Клинико-динамические и биологические аспекты полиморфизма и эффективности терапии расстройств настроения



2018; 33(3): 86–92.

Расстройства настроения являются широко распространенными и социально значимыми психическими нарушениями, характеризуются широким клиническим полиморфизмом, высокой вероятностью коморбид-ности с другими психическими и соматическими расстройствами, а также биологической гетерогенностью [1]. Достаточно часто аффективные расстройства (АР) сопряжены с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе с ишемической болезнью сердца (ИБС). Механизмы этой связи могут быть патофизиологическими (изменения симпатико-адреналовой и серотонинергической систем, активация цитокинов, простагландинов, тромбоцитов), поведенческими (гиподинамия, социальная изоляция, переедание и несоблюдение диеты, курение, алкоголизация, невыполнение врачебных рекомендаций) и ятрогенными (в связи с назначением лекарственных средств с описанными побочными эффектами: психоэмоциональными, метаболическими, сердечно-сосудистыми). В итоге результатом взаимодействия этих механизмов является значимое ухудшение прогноза ИБС при развитии АР [2].

Биопсихосоциальная направленность реабилитационных процедур пациентам с ИБС и АР позволяет воздействовать на каждый из этих механизмов. Наиболее перспективной представляется совместная работа кардиологов, специалистов службы психического здоровья и врачей других специальностей, направленная на выявление и терапию психических расстройств, в том числе и АР, у больных ИБС. В рамках междисциплинарного подхода наиболее оптимальной является организация изучения проблемы, реализация комплексных реабилитационных программ для пациентов в случае коморбидности ИБС и АР для разработки критериев прогноза эффективности и оптимального алгоритма подбора антидепрес-сивной терапии.

33-3-86-92

Литературные данные подтверждают связь между уровнем холестерина и расстройствами настроения, в том числе у больных биполярным аффективным расстройством (БАР). Низкий уровень холестерина связан с повышенным риском самоубийства и маниакальной симптоматикой в будущем. Больные с БАР имеют риск метаболических нарушений, включая ожирение, диабет и гиперлипидемию, которые влияют на клинические проявления и ответ на лечение. Пациентов следует тщательно контролировать во время лечения [3], потому что многие лекарства, используемые для лечения АР, могут ухудшить метаболические нарушения.

В ряде работ, посвященных значению коморбидности АР и личностных расстройств (РЛ) на различные клинические, динамические проявления расстройств настроения, эффективность проводимой терапии, а также долгосрочные перспективы и уровень социальной адаптации, приводятся достаточно противоречивые данные [4]. Имеются данные, согласно которым выявлено негативное влияние такой коморбидности на указанные характеристики у пациентов с АР [5, 6]. В таких клинических случаях наблюдается снижение общей эффективности лечения, как лекарственного, так и психотерапевтического, а также увеличивается риск преждевременного прекращения терапии [7]. Недостаточно исследована проблема выделения наиболее неблагоприятных вариантов РЛ для предикции плохого терапевтического ответа или формирования хронического течения АР [8], существенного ухудшения параметров социальной адаптации [9]. Остается недостаточно разработанным вопрос выбора оптимальной терапии при коморбидности расстройств настроения с различными РЛ [10, 11].

В настоящее время молекулярные и клеточные механизмы, лежащие в основе развития депрессии, мало изучены. Высказывается мнение, что одним из факторов патогенеза депрессивных расстройств (ДР) может быть усиление процессов апоптоза [12, 13]. Апоптоз, или программируемая клеточная гибель, является важным компонентом гомеостаза нервной ткани, регулирующим процессы нейрогенеза и нейродегенерации. В ряде экспериментальных моделей депрессии показана дизре-гуляция апоптоза, а также антиапоптотический эффект антидепрессантов, однако данные клинических исследований малочисленны и противоречивы [14]. Мононукле-ары периферической крови могут служить достоверной моделью для отражения процессов, происходящих в нейронах [15], в связи с чем актуально изучение процессов апоптоза данных клеток как патогенетического фактора и биомаркера ДР.

