Клинико-биологические, социально-психологические и онтогенетические факторы полиморфизма и эффективности терапии аффективных расстройств (итоги комплексной темы НИР НИИ психического здоровья, 2013-2015 гг.)

without this comorbidity have been obtained and influence of comorbidity of affective disorders and personality disorders on the level of self-reported social adaptation in respective patients has been shown. Investigation of clinical-pathophysiological features of content of proteins of the Akt1/GSK-3β signaling pathway and study of distribution of polymorphisms of AKT1 genes in patients with affective disorders have been carried out and also association of these indicators with severity of depression and response to antidepressant therapy has been assessed. The occurrences of some candidate genes in comorbidity of affective disorders and chronic IHD at cardiological hospital as well as levels of cortisol and dehydroepiandrosterone sulfate in respective patients have been assessed. K e y w o r d s : affective disorders, personality disorders, cardiovascular diseases, comorbidity, biomarkers, candidate genes, cortisol, dehydroepiandrosterone sulfate, social adaptation, therapy.

Аффективные расстройства (АР) отличаются высокой коморбидностью с другими психическими и поведенческими расстройствами, а также соматическими заболеваниями, что отражается на клиническом полиморфизме аффективных расстройств и требует учета при терапии данных расстройств. Частота коморбидности АР и расстройств личности (РЛ) в современных эпидемиологических исследованиях оценивается как достаточно высокая – по отдельным данным 38,1—62 % [31]. Особая трудность в интерпретации взаимного клинического влияния РЛ и АР заключается в том, что такого рода взаимодействие является весьма сложным и комплексным, но ассоциация АР с РЛ имеет важное значение с клинической, терапевтической и прогностической точек зрения [2, 11, 15, 9]. В разных исследованиях приводятся достаточно противоречивые данные в отношении клинического значения коморбидности РЛ и депрессивных/биполярных аффективных расстройств [26].

С одной стороны, имеются отдельные исследования, которые отрицают наличие существенного влияния коморбидного РЛ на клинико-динамические характеристики депрессивных расстройств, за исключением более раннего возраста к началу АР и некоторого негативного влияния на результаты лечения [17]. С другой стороны, большинство исследований констатирует тот факт, что коморбидность АР с РЛ оказывает существенное негативное влияние на течение АР и обусловливает их более раннюю манифестацию, более тяжелую симптоматику, увеличение рекуррентности аффективных нарушений, большее число суицидальных попыток, более худший прогноз. Собственно РЛ и отдельные дисфункциональные черты личности снижают эффективность лечения текущей депрессии (как медикаментозного, так и психотерапевтического), уменьшают комплаентность и повышают риск преждевременного прерывания терапии [13, 12, 28]. Вопросы социальной адаптации и качества жизни в приложении к случаям коморбидности АР и РЛ также изучены достаточно мало. Большая часть литерату- ры по проблеме отношения между депрессией и функционированием, социальной адаптацией игнорирует возможность коморбидности АР и РЛ. Отдельные исследования показали более низкие показатели качества жизни, социального функционирования при АР, коморбидных с РЛ, чем в случае «чистых» АР [13, 24].

Исследование биологических основ патогенеза аффективных расстройств с учетом роста распространенности депрессивных расстройств во всех возрастных группах, их социальной значимостью, влиянием на трудоспособность, а также высокой степенью их коморбидности с сердечно-сосудистыми заболеваниями [6], биомаркеров аффективных расстройств и эффективности терапии аффективных нарушений является актуальной современной проблемой. Дизрегуляция внутриклеточных сигнальных путей играет важную роль в патогенезе психических расстройств [18, 14, 4, 19]. В настоящее время считается, что протеинкиназы, задействованные в нейробиологических процессах, могут быть мишенями для новых методов фармакотерапии, прогноза и диагностики аффективных расстройств [27, 18, 1]. Одной из таких протеинкиназ является фермент киназаглико-генсинтазы 3β (GSK-3β). GSK-3β регулирует активность более 50 белков-мишеней, принимающих участие в процессах метаболизма, клеточной пролиферации, апоптоза, клеточного цикла, эмбриогенеза, нейротрансмиссии, нейродегенерации, формирования нейрональной полярности, синаптической пластичности, циркадианных ритмов [27, 21, 23]. Роль GSK-3β в патогенезе аффективных расстройств изучается активно последние 10 лет [5].

