [146,5; 150,2]	142,8 [140,3; 145,3]
Суточное ДАД mean, мм рт. ст. Mean 24-hour DBP, mm Hg	78,9 [77,1; 80,7] *, ***	70,2 [69,1; 71,3]	72,4 [71,1; 73,7]
Суточное ДАД max, мм рт. ст. Highest 24-hour DBP, mm Hg	109,0 [106,7; 111,3] *,***	96,0 [93,6; 98,2]	98,8 [96,3; 101,2]
Суточное ПД min, мм рт. ст. Lowest 24-hour PBP, mm Hg	35,1 [33,6; 36,6] *,***	31,8 [30,8; 32,9] **	28,3 [27,4; 29,3]
Суточное ПД mean, мм рт. ст. Mean 24-hour PBP, mm Hg	55,8 [54,3; 57,3] *, ***	49,9 [48,8; 51,1] **	42,6 [41,7; 43,4]
Суточное ПД max, мм рт. ст. Highest 24-hour PBP, mm Hg	81,8 [79,3; 84,2] *,***	70,6 [68,3; 72,9] **	59,5 [57,8; 61,2]

Примечание: * – р < 0,001 – статистическая значимость различий основной группы и группы сравнения, ** – р < 0,05 – статистическая значимость различий группы сравнения с контрольной группой, *** – р < 0,001 – статистическая значимость различий основной группы с контрольной группой. Note: * – р < 0.001 – significant differences between main group and comparison group. ** – р < 0.05 – significant differences between comparison group and control group, *** – р < 0.001 significant differences between main group and control group.

Согласно современным представлениям, среднесуточная величина пульсового АД > 53 мм рт. ст. ассоциируется с высокой частотой сердечно-сосудистых осложнений и неблагоприятным прогнозом у больных АГ [14].

Важным критерием, определяющим безопасный уровень АД, является индекс времени (ИВ). Данный показатель определяет процент времени, в течение которого величины АД превышают критический («безопасный») уровень, т. е. демонстрирует, в каком проценте времени от общей длительности мониторирования АД было выше

(ниже) нормального, причем условной границей нормы для дневного времени считается 140/90, а для ночного – 125–130/80 мм рт. ст. ИВ у большинства здоровых лиц колеблется от 10 до 20% и не превышает 25%. Значение ИВ для САД более 25% считается патологическим, что дает основание для постановки диагноза лабильной АГ. Стабильная АГ диагностируется при ИВ не менее чем у 50% пациентов в дневное и ночное время [15]. На основании анализа этого показателя у пациентов основной группы диагностирована систоло-диастолическая (лабильная и стабильная) АГ. В данную группу были внесены пациенты с ИВ, превышающим 25% (табл. 3).

Установлено, что у больных подагрой, страдающих АГ, медианные значения ИВ САД днем, ИВ САД ночью, ИВ ДАД днем увеличивались относительно группы сравнения более чем в 7 раз ( р < 0,001), величины ИВ ДАД ночью – в 4,4 раза ( р < 0,001).

Медианные показатели ИВ САД днем и ИВ САД ночью у больных подагрой с АГ превышали аналогичные показатели контрольной группы более чем в 8,43 раза (р < 0,001). Медианы ИВ ДАД днем и ИВ ДАД ночью у больных 1-й группы превышали таковые 3-й группы более чем в 3,25 раза (р < 0,001).

Были определены значимые независимые предикторы развития АГ у больных подагрой - показатели СМАД, построена модель бинарной логистической регрессии, на основе которой был получен алгоритм для ранней диагностики АГ у больных подагрой (табл. 4).

Таблица 3. Показатели индекса времени в исследуемых группах, df = 2

Table 3. Time index values in the study groups, df = 2

Клинические параметры Clinical parameters	Исследуемые группы Study groups			Уровень статистической значимости различий Statistical significance
	1-я группа, n = 41 Group 1 n = 41	2-я группа, n = 28 Group 2 n = 28	3-я группа, n = 30 Group 3 n = 30
ИВ САДд SBP TI, day	47,7 [42,2; 53,2]	6,4 [5,1; 7,8]	4,4 [3,0; 5,7]	< 0,001
ИВ САДн SBP TI, night	49,7 [43,3; 56,2]	6,4 [5,3; 7,6]	8,2 [6,2; 10,2]	< 0,001
ИВ ДАДд DBP TI, day	29,2 [24,0; 34,4]	4,0 [2,7; 5,3]	7,7 [5,5; 9,8]	< 0,001
ИВ ДАДн DBP TI, night	41,5 [34,8; 48,1]	9,4 [6,9; 11,8]	15,3 [12,5; 18,2]	< 0,001

Таблица 4. Коэффициенты регрессии в разработанной модели

Table 4. Regression coefficients in the developed model

Модель Мodel	B	Среднеквадратичная ошибка Root-mean-square error	Вальд Wald	Число степеней свободы Degree of freedom	Значимость Significance	Exp (B)
Константа Constant	51,93	13,52	14,75	1	0,001	0,001
САД min Lowest SBP	–0,14	0,08	3,02	1	0,082	0,869
САД mean Mean SBP	0,39	0,11	12,41	1	0,001	1,477
САД мах Highest SBP	0,11	0,06	3,73	1	0,053	1,111

Согласно построенному прогностическому алгоритму для каждого пациента вычислялась величина К, определяемая формулой:

K =___________________________________________ , 1 + e51,93 + 0,14 x CAД min – САД mean – 0,11 x САД max где e – математическая константа, равная приблизительно 2,72; САД min – минимальное суточное САД (мм рт. ст.); САД mean – среднесуточное САД (мм рт. ст.); САД max – максимальное суточное САД (мм рт. ст.). Вычисленное значение К сравнивалось с пороговым значением 0,54, определенным в модели логистической регрессии. При значении К > 0,54 прогнозируется развитие АГ у больных подагрой. Чувствительность разработанной прогностической модели составляет 0,84, специфичность – 0,95; площадь под ROC-кривой – 0,95 (95% ДИ = 0,91–0,99), рисунок 1.

Учитывая сложность необходимых расчетов, для упрощения использования способа в повседневной клинической практике создано приложение для Android в среде разработки Delphi (Delphi 10.3.3 Rio, Embarcadero Technologies, License No. 2UHK-Z9NG5B-DYPETV-3J8D, США), которое позволяет подтвердить факт развития АГ у больных подагрой. Использование данного алгоритма позволит не только выявить наличие АГ, но и своевременно назначить антигипертензивную терапию.

Рис. 1. Площадь под ROC-кривой для разработанной модели

Fig. 1. The area under the ROC curve for the developed model

Заключение

При изучении параметров СМАД установлено превышение значений среднесуточного минимального, среднего и максимального САД, среднего и максимального ДАД, минимального, среднего и максимального ПД у больных подагрой и АГ по сравнению с мужчинами, страдающими подагрой, с нормальными цифрами АД и здоровыми лицами. Однако при анализе ПД в группе больных подагрой с нормотонией выявлено значимое различие параметров минимального, среднего и максимального среднесуточ- ного ПД по сравнению с контрольной группой, что указывает на повышение риска развития АГ у данной категории больных. При оценке величин индексов нагрузки выявлено увеличение ИВ для САД и ДАД днем и ночью у пациентов, страдающих подагрой и АГ, по сравнению с больными подагрой с нормальными цифрами АД и здоровыми лицами. Модель, основанная на определении среднесуточных САД min, САД mean, САД max, позволяет с точностью в 90% проводить раннюю диагностику АГ у больных подагрой.