Цель: изучить клинико-биологические особенности АР, включая их коморбидность с ИБС и расстройствами личности, и эффективность психофармакотерапии у данных пациентов.

Материал и методы

В 1-й группе исследования определялась клиническая характеристика АР и особенности холестеринового обмена у больных хронической ИБС. В исследование включены 290 пациентов (209 мужчин, средний возраст — 57,9±7,2 года, и 81 женщина, средний возраст — 63,5±9,4 года, р =0,004) с хронической ИБС и выявленными АР в отделении реабилитации больных НИИ кардиологии Томского НИМЦ. Всем пациентам проведены эхокардиография, тест шестиминутной ходьбы (ТШХ), велоэргоме-трия (ВЭМ) с определением толерантности к физической нагрузке (ТФН), применялись шкалы самооценки депрессии Бека (BDI), тревоги Шихана (ShARS), социального функционирования (SASS). При выявлении повышенного уровня тревоги и депрессии пациенты были осмотрены психиатром (по условиям информированного согласия).

Психическое состояние пациентов с АР оценивалось в динамике с помощью стандартизированных инструментов (HDRS, SIGH-SAD, CGI). Для терапии АР психиатром назначалась преимущественно монотерапия селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС). Краткосрочно использовалась гуманистическая и когнитивно-поведенческая психотерапия.

Вторую группу исследования составили 120 пациентов психиатрического стационара с АР в коморбидности с расстройствами личности (40 мужчин и 80 женщин). Изучалась эффективность фармакотерапии текущего депрессивного эпизода (ДЭ) при сочетании расстройств настроения и РЛ по сравнению со случаями «чистых» АР с учетом уровня социальной адаптации у соответствующих пациентов. Третья группа включала 29 пациентов с ДР, у которых оценивалась выраженность апоптоза монону-клеаров крови больных. Группа контроля была представлена 21 психически и соматически здоровым донором.

Статистическая обработка результатов исследования производилась с помощью пакета программ STATISTICA, v.8.0. Проверка нормальности распределения количественных показателей проводилась по критерию Колмогорова — Смирнова. Для каждой выборки вычисляли медиану, нижний и верхний квартили. Сравнение изучаемых показателей осуществляли с помощью непараметрического критерия Манна — Уитни. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Клиническая картина больных 1-й группы характеризовалась преобладанием депрессивного синдрома, который в 91,7% ( n =266) имел второй значимый компонент (обычно — тревожный, 54,8%). У 24 пациентов (8,3%) психическое состояние квалифицировалось чисто депрессивной симптоматикой.

В 45% случаев выявлялись хронические расстройства настроения ( n =130), почти равно представленными 24% ( n =70) и 24,5% ( n =71) оказались ДЭ, впервые возникшие и рекуррентные (рекуррентное депрессивное расстройство — РДР); 6,5% ( n =19) заняло БАР II типа (I тип был выявлен лишь у 3 больных).

В 142 случаях (49,0%) по шкале CGI (глобального клинического впечатления) преобладали пациенты с умеренно выраженными психическими нарушениями, у 141 пациента (48,6%) психическое состояние оценивалось как легкое, у 7 больных (2,4%) оно было тяжелым.

Медиана возраста ко времени начала АР составила 48 (40–55) лет. Часто выявлялась психотравмирующая ситуация, предшествующая развитию АР. Чаще она была остро развившейся (утрата близкого, работы, статуса), реже — хронической (затяжная психотравмирующая ситуация на работе, в семье). Медиана длительности АР составила 10 (3,5–20) лет, а продолжительность текущего аффективного эпизода оказалась 6 (3–12) мес. В большинстве случаев текущий ДЭ представлялся связанным с утратой здоровья, несколько реже — с другими фрустрациями. Медиана количества ДЭ — 1 (1–2). Медиана длительности дистимии — 10 (3–12) лет. Медиана возраста к началу текущего ДЭ — 57 (52–63). Соответственно, обычно на фоне стрессовой ситуации сначала манифестировало АР, а затем уже возникала ИБС.