Сочетание депрессии с соматической болезнью относится к числу неблагоприятных факторов, усложняющих процесс диагностики, терапии и медицинского обслуживания этого контингента, с одной стороны, а с другой – негативно влияющих на течение и прогноз как психического, так и соматического заболевания [10, 3]. ИБС является основной причиной смерти у больных аффективными расстройствами [20]. Генетические исследования депрессии и коронарной болезни укрепляют уверенность в том, что у таких сочетаний (синтропий) имеется общая генетическая основа, особенно в тех случаях, когда сочетания болезней чаще встречаются в семьях с этими заболеваниями, чем в общей популяции. На сегодня уже имеются отдельные доказательства генетического вклада в синтропию депрессии и ИБС: данные близнецовых исследований, полиморфизм гена АПФ, транспортера серотонина и G-белка. Исследуются и другие гены-кандидаты [7]. Нами продолжается изучение проблем биологических основ коморбидности депрессивных расстройств и ИБС.

Цель исследования – выявление клиникодинамических особенностей аффективных расстройств, коморбидно сочетающихся с расстройствами личности, оценка влияния комор-бидности АР и РЛ на уровень субъективно оцениваемой социальной адаптации у соответствующих пациентов; выявление клиникопатофизиологических особенностей содержания белков Akt1/GSK-3β-сигнального пути, изучение распределения полиморфных вариантов генов AKT1 у пациентов с аффективными расстройствами, а также оценка связи данных показателей с тяжестью депрессии и ответом на антиде-прессивную терапию; оценка встречаемости некоторых генов-кандидатов (гена рецептора 2C серотонина, HNR2C; гена интегрина бета-3 ITGB3, связанного с изменением свойств рецептора фибриногена и агрегации тромбоцитов; гена ангиотензин-превращающего фермента, ACE) коморбидности аффективных расстройств и хронической ИБС в кардиологическом стационаре, а также уровни кортизола и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) у соответствующих пациентов.

Материалы и методы . В первый блок исследования вошли 120 пациентов, из них 80 женщин в возрасте 44,4±10,2 года и 40 мужчин в возрасте 40,6±11,0 года, с текущим умеренным или тяжелым депрессивным эпизодом (ДЭ) в рамках единственного ДЭ – 42 чел., рекуррентного депрессивного расстройства (РДР) – 39 чел., БАР – 39 чел. Общая выборка пациентов была разделена на 2 группы. Первая (основная) группа включала 60 чел, из них 38 женщин (63,3 %), 22 мужчины (36,7 %), состояла из пациентов с АР, коморбидными с РЛ. Во вторую группу (сравнения) вошло 60 человек, в том числе 42 женщины (70 %), 18 мужчин (30 %) с АР без коморбидного РЛ. Выделенные группы были соотносимы по полу, возрасту и диагностической структуре (р>0,05). РЛ в первой группе представлены в 85 % (n=51) случаев диагнозом смешанное расстройство личности (F61.0), в 6,7 % (n=4) – пограничное расстройство личности (F60.31), в 8,3 % (n=5) – истерическое расстройство личности (F60.4).

У соответствующих пациентов проводилась межгрупповая сравнительная оценка следующих основных клинико-динамических характеристик: средний возраст к началу аффективного расстройства, средняя длительность депрессивного эпизода, среднее количество перенесенных аффективных эпизодов, тяжесть текущего депрессивного эпизода. Оценка синдро-мальной структуры текущего депрессивного эпизода с выделением ведущего психопатологического синдрома производилась с помощью клинико-психопатологического метода.

Оценка тяжести текущего ДЭ производилась с помощью сокращенной версии шкалы SIGH-SAD (Structured Interview Guide For The Hamilton Depression Rating Scale, Seasonal Affective Disorders Version), включающей в себя 17 пунктов шкалы депрессии Гамильтона и 7 пунктов по оценке атипичных депрессивных симптомов: социальный отход, увеличение веса, увеличение аппетита, гиперфагия, тяга к углеводам, гиперсомния, утомляемость [30]. Для оценки тяжести текущего ДЭ использовалась шкала CGI-S (The Clinical Global Impression – Severity scale). Для субъективной оценки степени тяжести депрессии использовалась шкала депрессии Бека (Beck Depression Inventory – BDI).