Наличие АР связано с низким уровнем социальной адаптации ( rs =0,3), средний балл по шкале социальной адаптации составил 33,8±6,5 (затрудненная адаптация). По количеству перенесенных инфарктов АР (дистимия, ДЭ, РДР, БАР) статистически значимо не различались ( р =0,5). Величины окружности талии (ОТ), общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), а также шкалы самооценки (SASS, BDI) статистически значимо не различались у пациентов с разным течением АР (острым и хроническим), p >0,05, но статистически значимо отличались по клиническим шкалам (HDRS, SIGH-SAD) и шкале самооценки тревоги Шихана (ShARS), p <0,05. Это подтверждает необходимость обращать внимание даже на легкие АР, которые при хроническом течении могут играть значимую роль в ухудшении течения ИБС.

Соотношение мужчин (n=209) и женщин (n=81) — 7:3. В зависимости от пола статистически значимо разли- чались следующие показатели холестеринового обмена: ИМТ, ОХ и ЛПВП (табл. 1).

ОТ оказалась сравнима у пациентов разного пола, однако, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, при отсутствии лишнего веса тела ОТ у мужчин должна быть менее 94 см, а у женщин — менее 80 см. Об избыточном весе говорит ОТ более 94 см и менее 101,9 см у мужчин и от 80 до 87,9 см — у женщин.

Таким образом, ОТ у мужчин превышает максимально допустимые показатели на 5 см (5,9%), а у женщин — на 17,8 см (22,3%), р <0,05, то есть выраженность абдоминального ожирения значимо больше у женщин.

ТГ не различаются у пациентов с АР разного пола. У мужчин обнаружены более низкие показатели ОХ, чем у женщин: 5,4±1,3 и 6,1±1,5 ммоль/л соответственно ( р =0,01) и уровня ЛПНП: 3,7±1,2 ммоль/л и 4,1±1,5 ммоль/л, а также различия показателей ЛПВП ( р =0,05). Женщины имели более высокий ИМТ, чем мужчины (28,9±4,6 и 31,0±4,7 соответственно, р =0,05). Выявлены различия ИМТ между когортой больных с ДЭ (29,9±4,3) и РДР (27,5±4,3), р =0,04.

При наличии ДЭ в рамках БАР психиатрам необходимо скринировать факторы риска метаболического синдрома до начала лечения. Антипсихотики второго поколения часто используются в лечении БАР и могут быть причиной развития метаболического синдрома или его прогрессирования. Следует выполнить следующие исследования для больных с БАР при необходимости назначения антипсихотиков второго поколения: вычислить ИМТ, изучить личный и семейный анамнез в отношении метаболического синдрома, ОТ до начала лечения; исследовать уровень глюкозы крови натощак, липидный спектр натощак и артериальное давление до начала лечения; пересмотреть изменение веса на 4, 8 и 12-й неделях после начала лечения или изменения в антипсихотической терапии и далее ежеквартально; пересмотреть уровень плазменной глюкозы натощак, липидного профиля натощак и артериальное давление спустя 3 мес. и затем ежегодно или чаще в случаях с исходно более высоким риском для диабета или гипертонии [16]. Миансерин и миртазапин также могут приводить к увеличению массы тела и изменениям липидного спектра. При назначении этих антидепрессантов необходимо обследование и наблюдение, как при назначении атипичных антипсихотиков.

В исследование, посвященное коморбидности АР и РЛ, вошли 120 пациентов (80 женщин, средний возраст

44,4±10,2 лет, и 40 мужчин, средний возраст 40,6±11,0 лет) с наличием ДЭ умеренной или тяжелой степени (ДЭ — 42 человека, РДР — 39 человек и БАР — 39 человек). Все пациенты были разделены на две подгруппы: основную (1-ю, АР, коморбидные с РЛ) — 60 человек (38 женщин — 63,3%, 22 мужчины — 36,7%) и подгруппу сравнения (2-ю, «чистые» АР, то есть без коморбидно-сти с РЛ) — 60 человек (42 женщины — 70%, 18 мужчин — 30%). Данные подгруппы статистически значимо не различались по полу, возрасту и диагнозам ( р >0,05). В основной подгруппе частота смешанного РЛ (F61.0) составляла 85% ( n =51), пограничного РЛ (F60.31) — 6,7% ( n =4), истерического РЛ (F60.4) — 8,3% ( n =5). В процессе антидепрессивной терапии (на 0, 14 и 28-й дни) была проведена сравнительная оценка динамики тяжести депрессии с использованием 24-пунктовой версии шкалы SIGH-SAD, учитывающей типичные и атипичные депрессивные симптомы. Дополнительно оценка тяжести расстройства (на 0, 14 и 28-й дни фармакотерапии) и улучшения психического состояния (на 14 и 28-й дни фармакотерапии) проводилась с помощью шкалы CGI-S и CGI-I соответственно. Уровень социальной адаптации оценивался с помощью шкалы самооценки социальной адаптации — SASS. Исследование проводилось на базе третьего клинического психиатрического отделения НИИ психического здоровья Томского НИМЦ.

Антидепрессивная терапия осуществлялась преимущественно с использованием антидепрессантов из группы СИОЗС (60% — в основной подгруппе и 40% — в подгруппе сравнения, p >0,05). В основной подгруппе чаще, чем в подгруппе сравнения, использовалась комбинированная терапия (антидепрессант + нормотимик + нейролептик, соответственно 60 и 40%, p =0,21). Результаты психометрической оценки эффективности проводимой антидепрессивной терапии в соответствующих подгруппах пациентов представлены в таблице 2.

В целом показатель улучшения психического состояния в ходе антидепрессивной терапии был хуже в 1-й подгруппе, чем во 2-й. Уровень социальной адаптации, оцененный по шкале SASS, оказался более низким в 1-й подгруппе пациентов (31,3±6,2 и 38,7±5,6 балла соответственно, p <0,001).

Таким образом, при терапии текущего ДЭ в случае ко-морбидности АР и РЛ чаще возникает необходимость использования комбинированной психофармакотерапии, снижается ее эффективность, усиливается негативная

Таблица 1

Различия показателей холестеринового обмена в зависимости от пола

Показатели	Мужчины	Женщины	df	Уровень t	p
ИМТ	28,9±4,6	31,0±4,7	107	2,0	0,05
ОТ	99,5±13,9	97,8±15,6	119	0,5	0,6
ОХ	5,4±1,3	6,1±1,5	139	2,9	0,01
ЛПНП	3,7±1,2	4,1±1,5	41	0,9	0,4
ЛПВП	1,5±0,3	1,3±0,4	40	2,0	0,05
ТГ	1,9±1,2	1,8±1,2	114	0,7	0,5

Таблица 2

Эффективность терапии текущего депрессивного эпизода в исследуемых подгруппах (Me, Q25–75)

Шкалы	1-я группа, n=60			2-я группа, n=60
	0 день	14-й день	28-й день	0 день	1-й день	28-й день
Итоговый балл по SIGH-SAD	29,5 (19,0–45)	17,5 (14,5–24,0)*	9,0 (7,0–12,0)*	22,5 (18,0–27,0)	16,0 (12,5–18,0)	7,5 (6,0–9,0)
Итоговый балл оценки типичных депрессивных симптомов по SIGH-SAD	24,0 (16,0–- 27,0)	13,5 (11,0–20,0)	7,0 (5,0–10,0)	19,0 (16,0–21,5)	13,5 (10,0–15,5)	6,0 (4,5–7,0)
Итоговый балл оценки атипичных депрессивных симптомов по SIGH-SAD	4,0 (4,0–7,0)**	4,0 (3,5–4,0)**	3,0 (2,0–4,0)	2,5 (2,0–4,0)	2,0 (1,0–3,5)	2,0 (1,0–2,5)
CGI-S	4,0 (4,0– 4,0)	4,0 (4,0–4,0)**	3,5 (3,0–4,0)***	4,0 (4,0–4,0)	3,0 (3,0–4,0)	2,0 (2,0–3,0)
CGI-I		4,0 (3,0–4,0)**	3,0 (2,0–3,0)**		3,0 (2,0–3,0)	2,0 (1,0–2,0)

Примечание: * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001 — межгрупповое сравнение.