Определение уровня социальной адаптации осуществлялось по шкале самооценки социальной адаптации (Social Adaptation Self-evaluation Scale – SASS), которая, являясь дополнительным стандартизированным инструментом в комплексной оценке тяжести депрессии, позволяла оценить степень нарушения социального функционирования пациентов в разных сферах жизнедеятельности [16].

Во второй блок исследования вошли следующие группы: здоровые доноры (103 чел.), пациенты с депрессивными расстройствами (106 чел. – 60 пациентов с депрессивными эпизодом (F32), 46 пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством (F33), пациенты с биполярным аффективным расстройством (16 чел.) (F31). Тяжесть депрессивных симптомов оценивалась по шкалам SIGH-SAD (оценка атипичных и типичных депрессивных симптомов – HDRS-17) и CGI-S (Clinical Global impression – Severity) до начала, на 14-й и 28-й дни терапии. Эффективность терапии оценивалась по шкале CGI-I (Clinical Global Impression – Improvement) на 14-й и 28-й дни терапии. Уровень белков Akt1/GSK-3β-сигнального пути в мононуклеарах периферической крови был определен методом иммуноблоттинга. Для измерения концентрации нейромедиаторов-регуляторов Akt1/GSK-3β-сигнального пути (серотонина идофамина) использован иммуноферментный анализ. Генотипирование по однонуклеотидным полиморфизмам (SNP) гена AKT1 проведено с помощью метода полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Статистический анализ был проведен с использованием программы SPSS 20.0, различия считали значимыми при р<0,05.

В третий блок исследования вошли пациенты (n=109), средний возраст которых составлял 55±9,0 года, поступившие в отделение реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями НИИ кардиологии (Томск). Из них 90,6 % мужчин (n=80), 9,4 % женщин (n=29). Средний возраст мужчин составил 56,3±8,0 года, женщин – 55,7±9,9 года.

Больные разделены на две группы. В первую группу (n=32) вошли пациенты с хронической ИБС (90,6 % мужчин и 9,4 % женщин, средний возраст – 56,4±7,4 года). Вторая группа (n=77) представлена больными хронической ИБС и коморбидными депрессивными расстройствами (F3) (66,2 % мужчин и 33,8 % женщин, средний возраст 57,8±8,7 года). Все больные заполняли опросники самооценки депрессии Бека и тревоги Шихана. Лица с повышенным уровнем депрессии и тревоги по данным шкал самооценки были осмотрены психиатром при условии получения информированного согласия пациента. Концентрацию кортизола и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) в сыворотке крови определяли методом имму-ноферментного анализа с использованием наборов реактивов фирмы ЗАО «АлкорБио» (Санкт-Петербург) и автоматического микро-планшетного спектрофотометра Epoch BioTek Instruments (США). Генотипирование по локусу Cys23Ser гена рецептора 2С серотонина HTR2C проводили с применением набора TaqMan® SNP Genotyping Assay и Real-Time ДНК амплификатора «StepOnePlus» фирмы Applied Biosystems (США). Полиморфизмы I/D гена ACE и 1565T-C гена ITGB3 определяли с помощью аллель-специфичной ПЦР с использованием праймеров НПФ «Литех» (Москва) и амплификатора T100 (Bio-Rad, США) и дальнейшей электрофоретической детекцией в 3 % агарозном геле с бромидом этидия.

Статистическая обработка результатов проведена с использованием программы Statistica, версия 8,0.

В ходе первого блока исследования выявлено, что средний возраст к началу АР в основной группе и группе сравнения составил 32,9±8,9 и 40,5±9,8 года (р<0,001), что свидетельствует о более раннем начале АР у пациентов с ко-морбидным личностным расстройством.

При анализе продолжительности депрессивного эпизода оказалось, что в основной группе эпизоды депрессии были длительнее (5,7±2,8 месяца), чем в группе сравнения (3,2±2,6 месяца) (р<0,05). Среднее количество аффективных эпизодов в основной группе составило 4,2±1,4, в группе сравнения – 2,9±1,9 (р<0,01).