оценка уровня своей социальной адаптации по сравнению со случаями «чистых» АР.

В исследовании приняли участие 29 больных ДР 3-й группы в возрасте от 20 до 60 лет, проходивших лечение в третьем клиническом психиатрическом отделении клиники НИИ психического здоровья Томского НИМЦ. Пациенты имели следующие клинически верифицированные диагнозы по МКБ-10: ДЭ — 14 человек и РДР — 15 человек. Группа контроля состояла из 21 психически и соматически здорового донора в возрасте от 20 до 50 лет. Материалом для исследования служила венозная кровь. Взятие крови из локтевой вены проводилось в период с 8.00 до 9.00 натощак в пробирки фирмы BD Vacutainer с антикоагулянтом ЭДТА до начала медикаментозной терапии. Мононуклеары крови были выделены на градиенте фиколла по стандартной методике [17]. Процент мононуклеаров в состоянии апоптоза определяли по набору «Annexin V-FITC Kit» (BD Biosciences, США) методом проточной цитометрии на приборе BD FACSCalibur (BD Biosciences, США). Апоптотическими клетками считались аннексин-положительные и пропидий йодид-отрица-тельные мононуклеары.

Процент апоптотических клеток в общей группе больных составил 26,0% (19,6–32,1), что было статистически значимо выше такового показателя в группе контроля [18,7% (14,1–25,7)], р =0,034. Не было выявлено достоверных различий в данном показателе между группами пациентов с единственным эпизодом депрессии [27,2% (22,7–36,7)] и РДР [24,2% (14,5–30,4)], р =0,201.

В настоящее время определено, что дизрегуляция клеточных и молекулярных механизмов, вовлеченных в регуляцию апоптоза, может быть одним из факторов патогенеза депрессии [13]. Признаки активации апоптоза были обнаружены в гиппокампе и префронтальной коре у пациентов с большим ДР [18, 19]. Однако данные результаты достаточно противоречивы, так как были получены на постмортальном материале. В нашем исследовании был продемонстрирован повышенный апоптоз моно-нуклеаров крови у больных ДР. Ранее в ряде исследований показан высокий процент лейкоцитов в состоянии апоптоза у пациентов с ДР [12, 20, 21], что подтверждает гипотезу о вовлеченности программируемой клеточной гибели в патогенез данной патологии.

Повышенный процент мононуклеаров в состоянии апоптоза в крови больных ДР может быть объяснен диз-регуляцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, имеющей место при депрессии и приводящей к повышению глюкокортикоидов, которые, как известно, способны индуцировать апоптоз лейкоцитов [22]. Таким образом, в ходе исследования выявлена дизрегуляция процессов запрограммированной клеточной гибели, что проявляется в повышении процента мононуклеаров периферической крови в состоянии апоптоза у больных ДР.

Выводы

В клинической практике достаточно часто регистрируются АР при ИБС, взаимное влияние расстройств настроения и ИБС является сложным и комплексным, что отражается на ухудшении ряда клинико-динамических, биологических характеристик как расстройств настроения, так и ИБС, а также требует учета указанной комор-бидности при терапии данных расстройств. Наличие коморбидного РЛ в случае АР чаще обусловливает необходимость применения комбинированной психофармакотерапии, ухудшает показатели эффективности психофармакотерапии текущего эпизода депрессии, увеличивает негативную оценку уровня своей социальной адаптации данными пациентами. У больных ДР выявляется дизрегу-ляция процессов запрограммированной клеточной гибели, что проявляется в повышении удельного веса монону-клеаров периферической крови в состоянии апоптоза.