При межгрупповом сравнении выявлены различия в синдромальной структуре текущего ДЭ: в основной группе преобладал (p<0,05) депрессивно-дисфорический синдром (73,0 %) c наличием агрессивных или аутоагрессивных тенденций, в группе сравнения превалировал (p<0,05) депрессивный синдром с соматовеге-тативными нарушениями (36,6 %).

При оценке тяжести текущего депрессивного эпизода средний суммарный балл по шкале SIGH-SAD до начала терапии в основной груп- пе составил 30,6±8,1 балла, в группе сравнения – 24,7±8,5 балла (p<0,01), что указывает на большую тяжесть текущего депрессивного эпизода в группе пациентов с коморбидным РЛ.

Показатели по шкале депрессии Бека в основной группе и в группе сравнения составили 27,3±11,3 и 23,7±7,9 балла (р<0,001), что также свидетельствует о том, что пациенты, имеющие коморбидность АР и РЛ, субъективно оценивают текущую депрессию как более тяжелую, чем пациенты с АР без наличия коморбидности с РЛ.

Сравнительная оценка тяжести психических расстройств по шкале CGI-S также выявила большую выраженность тяжести психического расстройства у пациентов основной группы, чем в группе сравнения (4,4±0,7 балла и 4,2±0,5 балла, р<0,05).

Субъективная оценка уровня социальной адаптации пациентов соответствующих групп с помощью шкалы SASS выявила более низкий средний суммарный балл по данной шкале в группе пациентов с АР, коморбидными с РЛ, по сравнению с пациентами с АР без комор-бидности с РЛ (31,3±6,2 и 38,7±5,6 балла, p<0,001), что свидетельствует о затрудненной социальной адаптации именно в случае комор-бидности АР и РЛ.

Корреляционный анализ по Спирмену показал, что как в основной группе, так и в группе сравнения отмечались статистически значимые (p<0,05) корреляционные взаимосвязи между показателями SASS и SIGH-SAD (соответственно rs=-0,35 и rs=-0,42, при межгрупповом сравнении p>0,05), а также между показателями шкалы депрессии Бека (rs=-0,43 и rs=-0,31, при межгрупповом сравнении p>0,05) и показателями по шкале CGI-S (rs=-0,29 и rs=-0,24, при межгрупповом сравнении p>0,05).

В ходе второго блока исследования получены следующие результаты: у больных депрессивными и биполярным расстройствами наблюдается дизрегуляция Akt1/GSK-3β-сигналь-ного пути, проявляющаяся в повышении общей GSK-3β, снижении общей Akt1, снижении фосфо-серин-473 Akt1. Показано, что тип аффективного расстройства характеризуется специфическими биохимическими признаками: у пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством наблюдается высокий уровень общей GSK-3β по сравнению с пациентами с единственным депрессивным эпизодом, для больных депрессивными расстройствами характерен низкий уровень фосфо-серин-473 Akt1 по сравнению с больными БАР [8].

У больных аффективными расстройствами выявлен ряд взаимосвязей тяжести, степени улучшения текущего депрессивного эпизода в ходе психофармакотерапии и уровней белков Akt1/GSK-3β-сигнального пути в мононуклеарах периферической крови. Тяжесть текущего де- прессивного эпизода до начала терапии, оцененная по шкале SIGH-SAD, в случае рекуррентного депрессивного расстройства статистически значимо положительно коррелировала с уровнем общей GSK-3β. Низкий уровень фосфо-серин-9 GSK-3β у пациентов с единственным депрессивным эпизодом статистически значимо коррелировал с низкой эффективностью антидепрессивной терапии на 14-й день лечения. Низкая эффективность антидепрес-сивной терапии у пациентов с биполярным аффективным расстройством на 28-й день лечения определялась низким уровнем общей Akt1 в мононуклеарах периферической крови. Низкий уровень фосфо-серин-473 Akt1 у пациентов с единственным депрессивным эпизодом статистически значимо коррелировал с низкой эффективностью антидепрессивной терапии на 14-й день лечения, а у пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством на 28-й день терапии.

Изучение содержания нейромедиаторов-регуляторов Akt1/GSK-3β-сигнального пути (серотонина и дофамина) у больных депрессивными расстройствами показало, что в группе пациентов с рекуррентной депрессией выраженность типичных депрессивных симптомов коррелирует с низким уровнем серотонина, в то время как тяжесть атипичных депрессивных симптомов коррелирует с низким уровнем дофамина.

Исследование ассоциации SNP гена AKT1 c ответом на антидепрессивную терапию показало, что полиморфизм rs1130214 гена AKT1 связан с меньшей эффективностью антиде-прессивной терапии на 28-й день: пациенты с генотипом С/С имели более высокий балл по шкале CGI-I на 28-й день лечения. Вероятно, что данный генотип ассоциирован с более слабым ответом на антидепрессивную терапию.

В ходе третьего блока исследования получены следующие результаты: аффективные расстройства представлены первичным депрессивным эпизодом (ДЭ) – 41,6 % (n=32); рекуррентным депрессивным расстройством – 19,5 % (n=15); биполярным аффективным расстройством – 9,1 % (n=7), дистимией – 29,9 % (n=23). Выявлено преобладание пациентов с депрессивным эпизодом умеренной степени тяжести – 75,5 % (n=39). Пациенты с тяжелыми депрессивными эпизодами составили 19,0 % (n=10), с легкими депрессивными эпизодами – 5,5 % (n=5). 84 % больных связывали манифестацию расстройства настроения со значимыми психотравмирующими ситуациями (тяжелая утрата, развод, положение беженца, насилие в семье, тяжелое внезапное или угрожающее жизни соматическое заболевание).

Уровень депрессии по данным шкалы самооценки депрессии Бека в первой группе составил 16 (15—19) баллов, во второй группе – 21 (18—24) балл (р<0,001). Соответственно по шкале самооценки тревоги Шихана составил 20,5 (9—40) балла и 40,5 (28—52) балла (р<0,003). В 60 % случаев (n=46) депрессия приобретала атипичную спецификацию и коррелировала с менее высоким уровнем кортизола в крови (r=0,5). В первой группе уровень кортизола составил 465,3 (364,5—550,0) нмоль/л, во второй группе – 473,0 (370,7–658,0) нмоль/л (р>0,05). Рандомизирование выборок по полу не выявило статистически значимых различий в содержании кортизола у женщин и мужчин исследуемых групп.

В первой группе уровень ДГЭАС оказался достоверно (р=0,04) более высоким (Ме 1,84 (1,18—2,2) мкг/мл), чем во второй группе (Ме 1,02 (0,62–1,7) мкг/мл). В общей группе у женщин ДГАЭС равен 1,08 (0,7—1,77) мкг/мл, у мужчин ДГАЭС – 1,71 (0,94—1,23) мкг/мл. У мужчин в первой группе ДГЭАС равен 1,84 (1,18—2,17) мкг/мл, у женщин – 1,84 (1,2—2,2). Во второй группе ДГЭАС у мужчин составил 1,02 (0,62—1,73) мкг/мл, у женщин – 1,01 (0,62—1,73) мкг/мл. Изучение содержания ДГЭ-АС показало статистически значимо сниженный уровень гормона у мужчин с коморбидными депрессивными и сердечно-сосудистыми заболеваниями по сравнению c пациентами с ИБС без аффективных расстройств (р=0,017). У женщин с депрессивными расстройствами и ИБС уровень ДГЭАС также снижен по сравнению с пациентками без аффективных нарушений.

Группы различались по уровню ДГЭА, выраженности тревоги и депрессии по данным шкал самооценки. Создается впечатление, что длительные аффективные расстройства, особенно в сочетании с тяжелым соматическим заболеванием (хронической ИБС), связаны с атипичной спецификацией депрессии и истощением секреции кортизола, являющегося регулятором углеводного обмена организма. Предшествующая пролонгированная гиперсекреция кортизола (по данным литературы) может вызывать разные метаболические нарушения: снижение массы мышечной ткани, резистентность клеток к действию инсулина, гипергликемию, снижение иммунитета и т. д. ДГЭАС (имеющий нейропро-тективное, стресспротективное, антиапоптиче-ское, антиоксидантное действия и защищающий организм от пагубного воздействия высокого уровня кортизола) был достоверно ниже у больных с ИБС и аффективными расстройствами, чем у больных ИБС без расстройств настроения.

Таблица

Частоты генотипов по группам обследования

Частота генотипов	Первая группа	Вторая группа
Ген HRT2C GG GC CC	91,6 % 0 8,4 %	81 % 10,3 % 8,6 %
Ген ITGB3 TT TC CC	76,5 % 23,5 % 0	62,1 % 37,9 % 0
Ген ACE DD ID II	23,5 % 52,9 % 23,5 %	19,3 % 45,2 % 35,5 %

Как показано в таблице, частоты полиморфизмов исследуемых генов в группах не различались (p>0,05). Однако в первой группе генотип GG гена HRT2C коррелировал с генотипом TT гена ITGB3 (r=0,47), что может говорить о более благоприятном течении ИБС. Во второй группе аллель C гена ITGB3 связан с более выраженным аффективным расстройством (r=0,35) и может быть связан с повышенной выработкой тромбина и нарушением антитромботического действия аспирина, обычно ассоциируется с более частыми случаями перенесенного инфаркта миокарда [22, 29]. Генотип II (ID) гена ACE показал высокую корреляционную связь с повышенным уровнем кортизола (r=0,54).

Большинство исследований выявили положительную связь между генотипом DD и повышенным риском развития инфаркта миокарда. Риск инфаркта миокарда, связанный с T825 аллелем, не был увеличен у носителей генотипа ACE II, но оказался значительно повышенным у носителей генотипа ID ACE, а в дальнейшем риск увеличивался у пациентов с генотипом ACE DD [25]. Выявленные корреляционные связи требуют дальнейшего изучения.

Таким образом, наличие личностной патологии оказывает значительное влияние на клинико-динамические характеристики АР, которое выражается в возникновении АР в более раннем возрасте, более длительной продолжительности депрессивных эпизодов и более частом повторении аффективных эпизодов, обусловливает большую тяжесть текущего ДЭ, а также высокий удельный вес депрессивнодисфорического синдрома в структуре текущего ДЭ по сравнению со случаями АР без комор-бидности с РЛ. Кроме того, наличие коморбид-ности АР и РЛ усиливает негативную оценку уровня своей социальной адаптации соответствующими пациентами. Результаты корреляционного анализа по Спирмену подтверждают негативное влияние тяжести текущей депрессии на субъективную оценку уровня социальной адаптации у соответствующих пациентов, причем это влияние несколько более выражено именно в случае коморбидности АР и РЛ, чем в случае «чистых» АР.

Данные результаты могут быть полезны для разработки персонализированных лечебнореабилитационных программ, определения основных направлений психотерапевтической и социальной работы при коморбидности АР и РЛ.

Дизрегуляция белков Akt1/GSK-3β-сигналь-ного пути у больных аффективными расстройствами ассоциируется с клиническими характеристиками АР и эффективностью психофармакотерапии.

У больных хронической ИБС преобладают хронические расстройства настроения (первичные депрессивные эпизоды – 41,6 %). Группы различались по уровню ДГЭА, выраженности тревоги и депрессии по данным шкал самооценки. Создается впечатление, что длительные аффективные расстройства, особенно в сочетании с тяжелым соматическим заболеванием (хронической ИБС), связаны с атипичной спецификацией депрессии и истощением секреции кортизола, являющегося регулятором углеводного обмена организма. Предшествующая пролонгированная гиперсекреция кортизола (по данным литературы) может вызывать разные метаболические нарушения: снижение массы мышечной ткани, резистентность клеток к действию инсулина, гипергликемию, снижение иммунитета и т. д. ДГЭАС (имеющий нейропро-тективное, стресспротективное, антиапоптиче-ское, антиоксидантное действия и защищающий организм от пагубного воздействия высокого уровня кортизола) был достоверно ниже у пациентов с ИБС и аффективными расстройствами, чем у больных ИБС без расстройств настроения. Частоты генотипов рассматриваемых генов не различались в группах больных ИБС и ИБС с коморбидными аффективными расстройствами.